百濟新特藥房提供注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白(安佰諾)說明書，讓您了解注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白(安佰諾)副作用、注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白(安佰諾)效果、不良反應(yīng)等信息。百濟新特藥房—全國連鎖專科藥房,醫(yī)保定點藥房,消費者信得過商店,專家指導(dǎo)用藥，注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白(安佰諾)說明書如下:

【安佰諾藥品名稱】
通用名：注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體－抗體融合蛋白
英文名：RecombinantHumanTumorNecrosisFactor－αReceptorⅡ:IgGFcFusionProteinforInjection
漢語拼音：ZhusheyongChongzuRenErxingZhongliuhuaisiyinziShouti－KangtiRonghedanbai

【安佰諾成份】
主要成份：每瓶含重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體－抗體融合蛋白12.5毫克或25毫克。輔料：甘露醇40毫克，蔗糖10毫克和三羥甲基氨基甲烷1.2毫克。

【安佰諾性狀】
應(yīng)為白色疏松體，復(fù)溶后溶液應(yīng)無色、澄明透明，不應(yīng)有異物、渾濁和沉淀。

【安佰諾適應(yīng)癥】
類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎
中度至重度活動性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的成年患者對包括甲氨蝶呤（如果不禁忌使用）在內(nèi)的DMAED（改善病情的抗風(fēng)濕藥）無效時，可使用安佰諾與甲氨蝶呤聯(lián)合治療。
強直性脊柱炎
活動性強直性脊柱炎的成年患者對常規(guī)治療無效時，可使用安佰諾。
銀屑病
18歲及18歲以上成人中度及重度斑塊狀銀屑病對常規(guī)治療無效時，可使用安佰諾。

【安佰諾規(guī)格】
12.5mg/瓶,生物學(xué)活性為1.25×106AU/瓶
25mg/瓶,生物學(xué)活性為2.50×106AU/瓶

【安佰諾用法用量】
安佰諾需在有診斷和治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強直性脊柱炎或銀屑病經(jīng)驗的專科醫(yī)生的指導(dǎo)下使用。
尚未進行藥物相容性研究，禁止將安佰諾與其他藥物混合使用。
成人（18-64歲）
類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強直性脊柱炎、銀屑病
推薦劑量為25mg每周二次（間隔72-96小時）。
老年患者（≥65歲）
無需進行劑量調(diào)整，用法用量與18-64歲的成人相同。
肝腎功能損害的患者
無需進行劑量調(diào)整。
注射部位
安佰諾的注射部位為大腿、腹部和上臂，注射方式為皮下注射。每次在不同部位注射，與前次注射部位至少相距3cm。禁止注射于皮膚柔嫩、瘀傷、發(fā)紅或發(fā)硬部位。

