百濟(jì)新特藥房提供注射用伊米苷酶(思而贊)說(shuō)明書(shū)，讓您了解注射用伊米苷酶(思而贊)副作用、注射用伊米苷酶(思而贊)效果、不良反應(yīng)等信息。百濟(jì)新特藥房—全國(guó)連鎖專科藥房,醫(yī)保定點(diǎn)藥房,消費(fèi)者信得過(guò)商店,專家指導(dǎo)用藥，注射用伊米苷酶(思而贊)說(shuō)明書(shū)如下:

【思而贊藥品名稱】
通用名稱：注射用伊米苷酶
商品名稱：思而贊?；Cerezyme?
英文名稱：ImigluceraseforInjection
漢語(yǔ)拼音：ZhusheyongYimiganmei

【思而贊成份】
思而贊主要成份為伊米苷酶。
化學(xué)名稱：β-D葡萄糖基-N-酰基鞘氨醇葡萄糖水解酶
分子式：C2532H3845N671O711S16
分子量：60,430
輔料：甘露醇，枸櫞酸鈉，聚山梨酯80

【思而贊性狀】
白色至類白色的凍干產(chǎn)品。

【思而贊適應(yīng)癥】
用于確診患有導(dǎo)致下列一種或多種病癥的Ⅰ型戈謝氏病（Gaucherdisease）的兒童及成人患者的長(zhǎng)期酶替代療法[1]：
a：貧血
b：血小板減少
c：骨病
d：肝腫大或脾腫大

【思而贊規(guī)格】
400單位/瓶

【思而贊用法用量】
靜脈滴注，滴注時(shí)間為1~2小時(shí)。劑量應(yīng)根據(jù)患者個(gè)體情況調(diào)整。初始劑量范圍為2.5U/kg，每周3次，到60U/kg，每2周一次。2年后若達(dá)到治療目標(biāo)，劑量可改為45U/Kg。60U/kg每2周一次是獲得數(shù)據(jù)最多的劑量。病情嚴(yán)重時(shí)可能要求較高的劑量或較多的給藥次數(shù)。應(yīng)根據(jù)每位患者的個(gè)體情況調(diào)整劑量，并應(yīng)定期進(jìn)行全面評(píng)估患者的臨床表現(xiàn)，根據(jù)是否達(dá)到治療目的而上調(diào)或下調(diào)劑量。
　　思而贊應(yīng)存放在2~8℃（36~46℉）。重新配制后，在使用之前應(yīng)目視檢查。由于思而贊是一種蛋白溶液，因此稀釋后偶爾會(huì)出現(xiàn)輕微絮凝（即生成輕度不透明的纖維）。給藥時(shí)，稀釋后的溶液可通過(guò)與輸液管相連的0.2mm濾器膜過(guò)濾（該濾器膜不吸附蛋白或吸附程度甚微）。重新配置溶解后如出現(xiàn)不透明顆粒物或變色，則不能使用。思而贊過(guò)期后不得使用。給藥當(dāng)天，確定患者使用劑量后，取出相應(yīng)數(shù)量的小瓶，按下表用無(wú)菌注射用水重新配制。下表為最終濃度和給藥體積：
　　200單位/瓶400單位/瓶；
　　配制用無(wú)菌水5.1mL10.2mL；
　　配制后最終體積5.3mL10.6mL；
　　重新配制后的濃度40U/mL40U/mL；
　　可抽取的體積5.0mL10.0mL；
　　從每200單位小瓶抽取5.0mL（400單位小瓶取10.0mL），用0.9％氯化鈉溶液最終稀釋到100~200mL。靜脈滴注應(yīng)進(jìn)行1-2小時(shí)，在無(wú)菌條件進(jìn)行。由于思而贊不含任何防腐劑，配制后應(yīng)立即稀釋，不得放置用于以后使用。思而贊配置后在室溫（25℃）及2~8℃下可穩(wěn)定12小時(shí)。經(jīng)稀釋后，在2~8℃下可穩(wěn)定12小時(shí)。
　　伊米苷酶毒性相對(duì)較低，其作用時(shí)間較長(zhǎng)，因此可以偶爾進(jìn)行小幅的劑量調(diào)整，使每瓶藥量都得以利用，避免藥品的浪費(fèi)，只要每月的給藥劑量基本不變。

