百濟(jì)新特藥房提供奈韋拉平片(維樂(lè)命)說(shuō)明書(shū)，讓您了解奈韋拉平片(維樂(lè)命)副作用、奈韋拉平片(維樂(lè)命)效果、不良反應(yīng)等信息。百濟(jì)新特藥房—全國(guó)連鎖專(zhuān)科藥房,醫(yī)保定點(diǎn)藥房,消費(fèi)者信得過(guò)商店,專(zhuān)家指導(dǎo)用藥，奈韋拉平片(維樂(lè)命)說(shuō)明書(shū)如下:

【維樂(lè)命藥品名稱】
商品名：維樂(lè)命/Viramune
通用名：奈韋拉平片
英文名稱：Nevirapinetablet
漢語(yǔ)拼音：NaiweilapingPian

【維樂(lè)命成分】
維樂(lè)命主要成分為奈韋拉平。

【維樂(lè)命性狀】
片劑為白色片劑。

【維樂(lè)命藥理作用】
奈韋拉平是HIV-1的非核苷類(lèi)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(Non-NucleosideReverseTranscriptaseInhibitor,NNRTI)。奈韋拉平與HIV-1的逆轉(zhuǎn)錄酶直接連接并且通過(guò)使此酶的催化端破裂來(lái)阻斷RNA依賴和DNA依賴的DNA聚合酶活性。
在致癌性研究中，奈韋拉平增加小鼠(劑量達(dá)750mg/kg/日)和大鼠(劑量達(dá)35mg/kg/日)的肝腫瘤的發(fā)生率。但是，這些發(fā)現(xiàn)很可能與奈韋拉平是一個(gè)較強(qiáng)的肝酶誘導(dǎo)劑有關(guān)，但不會(huì)產(chǎn)生基因毒性。在以下一系列體內(nèi)和體外試驗(yàn)基因的毒理分析中，奈韋拉平未顯示出基因突變或誘變的活性。這些試驗(yàn)包括：微生物基因突變測(cè)定(Ames：沙門(mén)菌株和大腸埃希桿菌)、哺乳動(dòng)物細(xì)胞基因突變鑒定(CHO/HGPRT)、口服用藥后利用中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞系細(xì)胞進(jìn)行遺傳學(xué)測(cè)定和小鼠骨髓微核鑒定等方法。在生殖毒性研究中，有數(shù)據(jù)提示，在雌鼠接受奈韋拉平以曲線下面積為衡量指標(biāo)劑量達(dá)到全身分布時(shí)，其生育力受到損害。這一劑量與本藥用于人體的推薦劑量相當(dāng)。

【維樂(lè)命藥代動(dòng)力學(xué)】
成人患者口服后奈韋拉平容易被健康志愿者和HIV-1感染的成人吸收(>90％)。12例健康志愿者單次口服奈韋拉平片劑50mg后的絕對(duì)生物利用度為93±9％(均數(shù)±SD)，服用奈韋拉平口服液的絕對(duì)生物利用度為91±8％。單次給藥200mg后，奈韋拉平的血漿峰濃度在4小時(shí)出現(xiàn)，為2±0.4mcg/mL(7.5mcM)。多次給藥后，奈韋拉平的峰濃度在劑量200-400mg/日的范圍內(nèi)呈線性上升。在給予400mg/日劑量后，奈韋拉平的穩(wěn)態(tài)藥物最小濃度是4.5±1.9mcg/mL(17±7mcM)(n=242)。奈韋拉平的吸收不受飲食、抗酸藥或其它堿性藥物的影響(如去羥肌苷)。奈韋拉平具有高度親脂性,在生理pH下有足夠非離子化形式。健康成人靜脈內(nèi)給藥后，奈韋拉平表觀分布容積(Vdss)為1.21±0.09L/kg，提示奈韋拉平可廣泛分布在人體中。奈韋拉平易通過(guò)胎盤(pán)而且可進(jìn)入乳汁。在血漿濃度為1-10mcg/mL時(shí)，奈韋拉平約60％與血漿蛋白結(jié)合。