【安佰諾不良反應(yīng)】
最常見的不良反應(yīng)報告為注射部位反應(yīng)（比如疼痛，腫脹，瘙癢，紅斑和注射部位出血），感染（比如上呼吸道感染，支氣管炎，膀胱感染和皮膚感染），變態(tài)反應(yīng)，自身抗體形成，瘙癢和發(fā)熱。
安佰諾也有嚴(yán)重不良反應(yīng)的報道。腫瘤壞死因子抑制劑，比如安佰諾，會影響免疫系統(tǒng)，它們的使用也許會影響患者自身對感染和腫瘤的抵抗能力。安佰諾治療后出現(xiàn)嚴(yán)重感染的患者小于1/100。安全性報告中也包含致命或威脅生命的感染和膿毒血癥。使用安佰諾的患者也有各種惡性腫瘤的報告，包括乳腺癌，皮膚癌和淋巴瘤。
安佰諾也有嚴(yán)重的血液系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)異常以及自身免疫反應(yīng)的報告。這些包括罕見的全血細(xì)胞減少和十分罕見的再生障礙性貧血。使用安佰諾的患者還有中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘病變的報告，分別為罕見和十分罕見。另外還有罕見的狼瘡，狼瘡相關(guān)表現(xiàn)和血管炎的報告。
不良反應(yīng)匯總?cè)缦拢?br/>下述不良反應(yīng)是基于在成人進行的臨床試驗報告和上市后監(jiān)測報告。
在各器官系統(tǒng)中，將不良反應(yīng)按發(fā)生率(可能出現(xiàn)該不良反應(yīng)的患者數(shù))高低分類列出，分類標(biāo)準(zhǔn)如下：十分常見(>1/10)；常見(>1/100，<1/10)；偶見(>1/1000，<1/100)；罕見(>1/10000，<1/1000)；十分罕見（<1/10000）；未知：（臨床試驗中不能準(zhǔn)確評估發(fā)生率）。
良性、惡性和性質(zhì)不明的腫瘤（包括囊腫和息肉）
偶見：非黑色素瘤皮膚癌
罕見：黑色素瘤、淋巴瘤
未知：Merkel細(xì)胞癌、白血病
感染和侵染：
十分常見：感染(包括上呼吸道感染、支氣管炎、膀胱炎、皮膚感染)*
偶見：嚴(yán)重感染(包括肺炎、蜂窩組織炎、膿毒性關(guān)節(jié)炎、膿毒血癥和寄生蟲感染)*
罕見：結(jié)核病、機會致病菌感染（包括侵襲性真菌、原蟲、細(xì)菌和非典型分枝桿菌感染和軍團菌屬）*
未知：利斯塔氏菌屬
血液及淋巴系統(tǒng)異常
偶見：血小板減少
罕見：貧血，白細(xì)胞減少，中性粒細(xì)胞減少，全血細(xì)胞減少
十分罕見：再生障礙性貧血
免疫系統(tǒng)異常
常見：變態(tài)反應(yīng)（參見“皮膚和皮下組織異常”），自身抗體形成*
偶見：系統(tǒng)性血管炎（包括抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（ANCA）陽性血管炎）
罕見：嚴(yán)重變態(tài)/過敏反應(yīng)（包括血管性水腫，支氣管痙攣），類肉狀瘤病
未知：巨噬細(xì)胞活化綜合征
神經(jīng)系統(tǒng)異常
罕見：癇性發(fā)作
中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘病變，包括多發(fā)性硬化或局部神經(jīng)脫髓鞘病變例如視神經(jīng)炎和橫貫性脊髓炎（參見“注意事項”）
十分罕見：外周神經(jīng)脫髓鞘性病變，包括格林巴利綜合征，慢性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病，脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病和多灶性運動神經(jīng)病。
呼吸道、胸腔和縱隔異常
偶見：間質(zhì)性肺病(包括肺炎和肺纖維化)*
肝膽異常
罕見：肝酶升高、自身免疫性肝炎
皮膚及皮下組織異常
常見：瘙癢
偶見：血管性水腫、蕁麻疹、皮疹、銀屑病樣皮疹、銀屑病（包括新發(fā)或加重和膿皰，主要在手掌或腳掌）
罕見：皮膚血管炎（包括白細(xì)胞破裂性脈管炎）、Stevens-Johnson綜合征、多形性紅斑
十分罕見：中毒性表皮壞死溶解
肌肉骨骼，結(jié)締組織和骨骼異常
罕見：亞急性皮膚型紅斑狼瘡，盤狀紅斑狼瘡，狼瘡樣綜合癥
全身性異常和注射部位反應(yīng)
十分常見：注射部位反應(yīng)(包括出血、淤血、紅斑、瘙癢、疼痛、腫脹)*
常見：發(fā)熱
心臟異常
罕見：充血性心力衰竭加重（參見“注意事項”）
眼部異常
偶見：葡萄膜炎，鞏膜炎
*參見下文“其他不良反應(yīng)”。
其他不良反應(yīng)
惡性腫瘤和淋巴組織增生疾病
在4114名類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者使用安佰諾達(dá)6年的臨床試驗中，觀察到各種新生惡性腫瘤129例，其中包括聯(lián)合甲氨蝶呤和安佰諾治療2年的活性對照試驗的231名患者。這些臨床試驗中所觀察到的比率和發(fā)病率與對全體人口的研究期望值相同。在一項351名采用安佰諾治療2年以上的強直性脊柱炎患者的研究中，安佰諾治療組報告了6例惡性腫瘤。在治療其它適應(yīng)癥的患者中，報告了32例惡性腫瘤和43例非黑色素瘤皮膚癌。
在臨床試驗中有4410名成年銀屑病應(yīng)用安佰諾治療至36個月，約4278患者年，淋巴瘤的發(fā)生率為每100個患者年0.05例，該發(fā)生率和普通人群相當(dāng)。另外，在上述的有對照的臨床試驗中，安佰諾組和安慰劑組患者均未觀察到淋巴瘤發(fā)生。
在采用安佰諾治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、強直性脊柱炎和其他適應(yīng)癥的臨床試驗中，7416名患者中總共報告了18例淋巴瘤。
上市后也報告了各種腫瘤，包括乳腺癌、肺癌和淋巴瘤（參見“特別警告”）。
一項臨床試驗中，曾有治療Wegener肉芽腫患者出現(xiàn)惡性腫瘤的報告（參見臨床試驗）。
注射部位反應(yīng)
與安慰劑相比，使用安佰諾治療的風(fēng)濕疾病患者的注射部位反應(yīng)發(fā)生率明顯增高(安佰諾治療組36％，安慰劑組9％，包括紅斑和/或瘙癢、疼痛或腫脹)。注射部位反應(yīng)通常在第一個月發(fā)生，且發(fā)生頻率在第一個月最高，隨后逐漸降低。注射部位反應(yīng)的平均持續(xù)時間為3-5天。安佰諾治療組出現(xiàn)注射部位反應(yīng)的患者大多數(shù)未予治療，給予治療者中多數(shù)接受局部用藥，例如糖皮質(zhì)激素或者口服抗組胺藥。除此之外，部分患者還出現(xiàn)注射部位反應(yīng)再現(xiàn)，即在最近一次的注射點有皮膚反應(yīng)同時在多數(shù)的先前注射點也出現(xiàn)注射部位反應(yīng)。這種反應(yīng)一般為一過性的，而且治療后不再復(fù)發(fā)。