【思而贊不良反應(yīng)】
思而贊自1994年5月在美國(guó)批準(zhǔn)上市以來(lái)，Genzyme公司已經(jīng)建立了全球上市后數(shù)據(jù)庫(kù)，該數(shù)據(jù)庫(kù)包括自發(fā)報(bào)告的不良事件和醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中討論的不良事件。采用上述來(lái)源的患者人數(shù)作為自1994年以來(lái)的用藥患者的總數(shù)，計(jì)算出每種被報(bào)告過(guò)的不良反應(yīng)的發(fā)生率。由于數(shù)據(jù)庫(kù)的自愿性質(zhì)以及上述一段時(shí)間內(nèi)患者持續(xù)累積及丟失，實(shí)際的用藥患者總?cè)藬?shù)很難統(tǒng)計(jì)。自1994年以來(lái)接受過(guò)思而贊治療的患者實(shí)際人數(shù)很可能高于上述自愿來(lái)源的估計(jì)人數(shù)，因此計(jì)算的不良反應(yīng)率很可能高于實(shí)際發(fā)生率。
　　思而贊治療的經(jīng)驗(yàn)顯示，約13.8％的患者出現(xiàn)與伊米苷酶給藥有關(guān)的、且發(fā)生率增加的不良事件。某些不良事件與給藥途徑有關(guān)。不良反應(yīng)包括不適、瘙癢、燒灼感、滴注部位處腫脹或無(wú)菌性膿腫。上述各種事件發(fā)生在不到1％的患者。約在6.6％的患者中出現(xiàn)提示過(guò)敏的癥狀。此類過(guò)敏癥狀出現(xiàn)于滴注期間或滴注后不久；過(guò)敏癥狀包括瘙癢、潮紅、蕁麻疹、血管水腫、胸部不適、呼吸困難、咳嗽、紫癜和低血壓。還報(bào)導(dǎo)有過(guò)敏樣不良反應(yīng)（參見(jiàn)警告）。上述各種事件見(jiàn)于<1.5％的患者中。抗組胺藥和/或皮質(zhì)內(nèi)固醇預(yù)治療和降低滴注速度可使多數(shù)患者繼續(xù)使用思而贊。約在6.5％使用伊米苷酶治療的患者中報(bào)告的其它不良反應(yīng)包括：惡心、腹痛、嘔吐、腹瀉、皮疹、疲勞、頭痛、發(fā)熱、頭暈、寒戰(zhàn)、背痛和心動(dòng)過(guò)速。上述每種事件出現(xiàn)于<1.5％的患者中。不能從上市后數(shù)據(jù)庫(kù)的自發(fā)報(bào)告不良事件中計(jì)算出發(fā)生率。
　　從此數(shù)據(jù)庫(kù)中看，兒童（定義為2~12歲）中最常報(bào)告的不良事件包括：呼吸困難、發(fā)熱、惡心、潮紅、嘔吐和咳嗽，而青少年（>12~16歲）和成人（>16歲）最常報(bào)告的不良事件包括：頭痛、瘙癢和皮疹。除以伊米苷酶治療患者中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的不良反應(yīng)之外，此類治療藥物中還有過(guò)暫時(shí)性外周水腫的報(bào)告。

【思而贊禁忌】
中國(guó)患者使用人群和積累數(shù)據(jù)有限，尚未報(bào)道伊米苷酶使用的已知禁忌癥。如果出現(xiàn)明顯的藥物過(guò)敏臨床證據(jù)，則應(yīng)仔細(xì)地對(duì)伊米苷酶治療重新進(jìn)行評(píng)價(jià)。