奈韋拉平在人體腦脊液(n=6)濃度為其血漿濃度的45％(±5％)，這個(gè)比例與奈韋拉平中未與血漿蛋白結(jié)合的游離奈韋拉平比例基本相同。人體內(nèi)試驗(yàn)和利用人肝微粒體的體外試驗(yàn)顯示，奈韋拉平主要是通過(guò)細(xì)胞色素P450(氧化作用)代謝為幾個(gè)羥化代謝產(chǎn)物。利用人肝細(xì)胞微粒體的體外試驗(yàn)提示，奈韋拉平的氧化代謝主要是由CYP3A家庭中的細(xì)胞色素P450同功酶介導(dǎo)的。其它一些同功酶可能起輔助作用。在對(duì)8例男性健康志愿者進(jìn)行的質(zhì)量平衡/排泄研究中，奈韋拉平劑量為200mg,每日2次，至穩(wěn)態(tài)濃度后單次給予劑量50mg14C-奈韋拉平，可檢測(cè)到大約91.4±10.5％的放射性標(biāo)記劑量，其中尿中占81.3±11.1％，為首要排泄途徑，而糞便中占10.1±1.5％。尿中放射性物質(zhì)80％以上由奈韋拉平羥化代謝產(chǎn)物葡糖苷酸結(jié)合物組成。這樣通過(guò)細(xì)胞色素P450代謝，產(chǎn)生葡糖苷酸結(jié)合物，之后葡萄糖醛酸化的代謝物由尿中排出，反應(yīng)了奈韋拉平在人體中主要生物轉(zhuǎn)化及清除路徑。尿中僅有少量比例(<5％)的放射物(占總劑量的比例<3％)是奈韋拉平原形產(chǎn)物，因此腎臟對(duì)于奈韋拉平原形產(chǎn)物的排泄所起作用很小。已顯示奈韋拉平是肝臟細(xì)胞色素P450代謝酶的誘導(dǎo)劑。奈韋拉平自體誘導(dǎo)藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)為：當(dāng)奈韋拉平從每日1次單次給藥至2-4周后劑量增至200-400mg/天，其表觀口服清除率增加約1.5-2倍。自體誘導(dǎo)同樣使奈韋拉平的血漿藥物濃度終末段半衰期由單一劑量時(shí)的約45小時(shí)降至每日200-400mg多次給藥時(shí)的約25-30小時(shí)。盡管女性較男性奈韋拉平的體重校正的分布容積稍高，但單次給藥或多次給藥后，不同性別的用藥者奈韋拉平血漿濃度無(wú)明顯差別。奈韋拉平的藥代動(dòng)力學(xué)對(duì)于不同年齡(范圍19-68歲)或種族(黑人，西班牙人，高加索人)的HIV-1成人感染患者未見(jiàn)變化。這些資料是對(duì)幾組臨床試驗(yàn)所獲得的綜合數(shù)據(jù)進(jìn)行評(píng)估后得出的。腎功能障礙：在23個(gè)輕度(50≤(smallerthanorequalto)CLcr<80mL/分)、中度(30≤(smallerthanorequalto)CLcr<50mL/分)和重度(CLcr<30mL/分)腎功能障礙，以及腎損害和需要透析的腎衰竭受試者，和8個(gè)正常腎功能的受試者(CLcr>80mL/分)中比較了單劑量本藥的藥代動(dòng)力學(xué)。腎損害(輕，中和重度)對(duì)奈韋拉平的藥代動(dòng)力學(xué)沒(méi)有顯著改變。但是，需要透析的腎衰竭病人服用一周的奈韋拉平以后，奈韋拉平的AUC下降了43.5％。血漿中奈韋拉平的羥基代謝產(chǎn)物也有累積。結(jié)果顯示在每次透析后增加200mg奈韋拉平治療有助于抵消透析對(duì)奈韋拉平的清除。CLcr≥(greaterthanorequalto)20mL/分的病人不需要調(diào)整奈韋拉平的劑量。肝功能障礙：在10個(gè)肝功能障礙的受試者和8個(gè)正常肝功能受試者中比較了奈韋拉平單劑量的藥代動(dòng)力學(xué)。