在斑塊型銀屑病患者中進行的對照試驗表明，在給藥的前12周內(nèi)安佰諾治療組患者中約有13.6％，安慰劑治療組中約有3.4％出現(xiàn)注射部位反應(yīng)。
上市后曾觀察到與安佰諾治療有關(guān)的注射部位的出血和瘀血。
嚴(yán)重感染
在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的對照試驗中，當(dāng)安佰諾治療組和安慰劑組的治療暴露時間相同時，兩組報告嚴(yán)重感染(致命的、威脅生命的、需要住院的或需要抗生素靜脈給藥的)和非嚴(yán)重感染的發(fā)生率相當(dāng)。最常見的非嚴(yán)重感染是上呼吸道感染。安佰諾治療達(dá)48個月的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中出現(xiàn)嚴(yán)重感染的比例為6.3％，包括膿腫（各種部位）、菌血癥、支氣管炎、滑囊炎、蜂窩組織炎、膽囊炎、腹瀉、憩室炎、心內(nèi)膜炎(疑似)、胃腸炎、乙型肝炎、帶狀皰疹、腿部潰瘍、口腔感染、骨髓炎、耳炎、腹膜炎、肺炎、腎盂腎炎、膿毒血癥、膿毒性關(guān)節(jié)炎、鼻竇炎、皮膚感染、皮膚潰瘍、尿道感染、血管炎以及傷口感染等。在為期2年的活性對照試驗中分別給予受試者安佰諾、甲氨蝶呤或安佰諾與甲氨蝶呤聯(lián)用，三個治療組發(fā)生嚴(yán)重感染的發(fā)生率相似，但不能排除安佰諾與甲氨蝶呤聯(lián)用與感染發(fā)生率的增加有關(guān)。
在斑塊型銀屑病患者中進行的24周安慰劑對照試驗中，安佰諾治療組與安慰劑治療組的感染發(fā)生率相似。安佰諾治療組患者出現(xiàn)的嚴(yán)重感染包括：蜂窩組織炎、胃腸炎、肺炎、膽囊炎、骨髓炎、胃炎、闌尾炎、鏈球菌導(dǎo)致的筋膜炎、肌炎、膿毒血癥性休克、憩室炎、以及膿腫。在雙盲開放標(biāo)簽的銀屑病關(guān)節(jié)炎試驗中，1例患者報告嚴(yán)重感染（肺炎）。
曾有使用安佰諾發(fā)生嚴(yán)重和致命感染的報告，報告的病原包括細(xì)菌、分枝桿菌（含結(jié)核病）、病毒和真菌。一些病例發(fā)生于開始使用安佰諾治療后的數(shù)周內(nèi)，這些患者除了類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎之外還患有基礎(chǔ)疾病（糖尿病、充血性心力衰竭、活動性或慢性感染）（參見“注意事項”）。一項臨床試驗表明，安佰諾治療可能增加患有膿毒血癥患者的死亡率。
曾有機會致病菌感染的報告，包括侵襲性真菌感染、寄生蟲（包括原蟲）感染、細(xì)菌感染（包括利斯塔氏菌屬和軍團病桿菌屬）以及非典型分枝桿菌感染。在一項綜合的臨床試驗數(shù)據(jù)中，15402名安佰諾治療患者出現(xiàn)機會致病菌感染的總體發(fā)生率為0.09％。調(diào)整后暴露率是每100個患者年中發(fā)生0.06個事件。上市后，全球范圍內(nèi)出現(xiàn)機會致病菌感染的病例中約有一半為侵襲性真菌感染。最常報告的侵襲性真菌感染為肺囊蟲屬和曲霉菌屬。侵襲性真菌感染導(dǎo)致了一半以上機會致病菌感染患者的死亡。主要的致命性結(jié)果出現(xiàn)在肺孢子蟲性肺炎、未確定的系統(tǒng)性真菌感染以及曲霉菌病的患者中（參見“注意事項”）。
自身抗體
在多個時間點對患者的血清樣本進行自身抗體檢測。安佰諾治療組類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者抗核抗體（ANA）（滴度≥1:40）的陽性比例（11％）大于安慰劑治療組（5％）。通過放射性免疫測定法（安佰諾治療組15％，安慰劑治療組4％）和綠蠅短膜豆分析法（安佰諾治療組3％，安慰劑治療組0％）測得安佰諾治療患者抗雙鏈DNA抗體陽性的比例較高。安佰諾治療患者產(chǎn)生抗心磷脂抗體的增加比例與安慰劑組相似。長期使用安佰諾治療對自身抗體產(chǎn)生的影響未知。
罕見報告患者（包括類風(fēng)濕因子陽性患者）產(chǎn)生其他自身抗體的同時出現(xiàn)狼瘡樣綜合征或皮疹，這些皮疹與亞急性皮膚紅斑狼瘡或盤狀紅斑狼瘡的臨床表現(xiàn)和活組織檢查相似。
免疫原性
在接受安佰諾治療的成年類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、強直性脊柱炎和銀屑病患者的血清中，約6％的患者至少檢測出一次抗TNF受體或安佰諾其他蛋白組分的抗體，這些抗體均非中和抗體。接受安佰諾治療的幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎患者的免疫原性檢測結(jié)果和成年類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者相似。
銀屑病患者接受安佰諾治療120周，在24周/48周/72周/96周檢測時間點的抗體陽性率為3.6％-8.7％，這些抗體均非中和抗體。抗體陽性的患者比例隨療程增加而升高，但該結(jié)果的臨床意義尚不清楚。抗體的產(chǎn)生與臨床療效或不良反應(yīng)沒有明顯關(guān)聯(lián)性。目前尚不清楚接受安佰諾治療超過120周患者的免疫原性發(fā)生情況。
本數(shù)據(jù)反應(yīng)的是采用ELISA方法檢測抗體陽性的患者百分比，這些數(shù)據(jù)很大程度上依賴于該分析方法的靈敏度和特異性。另外，除靈敏度和特異性外，分析過程中影響抗體陽性結(jié)果判斷的其它因素還包括測定方法學(xué)、樣品處理、取樣時間、合并用藥和所患疾病。因此，將安佰諾抗體陽性發(fā)生率和其他藥物抗體的發(fā)生率進行比較可能會產(chǎn)生誤導(dǎo)。
全血細(xì)胞減少和再生障礙性貧血
上市后曾報告全血細(xì)胞減少癥和再生障礙性貧血的病例，有些造成了死亡（參見“注意事項”）。
間質(zhì)性肺病
上市后曾報告間質(zhì)性肺病的病例（包括肺炎和肺纖維化），有些造成了死亡。
實驗室評價
根據(jù)臨床研究的結(jié)果，對患者除了仔細(xì)的醫(yī)療處置和監(jiān)測外通常不需要進行特殊的實驗室評價。
安佰諾和阿那白滯素聯(lián)合治療
在對同時接受安佰諾和阿那白滯素治療的患者進行研究時發(fā)現(xiàn)與單獨使用安佰諾相比，同時使用安佰諾和阿那白滯素治療時嚴(yán)重感染的發(fā)生率更高，并且有2％(3/139)的患者出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少（絕對中性粒細(xì)胞計數(shù)<1000/mm）。其中一名患者并發(fā)蜂窩組織炎，經(jīng)住院治療后康復(fù)（參見“注意事項”和“藥物相互作用”）。