【思而贊注意事項(xiàng)】
一般注意事項(xiàng)
在不到1％的患者人群中，伊米苷酶治療期間出現(xiàn)肺動(dòng)脈高壓和肺炎。肺動(dòng)脈高壓和肺炎為戈謝病的已知并發(fā)癥，在接受過(guò)或未接受過(guò)伊米苷酶的患者中都曾發(fā)現(xiàn)。尚不清楚伊米苷酶和這些癥狀的的因果關(guān)系。應(yīng)對(duì)有無(wú)發(fā)熱呼吸道癥狀的患者進(jìn)行檢查判斷是否存在肺動(dòng)脈高壓。
使用伊米苷酶的治療應(yīng)在對(duì)戈謝病有治療經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生指導(dǎo)下進(jìn)行。
曾接受過(guò)Ceredase?（阿糖苷酶注射液）治療，并出現(xiàn)抗Ceredase?抗體或是出現(xiàn)Ceredase?過(guò)敏癥狀的患者在以伊米苷酶用藥時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。
警告
迄今為止，約15％的患者在第一年治療期間出現(xiàn)抗伊米苷酶（注射用伊米苷酶）IgG抗體。其中大多數(shù)出現(xiàn)于治療6個(gè)月的期間內(nèi)，治療12個(gè)月后出現(xiàn)抗伊米苷酶抗體者罕見(jiàn)。
約46％的IgG抗體陽(yáng)性的患者出現(xiàn)過(guò)敏癥狀。
出現(xiàn)抗伊米苷酶抗體的患者發(fā)生過(guò)敏性反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)較高。
但并不是所有出現(xiàn)過(guò)敏癥狀的患者都能檢出IgG抗體。建議在第一年治療期間內(nèi)定期監(jiān)測(cè)患者的IgG抗體形成。
出現(xiàn)思而贊過(guò)敏癥狀的患者在進(jìn)行思而贊治療時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。
已在不到1％的患者人群中報(bào)告有類速發(fā)過(guò)敏反應(yīng)。
進(jìn)一步接受伊米苷酶治療時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。多數(shù)患者在降低滴注速率以及采用抗組胺藥和/或皮質(zhì)內(nèi)固醇預(yù)治療后可成功地繼續(xù)進(jìn)行治療。

【思而贊孕婦及哺乳期婦女用藥】
尚未進(jìn)行注射用伊米苷酶的動(dòng)物生殖毒性試驗(yàn)。同時(shí)不清楚孕婦用藥時(shí)伊米苷酶是否能導(dǎo)致胚胎損害或是能否影響生殖能力。除非適應(yīng)癥及需要都十分明確，而且醫(yī)生斷定潛在受益明顯高于風(fēng)險(xiǎn)，否則懷孕期間不得使用思而贊。
　　致畸作用：懷孕C類
　尚不清楚思而贊是否分泌到人乳汁中。由于很多藥物能分泌到人乳汁中，因此哺乳婦女使用思而贊時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。


【思而贊兒童用藥】
思而贊在2~16歲之間患者中的安全性和有效性已經(jīng)明確。大量的及對(duì)照良好的成年和兒童患者的注射用伊米苷酶和Ceredase?臨床試驗(yàn)證據(jù)以及醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)和上市后長(zhǎng)期用藥經(jīng)驗(yàn)中獲得的其它資料支持思而贊用于此年齡組患者。思而贊已經(jīng)用
于年齡不足2歲的患者，但思而贊在年齡不足2歲患者的安全性和有效性尚未明確。

【思而贊老年患者用藥】
尚無(wú)該項(xiàng)實(shí)驗(yàn)資料及可參考文獻(xiàn)。

【思而贊藥物相互作用】
尚無(wú)該項(xiàng)實(shí)驗(yàn)資料及可參考文獻(xiàn)。目前沒(méi)有已知的藥物相互作用。

【思而贊藥物過(guò)量】
已有報(bào)道每2周劑量達(dá)240U/kg的用藥經(jīng)驗(yàn)。在此劑量水平下，未有明顯毒性的報(bào)告。