總的結(jié)果表明，輕度到中度的肝功能障礙病人，定義為Child-Pugh評(píng)分≤(smallerthanorequalto)7，不需要調(diào)整奈韋拉平的劑量。但是，一個(gè)Child-Pugh評(píng)分為8且有中度到重度腹水的受試者的奈韋拉平藥代動(dòng)力學(xué)顯示，對(duì)于肝功正在惡化的患者可能存在循環(huán)系統(tǒng)中奈韋拉平累積的危險(xiǎn)。因此，當(dāng)中度到重度肝功能障礙的病人服用奈韋拉平時(shí)，應(yīng)該謹(jǐn)慎。兒童患者的藥代動(dòng)力學(xué)：對(duì)于HIV-1感染的兒童，對(duì)奈韋拉平的藥代動(dòng)力學(xué)進(jìn)行了二組開(kāi)放研究，在其中一個(gè)試驗(yàn)中，9例年齡在9個(gè)月至14歲的HIV感染患兒前一天晚上禁食后服用奈韋拉平懸浮液一次(7.5mg，30mg，或120mg/m2，每一劑量3例患兒)，奈韋拉平曲線下面積和峰濃度隨劑量成比例增加。奈韋拉平吸收后，其平均血漿濃度隨時(shí)間以對(duì)數(shù)線性方式下降。單次給藥后奈韋拉平終末段半衰期是30.6±10.2小時(shí)。在第二組多次給藥研究中，單獨(dú)給予奈韋拉平懸浮液或片劑(240-400mg/m2/天)或奈韋拉平與ZDV或ZDV加ddI聯(lián)合給藥，37例HIV-1感染患兒由有如下統(tǒng)計(jì)學(xué)特點(diǎn)的人群中選擇：男性54％，少數(shù)民族組占73％，年齡平均為11個(gè)月(范圍2個(gè)月-15歲)。這些患兒接受奈韋拉平120mg/m2/天治療近4周，之后為120mg/m2，每日2次(患兒>9歲)或200mg/m2，每日2次(患兒≤(smallerthanorequalto)9歲)，按體重校正奈韋拉平清除率，在年齡1-2歲患兒達(dá)到最高值，之后隨年齡而下降。年齡小于8歲的患兒按體重校正表觀清除率比成人高近2倍。整個(gè)研究組中的奈韋拉平在劑量達(dá)到穩(wěn)態(tài)后其半衰期為25.9±9.6小時(shí)。長(zhǎng)期給藥，平均奈韋拉平終末段半衰期均值隨年齡變化如下：2個(gè)月-1歲32小時(shí)，1-4歲21小時(shí)，4-8歲18小時(shí)，大于8歲28小時(shí)。

【維樂(lè)命適應(yīng)癥】
奈韋拉平與其它抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物合用治療HIV-1感染。單用此藥會(huì)很快產(chǎn)生耐藥病毒。因此，奈韋拉平應(yīng)一直與至少兩種以上的其它抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物一起使用。對(duì)于分娩時(shí)未使用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的孕婦，應(yīng)用奈韋拉平可預(yù)防HIV-1的母嬰傳播。對(duì)于預(yù)防母嬰傳播這一適應(yīng)癥奈韋拉平可單獨(dú)使用。孕婦分娩時(shí)只需口服單劑量奈韋拉平，新生兒在出生后72小時(shí)內(nèi)亦只需口服單劑量奈韋拉平。

【維樂(lè)命用法用量】