【安佰諾禁忌】
對安佰諾活性成份或制劑中其他成份過敏者。
敗血癥患者或存在敗血癥風(fēng)險的患者。
包括慢性或局部感染在內(nèi)的嚴(yán)重活動性感染患者。

【安佰諾注意事項】
特別警告
曾有使用安佰諾發(fā)生嚴(yán)重感染（包括膿毒血癥和結(jié)核病）的報告，一些是致命感染。這些感染是由于細(xì)菌、分枝桿菌、真菌，病毒和寄生蟲（包括原蟲）引起的。也曾有機會致病菌感染的報告（包括軍團菌屬和利斯塔氏菌屬）。需要對在安佰諾治療過程中出現(xiàn)新發(fā)感染的患者進行嚴(yán)密監(jiān)測。如果患者出現(xiàn)嚴(yán)重感染必須停止使用安佰諾。復(fù)發(fā)性或慢性感染的患者或存在可能導(dǎo)致患者易受感染的潛在條件，當(dāng)考慮使用安佰諾治療時，應(yīng)謹(jǐn)慎使用。
安佰諾和阿那白滯素（Anakinra）聯(lián)合治療與嚴(yán)重感染和中性粒細(xì)胞減少癥的風(fēng)險增加有關(guān)。由于并未證實該聯(lián)合治療可以增加臨床療效，因此不推薦安佰諾和阿那白滯素聯(lián)合使用。
一項在180例標(biāo)準(zhǔn)治療（包括環(huán)磷酰胺和大劑量激素）上加用安佰諾的Wegener肉芽腫患者的安慰劑對照研究中，與單用標(biāo)準(zhǔn)治療相比，加用安佰諾組患者的臨床癥狀未改善更佳。安佰諾治療組患者與安慰劑組相比，發(fā)生各型非上皮惡性腫瘤更多。不推薦Wegener肉芽腫患者使用安佰諾治療。
在一項48例使用安佰諾或安慰劑治療的中度到重度酒精性肝炎住院患者中進行的試驗表明，安佰諾治療無效，且治療6個月后，安佰諾治療組患者的死亡率明顯較高。不推薦酒精性肝炎患者使用安佰諾治療。患有中度到重度酒精性肝炎的患者使用安佰諾治療時，醫(yī)生應(yīng)謹(jǐn)慎使用。
溶劑的預(yù)填充注射器橡皮塞中含有橡膠（干燥天然橡膠）。在接觸或使用安佰諾之前，患者或護理人員應(yīng)聯(lián)系醫(yī)生詢問如何處置已知或可能對橡膠產(chǎn)生的超敏反應(yīng)（變態(tài)反應(yīng)）。
一般注意事項
感染
由于安佰諾的平均消除半衰期約為70小時（范圍：7-300小時），因此在使用安佰諾治療前、治療中和治療后，必須對患者的感染情況進行評價。
曾有使用安佰諾發(fā)生嚴(yán)重感染、膿毒血癥、結(jié)核病和機會致病菌感染（包括侵襲性真菌感染）的報告（參見“不良反應(yīng)”）。這些感染是由細(xì)菌、分枝桿菌、真菌和病毒引起的。在某些情況下，由于真菌和其他機會致病菌不能被識別導(dǎo)致治療延誤，有時導(dǎo)致死亡。在很多報告中，患者也同時使用包括免疫抑制劑在內(nèi)的藥物治療。在評估患者感染情況時，相關(guān)機會致病菌對患者的風(fēng)險也應(yīng)考慮（如地方性真菌病）。
需要對在安佰諾治療過程中出現(xiàn)新發(fā)感染的患者進行嚴(yán)密監(jiān)測。如果患者出現(xiàn)嚴(yán)重感染必須停止使用安佰諾。暫無對慢性感染的患者使用安佰諾的安全性和有效性評估。復(fù)發(fā)性或慢性感染的患者或存在可能導(dǎo)致患者易受感染的潛在條件（如晚期糖尿病或糖尿病控制不良），當(dāng)考慮使用安佰諾治療時，應(yīng)謹(jǐn)慎使用。
結(jié)核病（TB）
已有報告使用TNF抑制劑（包括安佰諾）的患者出現(xiàn)結(jié)核病，包括彌散性結(jié)核和肺外表現(xiàn)。結(jié)核病的出現(xiàn)可能是由于潛伏性結(jié)核感染的復(fù)發(fā)或新的感染。
在開始使用安佰諾治療前，必須對結(jié)核病風(fēng)險高的患者進行活動性或潛伏性結(jié)核感染的評估。該評估包括結(jié)核病患者的個人信息及詳細(xì)醫(yī)療史、以往與結(jié)核病人的接觸史和以往和/或目前的免疫抑制治療法。所有患者需進行恰當(dāng)?shù)暮Y選試驗，例如結(jié)合菌素皮膚試驗及胸部X線檢查（可以參考當(dāng)?shù)赝扑]的方法）。處方醫(yī)生應(yīng)注意結(jié)核菌素皮膚試驗出現(xiàn)假陰性的結(jié)果，特別是那些患有嚴(yán)重疾病或免疫缺陷的患者。
如果患者確診為活動性結(jié)核感染，則禁止使用安佰諾治療。在安佰諾開始治療前，必須預(yù)防潛伏性結(jié)核感染。有些治療前潛伏性結(jié)核感染檢測為陰性的患者，使用安佰諾后發(fā)展為活動性結(jié)核感染。使用安佰諾過程中醫(yī)生應(yīng)監(jiān)測患者有活動性結(jié)核感染的體征和癥狀，包括那些潛伏性感染檢測陰性的患者。并應(yīng)參考適用的當(dāng)?shù)刂委熤改稀Ｈ绻�患者確診為潛伏性結(jié)核病，則在開始使用安佰諾前必須按照當(dāng)?shù)赝扑]的方法進行抗結(jié)核治療。在這種情況下，應(yīng)慎重考慮使用安佰諾治療的受益/風(fēng)險平衡。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者結(jié)核感染的幾率會更高。
應(yīng)告知患者在使用安佰諾治療期間或治療以后，患者若出現(xiàn)結(jié)核病（例如，持續(xù)性咳嗽、體重減輕和低熱）的體征/癥狀均應(yīng)尋求醫(yī)學(xué)指導(dǎo)。
乙型肝炎病毒激活
曾有慢性乙型肝炎病毒的攜帶者接受包括安佰諾在內(nèi)的TNF抑制劑治療時出現(xiàn)乙肝病毒（HBV）激活的報告。有HBV感染風(fēng)險的患者在開始抗-TNF治療前，必須對先前HBV感染情況進行評價。
尚不明確安佰諾和HBV激活的因果關(guān)系，已確診為HBV攜帶者的患者使用安佰諾時，應(yīng)謹(jǐn)慎使用。如果HBV攜帶者使用安佰諾治療，應(yīng)監(jiān)測HBV感染激活的體征和癥狀，必要時應(yīng)采取恰當(dāng)?shù)闹委煛?br/>丙型肝炎惡化
曾有使用安佰諾治療的患者出現(xiàn)丙型肝炎惡化的報告，但是尚不明確安佰諾和丙型肝炎惡化的因果關(guān)系。
糖尿病患者的低血糖癥
曾有患者使用糖尿病治療藥物后使用安佰諾治療出現(xiàn)低血糖癥的報告，其中一些患者不得不減少使用抗糖尿病的藥物。
安佰諾和阿那白滯素聯(lián)合治療
與單獨使用安佰諾相比，安佰諾和阿那白滯素聯(lián)合治療與嚴(yán)重感染和中性粒細(xì)胞減少風(fēng)險增高相關(guān)。并未證實這種聯(lián)合療法可以增加臨床效果。因此不推薦安佰諾和阿那白滯素聯(lián)合使用（參見“藥物相互作用”和“不良反應(yīng)”）。
安佰諾和阿巴他塞聯(lián)合治療
在臨床研究中，安佰諾和阿巴他塞聯(lián)合治療導(dǎo)致嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率增加，并未證實這種聯(lián)合療法可以增加臨床效果，因此不推薦使用。
變態(tài)反應(yīng)
常有報道與安佰諾使用相關(guān)的變態(tài)反應(yīng)。變態(tài)反應(yīng)包括血管性水腫和蕁麻疹，嚴(yán)重的此類反應(yīng)曾有發(fā)生。如果出現(xiàn)任何重度的變態(tài)或過敏反應(yīng)，必須立即停止使用安佰諾并進行適當(dāng)?shù)闹委煛?br/>免疫抑制