【思而贊藥理毒理】
藥理作用
戈謝病（Gaucherdisease）的特征表現(xiàn)為?-葡糖腦苷脂酶活性缺陷，導(dǎo)致組織巨噬細(xì)胞中葡糖腦苷脂蓄積，使得其變得肥大，常出現(xiàn)于肝臟、脾臟和骨髓，偶爾出現(xiàn)于肺臟、腎臟和腸中。繼發(fā)的血液學(xué)后果包括：嚴(yán)重的貧血及血小板減少、此外還出現(xiàn)特征性的肝脾進(jìn)展性腫大、骨骼并發(fā)癥（包括骨壞死和骨質(zhì)減少，繼發(fā)病理學(xué)骨折）。注射用伊米苷酶催化葡糖腦苷脂水解成葡萄糖和神經(jīng)酰胺。在臨床試驗(yàn)中，思而贊能改善貧血及血小板減少、使肝脾縮小并改善惡病質(zhì)，臨床效果與Ceredase?（阿糖苷酶注射液）相似。
毒理研究
Crl：CD-BRVAF/Plus大鼠急性毒性試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)高劑量組（600U/kg）動(dòng)物絕對(duì)和相對(duì)粒細(xì)胞計(jì)數(shù)升高，可能是動(dòng)物給予大量外源蛋白后的正常生理反應(yīng)。
SD大鼠給予伊米苷酶13周毒性試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)高劑量組（300U/kg）雄性動(dòng)物腎臟輕度間質(zhì)性炎癥、腎小管擴(kuò)張和透明管型，上述腎臟病變可能與給予外源蛋白導(dǎo)致的損傷有關(guān)，但也可能為大鼠年齡相關(guān)的慢性腎小球腎病。這種由α-2-微球蛋白介導(dǎo)的大鼠年齡相關(guān)的慢性腎小球腎病往往會(huì)因?yàn)楦叩鞍罪嬍车纫蛩囟�加重，為大鼠所特有的病變，因此�?duì)于評(píng)價(jià)臨床用藥風(fēng)險(xiǎn)的參考價(jià)值較小。給予猴伊米苷酶13周毒性試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)高劑量組（300U/kg）雌性動(dòng)物脾臟絕對(duì)重量和相對(duì)重量升高，可能為動(dòng)物重復(fù)給予高劑量外源蛋白后導(dǎo)致的抗體反應(yīng)，這種抗體反應(yīng)為動(dòng)物的一種常見(jiàn)反應(yīng)。大鼠和猴重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)超過(guò)50％的動(dòng)物出現(xiàn)劑量依賴關(guān)系的抗體反應(yīng)。
血清生化、血液學(xué)和病理學(xué)檢查結(jié)果均提示伊米苷酶用于臨床風(fēng)險(xiǎn)較小。致癌性、致突變性、生育力的損害尚未在動(dòng)物或人體中進(jìn)行過(guò)評(píng)價(jià)伊米苷酶致癌性、致突變性、或生育力損害潛在影響的試驗(yàn)。

【思而贊藥代動(dòng)力學(xué)】
靜脈滴注4種劑量（7.5、15、30、60U/kg）的滴注時(shí)間為1小時(shí)，在30分鐘時(shí)酶活性達(dá)到穩(wěn)態(tài)。滴注后，血漿酶活性快速下降，半衰期在3.6–10.4分鐘之間。血漿清除率在9.8~20.3mL/min/kg（14.5±4.0mL/min/kg）。經(jīng)體重校正后的分布容積為0.09~0.15L/kg（平均值0.12L/kg，標(biāo)準(zhǔn)差±0.02L/kg）。上述變量似乎不受劑量或滴注時(shí)間的影響。但是，每種劑量水平及滴注速率下僅對(duì)1或2位患者進(jìn)行了研究。注射用伊米苷酶的藥代動(dòng)力學(xué)似乎與胎盤源的Ceredase沒(méi)有任何差異。與未出現(xiàn)抗體的患者相比，出現(xiàn)抗伊米苷酶的IgG抗體的患者對(duì)血清酶水平有明顯影響，可導(dǎo)致分布容積及清除率下降和清除半衰期延長(zhǎng)（參見(jiàn)警告）。

【思而贊貯藏】
2~8°C避光保存和運(yùn)輸

【思而贊包裝】
1瓶/盒，I型中性玻璃瓶，丁基膠塞。

【思而贊有效期】
24個(gè)月

【思而贊執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)】
JS20120063

【思而贊進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)】
S20140067

【思而贊生產(chǎn)企業(yè)】
企業(yè)名稱：GenzymeIrelandLtd.
生產(chǎn)地址：IDAIndustrialPark,
OldKilmeadenRoad,
Waterford,Ireland
咨詢電話：8008208884或4008208884

【思而贊核準(zhǔn)日期】
2008年11月26日
【思而贊修改日期】
2014年05月06日