成人患者：在最初14天，奈韋拉平的推薦劑量為每日1片，每片200mg(這一導(dǎo)入期的應(yīng)用可以降低皮疹發(fā)生率)。導(dǎo)入期后用法為每日2次，每次1片，并同時(shí)使用至少兩種以上的其它抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物。對(duì)于那些合用藥，應(yīng)遵循其推薦劑量并且應(yīng)對(duì)這些藥物進(jìn)行監(jiān)控。兒童患者：對(duì)于2個(gè)月到8歲的兒童，本藥的口服推薦劑量是用藥初始2周按4mg/kg，一天1次給藥，之后為7mg/kg，一天2次給藥。對(duì)于8歲和8歲以上的兒童患者，推薦劑量為初始2周按4mg/kg，一天1次，之后為4mg/kg，一天2次。任何患者每日用藥總劑量不得超過(guò)400mg。預(yù)防HIV母嬰傳播：對(duì)于將馬上分娩的孕婦，本藥的推薦劑量是口服單劑量200mg，新生兒在出生后72小時(shí)內(nèi)，按2mg/kg單劑量口服用藥。應(yīng)告知患者按照處方劑量每日服用本藥的必要性。如果漏服藥物，患者應(yīng)盡快服用下一次藥物，但不要加倍服用。若患者在用藥期間出現(xiàn)嚴(yán)重皮疹或伴隨全身癥狀的皮疹，應(yīng)該停藥。如果在導(dǎo)入期14天內(nèi)，劑量為200mg/天時(shí)出現(xiàn)皮疹，則患者的用藥劑量不再增加，直至皮疹消失。如果患者出現(xiàn)中度或重度肝功能異常(不包括GGT)，應(yīng)停止使用奈韋拉平，直至肝功能恢復(fù)至基礎(chǔ)水平。之后，奈韋拉平應(yīng)從200mg/天重新開(kāi)始給藥，進(jìn)一步觀察，然后謹(jǐn)慎地增加劑量到200mg/次，每日2次。如果再次出現(xiàn)中度或重度肝功能異常，奈韋拉平應(yīng)該永久停藥。如果患者停用奈韋拉平超過(guò)7天，應(yīng)按照給藥的原則重新開(kāi)始，即200mg藥物，每日1次導(dǎo)入，之后每次200mg，每日2次。

【維樂(lè)命不良反應(yīng)】
成人：除皮疹和肝功異常外，在所有臨床試驗(yàn)中與奈韋拉平治療相關(guān)的最常見(jiàn)的不良反應(yīng)有惡心、疲勞、發(fā)熱、頭痛、嗜睡、嘔吐、腹瀉、腹痛和肌痛。
上市后情況表明，最嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)是Stevens-Johnson綜合征，毒性表皮壞死溶解，重癥肝炎/肝衰竭和過(guò)敏反應(yīng)，其特征為皮疹，伴全身癥狀，如發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛、肌痛和淋巴結(jié)病變，以及內(nèi)臟損害，如肝炎、嗜酸細(xì)胞增多、粒細(xì)胞缺乏癥和腎功能損害。初始8周的治療是很關(guān)鍵的階段，需要進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)測(cè)。
皮膚和皮下組織：奈韋拉平主要臨床毒性是皮疹，在II/III期對(duì)照研究使用聯(lián)合用藥方案的患者中出現(xiàn)與奈韋拉平有關(guān)的皮疹的患者占16％。在這些臨床試驗(yàn)中，服用奈韋拉平的患者35％出現(xiàn)皮疹，而對(duì)照組中服用疊氮胸苷(zidovudine)+去羥肌苷（didanosine），或單用疊氮胸苷的患者有19％出現(xiàn)皮疹。奈韋拉平治療組出現(xiàn)嚴(yán)重或危及生命的皮膚反應(yīng)的發(fā)生率為6.6％，對(duì)照組為1.3％。總計(jì)有7％的患者因皮疹而停用奈韋拉平。