由于腫瘤壞死因子（TNF）可以介導(dǎo)炎癥反應(yīng)并調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫反應(yīng)，所以TNF抑制劑（包括安佰諾）會影響患者對感染和惡性腫瘤的抵抗力。在一項對49名接受安佰諾治療的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的研究中，無證據(jù)顯示其可能抑制遲發(fā)性超敏反應(yīng)，免疫球蛋白水平降低或效應(yīng)細(xì)胞群計數(shù)改變。
當(dāng)患者明顯暴露于水痘-帶狀皰疹病毒時應(yīng)暫停使用安佰諾，并應(yīng)考慮使用水痘-帶狀皰疹免疫球蛋白預(yù)防治療。
在免疫抑制或者慢性感染患者中安佰諾的安全性和有效性尚不明確。
惡性腫瘤和淋巴組織增殖性疾病
實體瘤和惡性血液病（不包括皮膚癌）
上市后曾有侵犯不同部位的惡性腫瘤的報告（參見“不良反應(yīng)”）。
在TNF抑制劑的臨床試驗中，與對照組相比TNF抑制劑治療患者出現(xiàn)淋巴瘤的病例較多，但較為罕見，且安慰劑治療患者的隨訪期比TNF抑制劑治療患者的隨訪期短。上市后觀察，使用TNF-抑制劑的患者有患白血病的報告。此外，長期處于高活性炎癥疾病狀態(tài)的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的淋巴瘤風(fēng)險增加，從而使風(fēng)險評估更為復(fù)雜。
就目前所知情況，不能排除TNF抑制劑治療患者出現(xiàn)淋巴瘤或其他惡性腫瘤的風(fēng)險。對于有惡性腫瘤病史或發(fā)生惡性腫瘤但考慮繼續(xù)治療的患者，在考慮其使用TNF-抑制劑治療時應(yīng)警惕使用。
在上市后觀察，在使用TNF-抑制劑（包括安佰諾）治療的兒童，青少年和成年（大于22歲）患者中有致命惡性腫瘤（特別是何杰金氏和非何杰金氏淋巴瘤）的報告（起始治療小于≦18歲）。大概半數(shù)的報告是淋巴瘤。此外還包括其他各種惡性腫瘤以及典型的與免疫抑制相關(guān)的罕見的惡性腫瘤。不能除外兒童和青少年使用TNF-抑制劑治療發(fā)生惡性腫瘤的風(fēng)險。
皮膚癌
曾報告采用TNF-抑制劑（包括安佰諾）治療的患者產(chǎn)生黑色素瘤皮膚癌和非黑色素瘤皮膚癌（NMSC）。安佰諾治療患者中十分罕見Merkel細(xì)胞癌的上市后報告。推薦所有患皮膚癌風(fēng)險增高的患者進行周期性的皮膚檢查。
在安佰諾的臨床試驗中綜合對照部分的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與對照組相比安佰諾治療組患者產(chǎn)生NMSC的病例較多，尤其在銀屑病患者。
疫苗接種
安佰諾治療過程中嚴(yán)禁使用活疫苗。尚無接受安佰諾治療的患者由于接受活疫苗而發(fā)生二次傳播感染的資料。一項雙盲、安慰劑對照的隨機臨床試驗中，184例成年銀屑病關(guān)節(jié)炎患者在第4周接受了多價肺炎球菌多糖疫苗，多數(shù)接受安佰諾治療的銀屑病性關(guān)節(jié)炎患者能對肺炎球菌多糖疫苗產(chǎn)生有效的B細(xì)胞免疫應(yīng)答，但是與未接受安佰諾治療的患者比較，總滴度略低，但少數(shù)患者滴度增加2倍，但其臨床意義尚不明確。
自身抗體形成
安佰諾治療可能會產(chǎn)生自身抗體（參見“不良反應(yīng)”）。
血液學(xué)反應(yīng)
接受安佰諾治療的患者罕見報告出現(xiàn)全血細(xì)胞減少，十分罕見報告出現(xiàn)再生障礙性貧血，一些導(dǎo)致死亡。有血惡液質(zhì)病史的患者使用安佰諾治療時，應(yīng)謹(jǐn)慎使用。使用安佰諾過程中，所有出現(xiàn)血惡液質(zhì)或感染征兆（比如持續(xù)發(fā)熱、咽喉痛、淤血、出血、蒼白）的患者，應(yīng)立即尋求醫(yī)療指導(dǎo)。以上患者應(yīng)當(dāng)立即進行包括全血細(xì)胞計數(shù)在內(nèi)的檢查；如果確診血惡液質(zhì)，必須停止使用安佰諾。
中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病
罕見報告安佰諾治療的患者出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘病變（參見“不良反應(yīng)”）。另外，有十分罕見的外周脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病的報告（包括格林巴利綜合征，慢性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病，脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病和多灶性運動神經(jīng)病）。雖然還沒有安佰諾用于多發(fā)性硬化癥患者的臨床試驗，但其他TNF抑制劑對多發(fā)性硬化癥患者的臨床試驗顯示疾病活動性有所增加。當(dāng)對曾經(jīng)或正患有脫髓鞘疾病的患者或者被認(rèn)為可能增加出現(xiàn)脫髓鞘疾病風(fēng)險的患者開立處方時，應(yīng)建議進行包括神經(jīng)系統(tǒng)評估在內(nèi)的詳細(xì)風(fēng)險/受益評估。
聯(lián)合治療
在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中進行為期2年的對照臨床試驗表明，安佰諾與甲氨蝶呤聯(lián)合使用不會導(dǎo)致非預(yù)期的安全性事件，且安佰諾與甲氨蝶呤聯(lián)合使用的安全性特點與安佰諾或甲氨蝶呤單獨使用時報告的安全性特點相似。目前正在進行長期聯(lián)合用藥安全性特點的評估。安佰諾與其他改善病情的抗風(fēng)濕藥物（DMARD）共同使用時，安佰諾的長期安全性還未確定。
尚未進行安佰諾與銀屑病的其他系統(tǒng)療法或光療法共同使用的研究。
腎和肝功能損害
根據(jù)藥代動力學(xué)資料（參見“藥代動力學(xué)”)，肝或腎功能損害患者無需進行劑量調(diào)整；針對這些患者的臨床經(jīng)驗有限。
充血性心力衰竭
充血性心力衰竭（CHF）患者使用安佰諾時，醫(yī)師應(yīng)特別謹(jǐn)慎。上市后曾有使用安佰諾的患者在有或無明顯促發(fā)因素的情況下出現(xiàn)充血性心力衰竭加重的報告。兩項用于評價安佰諾治療充血性心力衰竭患者的大規(guī)模臨床試驗因缺乏療效而終止。盡管不是最終結(jié)論，但其中一項試驗的資料顯示使用安佰諾治療的患者可能存在加重充血性心力衰竭的傾向。
酒精性肝炎
在一項II期隨機安慰劑對照的研究中，對48例患有中度或重度酒精性肝炎的住院病人進行安佰諾或安慰劑治療。結(jié)果顯示，安佰諾治療無效，并且治療6個月后，安佰諾用藥組的死亡率明顯較高。所以，不推薦酒精性肝炎病人使用安佰諾治療。對于患有中度或重度酒精性肝炎的患者使用安佰諾治療時，醫(yī)生應(yīng)謹(jǐn)慎使用。
Wegener氏肉芽腫
在一項平均持續(xù)時間為25個月安慰劑對照試驗中，89名成年患者接受安佰諾和標(biāo)準(zhǔn)療法（包括環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤和糖皮質(zhì)激素），結(jié)果并未顯示安佰諾對Wegener氏肉芽腫的治療有效。安佰諾治療組出現(xiàn)各種類型非皮膚惡性腫瘤的發(fā)生率顯著高于對照組。不推薦使用安佰諾治療Wegener氏肉芽腫。
治療糖尿病患者的低血糖
有報告對于接受糖尿病治療的患者，開始使用安佰諾后會伴有低血糖，需要對一些患者減少治療糖尿病藥物的使用。