皮疹通常是輕度或中度的斑丘疹、紅斑樣皮疹，有或沒(méi)有瘙癢，分布在軀干、面部或四肢。曾報(bào)道有變態(tài)反應(yīng)出現(xiàn)(過(guò)敏反應(yīng)、喉頭水腫和蕁麻疹)。應(yīng)用奈韋拉平，出現(xiàn)過(guò)嚴(yán)重和危及生命的皮膚反應(yīng)，包括Stevens-Johnson綜合征(SJS)和罕見(jiàn)的毒性表皮壞死溶解(TEN)。曾報(bào)道有病例因SJS、TEN和變態(tài)反應(yīng)而致死。2861例用奈韋拉平治療患者出現(xiàn)SJS的比率為0.3％(9/2861)。
皮疹可單獨(dú)出現(xiàn)或以皮疹伴隨全身癥狀為特征的變態(tài)反應(yīng)，例如發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛、肌痛和淋巴節(jié)病，以及內(nèi)臟病變，如肝炎、嗜酸細(xì)胞增多、粒細(xì)胞減少和腎功能損害。
嚴(yán)重皮疹多數(shù)在服藥初始6周內(nèi)出現(xiàn)。勃林格殷格翰公司與一個(gè)國(guó)際專(zhuān)家組一起制定了一個(gè)皮疹分類(lèi)圖表和相應(yīng)處理方案如下：輕/中度皮疹(可包括瘙癢)-可繼續(xù)用藥，不需停藥。紅斑-導(dǎo)入期出現(xiàn)皮疹或前驅(qū)癥狀，劑量不再增加，直至皮疹消失。彌散性紅斑或斑丘癥樣皮疹-若奈韋拉平停藥超過(guò)7天，重新用藥時(shí)以每日200mg導(dǎo)入。蕁麻疹-處理原則同上，但若停用奈韋拉平，則不再重新用藥。以下情況者應(yīng)立即并且永久停藥：
嚴(yán)重皮疹（廣泛紅斑樣或斑丘癥樣皮疹、皮疹或濕性脫屑、血管性水腫、類(lèi)血清病反應(yīng)、Stevens-Johnson綜合征、毒性表皮壞死溶解）；任何皮疹伴有相關(guān)全身癥狀，如發(fā)熱>39°C、水皰、口腔損害、結(jié)膜炎、肝酶升高、面部水腫、肌痛/關(guān)節(jié)痛、全身不適；任何皮疹伴有相關(guān)全身癥狀和器官功能損害（肝炎、粒細(xì)胞缺乏癥、嗜酸細(xì)胞增多、腎功能障礙）。上述指導(dǎo)原則自1994年起即被用于奈韋拉平臨床研究，對(duì)患者皮疹處理很有幫助。
肝膽最常見(jiàn)的實(shí)驗(yàn)室化驗(yàn)異常是肝酶升高，包括ALAT、ASAT、GGT、總膽紅素和堿性磷酸酶。無(wú)癥狀的GGT升高是最常見(jiàn)的。黃疸病例曾有報(bào)道。用奈韋拉平治療的患者曾報(bào)道出現(xiàn)過(guò)肝炎、嚴(yán)重或威脅生命的肝毒性和暴發(fā)性肝炎。在一大型臨床試驗(yàn)中，有1121名患者接受平均超過(guò)1年的奈韋拉平治療，其發(fā)生嚴(yán)重肝臟事件的危險(xiǎn)性是1.2％(安慰劑組為0.6％)。肝功化驗(yàn)基礎(chǔ)值升高是提示發(fā)生嚴(yán)重肝臟事件的最佳指征。奈韋拉平治療初始8周是關(guān)鍵階段，需嚴(yán)密的監(jiān)測(cè)，但這些事件也有可能以后發(fā)生。
兒童患者：對(duì)361例年齡在3天至19歲的HIV-1感染的患兒進(jìn)行奈韋拉平的安全性評(píng)價(jià)。在兩組研究中，多數(shù)患兒在接受奈韋拉平治療的同時(shí)服用ZDV或ddI，另一組為ZDVXxXddIXxX本藥。在一個(gè)開(kāi)放試驗(yàn)中，追蹤37名患兒平均33.9月(范圍6.8月到5.3歲，包括長(zhǎng)期追蹤試驗(yàn)BI882)。在一個(gè)雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)ACTG245中，305例患兒平均年齡7歲(范圍10個(gè)月到19歲)，接受奈韋拉平等藥聯(lián)合治療至少48周，劑量為120mg/m2，每日1次，共2周，之后為120mg/m2，每日2次。除粒細(xì)胞減少在兒童中更為常見(jiàn)外，兒童患者與奈韋拉平有關(guān)最常見(jiàn)的不良反應(yīng)報(bào)道與成人中觀察到的一致。有2例用奈韋拉平治療的患兒發(fā)生Stevens-Johnson綜合征或Stevens-Johnson/毒性表皮壞死溶解綜合征，在停用奈韋拉平后，兩患兒均康復(fù)。
預(yù)防垂直傳播：基于HIVNET012臨床試驗(yàn)，奈韋拉平組和齊多夫定組任何原因引起的母親的嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率是相似的(4.7％及4.4％)。母親的臨床或?qū)嶒?yàn)室異常發(fā)生率在兩組是相似的(齊多夫定組82.2％，奈韋拉平組80.7％至少有一次臨床或?qū)嶒?yàn)室異常)。皮疹的發(fā)生率齊多夫定組和奈韋拉平組均為2.9％。任何原因引起的嬰兒的嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率在兩組是接近的(齊多夫定組為19.8％，奈韋拉平組為20.5％)。38例嬰兒(占總數(shù)6.8％)死亡(齊多夫定組22例占7.9％，奈韋拉平組16例，占5.7％)。死亡最常見(jiàn)的原因是肺炎，胃腸炎，腹瀉，脫水和敗血癥。斑丘疹發(fā)生率齊多夫定組為1.3％，奈韋拉平組為1.6％。無(wú)母親和嬰兒發(fā)生嚴(yán)重的皮疹病例。接受奈韋拉平治療的患者可能出現(xiàn)的副反應(yīng)總結(jié)如下：皮疹(包括SJS/TEN)；以皮疹伴隨全身癥狀為特征的過(guò)敏反應(yīng)，例如發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛、肌痛和淋巴結(jié)病變，另有以下一項(xiàng)或多項(xiàng)癥狀被報(bào)道過(guò)：肝炎、嗜酸細(xì)胞增多、粒細(xì)胞減少、腎功能損害和其它內(nèi)臟疾病；肝功異常(ASAT，ALAT，GGT，總膽紅素，堿性磷酸酶)；黃疸；肝炎；惡心；乏力；發(fā)熱；頭痛；嗜睡；嘔吐；腹瀉；腹痛；肌痛；粒細(xì)胞減少癥(兒童)；變態(tài)反應(yīng)(過(guò)敏反應(yīng)、喉頭水腫，蕁麻疹)。

【維樂(lè)命禁忌癥】
對(duì)奈韋拉平或者本藥的任何賦形劑具有臨床明顯過(guò)敏反應(yīng)的患者應(yīng)禁用。對(duì)由于嚴(yán)重皮疹，皮疹伴全身癥狀，過(guò)敏反應(yīng)和奈韋拉平引起的肝炎而永久中斷本藥治療的患者不能重新服用。在服用本藥期間，繼往出現(xiàn)ASAT或ALAT超過(guò)正常值上限5倍，重新應(yīng)用本藥后迅速?gòu)?fù)發(fā)肝功不正常的患者應(yīng)禁用。

【維樂(lè)命注意事項(xiàng)】
應(yīng)告知患者按照處方劑量每日服用奈韋拉平的必要性。如果漏服藥物，患者應(yīng)該盡快服用下一次藥物，但不要加倍服用。患者在應(yīng)用奈韋拉平前和用藥期間的適當(dāng)間隔應(yīng)進(jìn)行臨床生化檢查，包括肝功能檢查。