【安佰諾藥理毒理】
藥理作用已知TNF是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）病理過程中的一個主要炎性介質(zhì)，其參與調(diào)控的炎癥反應(yīng)可導(dǎo)致關(guān)節(jié)的病理改變。安佰諾的作用機制為競爭性地與血中腫瘤壞死因子(TNF)－α結(jié)合，阻斷它和細(xì)胞表面TNF受體結(jié)合，降低其活性。毒理研究急性毒性試驗結(jié)果顯示給予小鼠靜脈注射160mg/kg的益賽普，未見毒性反應(yīng)；給予猴4周的長期毒性試驗結(jié)果顯示，15mg/kg劑量的益賽普，無明顯毒性反應(yīng)。

【安佰諾孕婦及哺乳期婦女用藥】
沒有開展妊娠婦女使用安佰諾的研究，因此尚未建立妊娠婦女使用安佰諾的安全性。在大鼠和家兔中進行的發(fā)育毒性研究中未發(fā)現(xiàn)安佰諾對胎崽的損害。還沒有關(guān)于安佰諾的圍產(chǎn)期和產(chǎn)后毒性以及安佰諾對生育力和生殖能力的影響的臨床前數(shù)據(jù)，且動物的生殖研究并不能很好預(yù)示在人體中的結(jié)果。因此，不推薦妊娠婦女使用安佰諾，建議育齡婦女在安佰諾治療期間不要懷孕。僅在當(dāng)明確需要時，妊娠婦女才可使用安佰諾治療。

【安佰諾哺乳期的使用】
尚未建立哺乳期婦女使用安佰諾的安全性。有報道安佰諾皮下注射后可從人的乳汁中分泌。皮下注射給予哺乳期大鼠后，安佰諾可以通過乳汁排泄，且可以在胎仔血清中檢測到安佰諾。由于許多藥物和免疫球蛋白可由人乳汁分泌，因此哺乳期婦女需考慮是否停止哺乳或停用安佰諾。

【安佰諾兒童用藥】
不適用。

【安佰諾老年用藥】
共有480名65歲及65歲以上的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者參加了安佰諾的臨床試驗。在1965名銀屑病患者參與的安佰諾和安慰劑對照隨機臨床試驗中，共有138名患者超過65歲，未觀察到銀屑病老年患者和年輕患者在安全性和療效方面的差異，但是參與銀屑病臨床試驗的老年患者病例數(shù)太少，不足以反映安佰諾治療銀屑病老年患者和年輕患者的區(qū)別。但是一般說來，因為老年人中感染的發(fā)生率較高，因此安佰諾治療老年患者時應(yīng)多加小心。

【安佰諾藥物相互作用】
安佰諾和阿那白滯素聯(lián)合治療
與單獨使用安佰諾或者阿那白滯素治療的患者相比，兩種藥物同時治療時患者嚴(yán)重感染的發(fā)生率更高（歷史數(shù)據(jù)）。
另外，在一項雙盲安慰劑對照的試驗中，與單獨使用安佰諾的患者相比，接受基礎(chǔ)甲氨蝶呤治療的患者同時使用安佰諾和阿那白滯素后，嚴(yán)重感染（7％）和中性粒細(xì)胞減少的發(fā)病率增高(參見“注意事項”和“不良反應(yīng)”)。尚未證實安佰諾和阿那白滯素聯(lián)合用藥可以增加臨床效果，因此不推薦使用。
安佰諾和阿巴他塞聯(lián)合治療
在臨床研究中，安佰諾和阿巴他塞聯(lián)合治療導(dǎo)致嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率增加，并未證實這種聯(lián)合療法可以增加臨床效果，因此不推薦使用（參見“注意事項”）。
安佰諾和柳氮磺胺吡啶聯(lián)合治療
在臨床試驗中，接受確定劑量柳氮磺胺吡啶治療的成年患者合并使用安佰諾后，與單用安佰諾和單用磺胺類藥物相比，合并用藥患者的平均白細(xì)胞計數(shù)顯著下降。尚未明確這一發(fā)現(xiàn)的臨床意義。
無藥物相互作用
臨床試驗發(fā)現(xiàn)，安佰諾與糖皮質(zhì)激素、水楊酸鹽類藥物（除柳氮磺胺吡啶外）、非甾體抗炎藥（NSAIDs）、鎮(zhèn)痛藥或甲氨蝶呤合并使用時未見藥物相互作用。（疫苗使用參見“注意事項”）
未發(fā)現(xiàn)與甲氨蝶呤，地高辛或華法林合并用藥時出現(xiàn)有臨床意義的藥代動力學(xué)藥物-藥物相互作用。

【安佰諾藥物過量】
在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中進行的臨床試驗未觀察到安佰諾的劑量限制性毒性。尚未建立安佰諾的最大耐受劑量。以16mg/m（~25mg）每周兩次皮下注射給藥后觀測到類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的最大靜脈負(fù)荷劑量為32mg/m。一位類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者錯誤的連續(xù)3周每周2次自行皮下注射62mg安佰諾后未出現(xiàn)不良反應(yīng)。目前尚未發(fā)現(xiàn)安佰諾的解毒劑。

【安佰諾臨床試驗】
1、注射用依那西普在國內(nèi)外進行了成年類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者和成年強直性脊柱炎患者的隨機對照臨床試驗，其療效得到確證。安佰諾在國內(nèi)開展了相應(yīng)的臨床研究，療效與國外同類產(chǎn)品類似。
2、在一項180例18歲及18歲以上成人中度及重度斑塊狀銀屑病患者參加的多中心、隨機、雙盲、平行、陽性對照治療（國內(nèi)已上市同類藥物）的臨床試驗中，試驗組接受安佰諾25mg，每周2次，連續(xù)12周皮下注射治療，對照組接受同類陽性對照藥相同劑量和給藥方案治療。療效評價指標(biāo)包括PASI50、PASI75、PASI90、DLQI、PGA、VAS及SF-36等。
結(jié)果顯示，F(xiàn)AS集下，治療12周后試驗組和對照組的PASI50、PASI75、PASI90的應(yīng)答率分別為75.6％和82.2％，51.5％和50％，30％和16.7％，兩組間在PASI50應(yīng)答率、PASI75應(yīng)答率方面無顯著性差異（p>0.05），在PASI90應(yīng)答率方面有顯著差異（p<0.05）。PASI50、PASI75、PASI90的應(yīng)答率均一致隨治療時間延長而逐漸增加。治療12周后試驗組和對照組的PGA痊愈率分別為7.9％和2.3％、兩組間無顯著差異（P>0.05）；PGA幾乎痊愈率分別為41.6％和26.4％，兩組間有顯著性差異（P<0.05）。此外，兩組在DLQI總評分改善、VAS評分改善、SF-36評分改善方面均無顯著差異。PP集分析結(jié)果與FAS集一致。
國外原研品多項臨床試驗結(jié)果分析顯示：相同劑量下，體重較輕患者的療效更為明顯。這與安佰諾國內(nèi)臨床試驗中采用25mg，每周2次給藥在中國銀屑病患者（相對于歐美人群體重較輕）中顯示的有效性情況相似。

【安佰諾藥理毒理】
藥理作用
腫瘤壞死因子（TNF）是體內(nèi)天然產(chǎn)生的細(xì)胞因子，其參與正常的炎癥和免疫反應(yīng)。TNF在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA），多關(guān)節(jié)型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（JIA）、銀屑病性關(guān)節(jié)炎（PsA）和強直性脊柱炎（AS）的炎癥發(fā)展過程及所致的關(guān)節(jié)病變中發(fā)揮重要的作用。此外，TNF在斑片狀銀屑病（PsO）的炎癥過程中發(fā)揮作用。在上述患者的相關(guān)組織與體液中，TNF的水平明顯升高。
TNF有兩類不同的受體（TNFRs），分別為55kD的蛋白（p55）和75kD的蛋白（p75）。天然狀態(tài)下受體以單體、可溶性的形式存在于細(xì)胞表面。TNF的生物學(xué)活動依賴于與其中任何一個細(xì)胞表面受體結(jié)合。
重組人II型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白是p75TNF受體蛋白，可結(jié)合TNF分子，為可溶性二聚體。重組人II型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白可抑制TNF-α和TNF-（淋巴毒[LT-α]）與細(xì)胞表面TNFR結(jié)合，使TNF失活。體外研究未檢測到重組人II型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白與TNF-α的復(fù)合物；無論有無補體存在，表達(dá)跨膜TNF（與重組人II型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白結(jié)合）的細(xì)胞都不會被溶解。
重組人II型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白對由TNF誘發(fā)的或調(diào)節(jié)的生物學(xué)反應(yīng)也有調(diào)節(jié)作用，包括淋巴細(xì)胞遷移所需的粘附分子（如E-selectin和細(xì)胞間粘附分子-1（ICAM-1））、血清中細(xì)胞因子（如IL-6）和基質(zhì)金屬蛋白酶-3（MMP-3或基質(zhì)裂解素）的表達(dá)。研究顯示重組人II型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白對包括膠原誘導(dǎo)的小鼠關(guān)節(jié)炎在內(nèi)的幾個炎癥動物模型有生物學(xué)作用。
毒理研究
遺傳毒性
體內(nèi)外的誘變研究均未發(fā)現(xiàn)重組人II型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白具有誘導(dǎo)遺傳突變的活性。
生殖毒性
在大鼠和家兔中進行的發(fā)育毒性研究中未發(fā)現(xiàn)重組人II型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白（人用劑量的60～100倍）對胎仔的損害。

【安佰諾藥代動力學(xué)】
據(jù)國外文獻(xiàn)報道，安佰諾的血清濃度以ELISA方法測定，該方法可以檢測出與ELISA反應(yīng)的降解產(chǎn)物及其原型成分。
吸收
安佰諾從皮下注射的部位緩慢吸收，在單次劑量后約48小時達(dá)峰值濃度。絕對生物利用度為76％。在每周兩次劑量情況下，預(yù)期穩(wěn)態(tài)濃度約為單次劑量后觀察值的兩倍。單次皮下注射25mg安佰諾后，健康志愿者中測得的平均血清峰值濃度為1.65±0.66μg/ml，曲線下面積為235±96.6μg.hr/ml。50mg安佰諾每周一次（n=21）和25mg安佰諾每周二次（n=16）治療的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中的穩(wěn)態(tài)平均血清濃度情況為：Cmax分別為2.4mg/l和2.6mg/l；Cmin分別為1.2mg/l和1.4mg/l；部分AUC分別為297mgh/l和316mgh/l。在健康志愿者的開放、單劑、2種治療、交叉試驗中，安佰諾單劑50mg/ml注射與二支25mg/ml同時注射是生物等效的。
在一項強直性脊柱炎患者的群體藥代動力學(xué)分析中，50mg安佰諾每周一次（N=154）和25mg每周二次（N=148），安佰諾穩(wěn)態(tài)AUC分別為466μg.hr/ml和474μg.hr/ml。
分布
安佰諾的濃度時間曲線為雙指數(shù)曲線。安佰諾的分布體積中間值為7.6L，而穩(wěn)態(tài)分布體積為10.4L。
清除
安佰諾從體內(nèi)清除緩慢。半衰期長，約70小時。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的清除率約為0.066L/hr，比健康志愿者中的觀察值0.11L/hr略低。此外，安佰諾的藥代動力學(xué)在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、強直性脊柱炎患者中類似。
男性和女性之間無明顯藥代動力學(xué)差異。
線性
未正式對劑量反應(yīng)比例進行測定，但在觀察的劑量范圍內(nèi)，未發(fā)現(xiàn)明顯的清除率飽和現(xiàn)象。
特殊人群
腎臟損害
雖然在給與患者與志愿者注射放射標(biāo)記的安佰諾后，可以在尿液中測得放射性的排出，但是未觀察到急性腎臟功能衰竭的患者出現(xiàn)血清安佰諾濃度升高。腎臟損害無需進行劑量調(diào)整。
肝損傷
未觀察到急性肝臟功能衰竭的患者出現(xiàn)血清安佰諾濃度升高。肝損傷無需進行劑量調(diào)整。
老年患者
群體安佰諾血清濃度的藥代動力學(xué)分析對高齡的影響作了研究。65到87歲的患者清除率和分布體積估計值與65歲以下的患者相同。

【安佰諾貯藏】
安佰諾應(yīng)置于2-8℃，避光保存和運輸，不可冷凍。

【安佰諾包裝】
2毫升西林瓶，每盒1支。

【安佰諾有效期】
12.5mg/瓶有效期24個月；
25mg/瓶有效期24個月。

【安佰諾執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)】
YBS00112015

【安佰諾批準(zhǔn)文號】
國藥準(zhǔn)字S20150006

【安佰諾生產(chǎn)企業(yè)】
企業(yè)名稱：海正生物制藥有限公司
生產(chǎn)地址：浙江省富陽市胥口鎮(zhèn)下練村梅嶺