本藥治療后的初始8周是很關(guān)鍵的階段，對(duì)患者情況需進(jìn)行嚴(yán)密的監(jiān)測(cè)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)潛在的嚴(yán)重和威脅生命的皮膚反應(yīng)(包括Stevens-Johnson綜合征、毒性表皮壞死溶解)或嚴(yán)重的肝炎/肝衰竭。另外必須嚴(yán)格遵守劑量要求，尤其是在14天導(dǎo)入期時(shí)。
應(yīng)用奈韋拉平治療的患者中曾產(chǎn)生過(guò)嚴(yán)重的及危及生命的皮膚反應(yīng)，包括Stevens-Johnson綜合征(SJS)、毒性表皮壞死溶解(TEN)、以皮疹、全身癥狀和內(nèi)臟受損為特點(diǎn)的高敏反應(yīng)。對(duì)于應(yīng)用本藥治療初始8周內(nèi)的患者應(yīng)嚴(yán)密觀察。如果患者出現(xiàn)單獨(dú)的皮疹應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)。對(duì)于產(chǎn)生嚴(yán)重皮疹或伴隨全身癥狀的皮疹(如發(fā)熱、水皰、口腔損害、結(jié)膜炎、水腫、肌肉或關(guān)節(jié)疼痛或全身不適)，包括Stevens-Johnson綜合征或毒性表皮壞死溶解的患者必須永久性終止用藥。對(duì)伴有全身癥狀皮疹的高敏反應(yīng)患者，包括內(nèi)臟病變，如肝炎、嗜酸細(xì)胞增多、粒細(xì)胞缺乏、腎功能障礙或有其他內(nèi)臟受損跡象患者，必須停用本藥。
應(yīng)告知患者皮疹是本藥的主要毒性作用。因?qū)�入期可以降低皮疹的發(fā)生率，故此階段是必要的。大多數(shù)與奈韋拉平相關(guān)的皮疹是在用藥初始6周內(nèi)發(fā)生的，因此，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)此階段有無(wú)皮疹的發(fā)生。若患者在導(dǎo)入期出現(xiàn)皮疹，應(yīng)不再增加用藥劑量，直至皮疹消失。
本藥初始14天內(nèi)同時(shí)服用潑尼松(40mg/天)不能降低與奈韋拉平相關(guān)的皮疹發(fā)生率，反而可能增高在服用本藥初始6周內(nèi)皮疹的發(fā)生率。出現(xiàn)嚴(yán)重皮膚反應(yīng)的危險(xiǎn)因素包括在導(dǎo)入期沒(méi)有遵從使用劑量，在導(dǎo)入期應(yīng)每天服用200mg，另外，在第一次出現(xiàn)癥狀到就醫(yī)間隔較長(zhǎng)可能增加更加嚴(yán)重皮膚反應(yīng)的危險(xiǎn)性。
任何患者出現(xiàn)嚴(yán)重皮疹或伴隨全身癥狀的皮疹(如發(fā)熱、水皰、口腔損害、結(jié)膜炎、水腫、肌肉或關(guān)節(jié)疼痛或全身不適)應(yīng)停藥并去就醫(yī)。對(duì)這些患者禁止重新服用本藥。
如果出現(xiàn)伴有全身癥狀的皮疹的高敏反應(yīng)，如發(fā)熱，關(guān)節(jié)痛，肌痛和淋巴結(jié)病變，包括內(nèi)臟病變，如肝炎、嗜酸細(xì)胞增多、粒細(xì)胞缺乏和腎功能障礙，應(yīng)永遠(yuǎn)停止使用奈韋拉平而不能重新使用。肝臟反應(yīng)：在應(yīng)用本藥治療的患者中曾出現(xiàn)過(guò)嚴(yán)重的或威脅生命的肝臟毒性，包括致死的暴發(fā)性肝炎。在本藥治療初始8周內(nèi)有報(bào)道患者發(fā)生嚴(yán)重的肝炎和肝衰竭，但有一些患者較遲出現(xiàn)。
通常，在抗病毒治療開(kāi)始時(shí)就出現(xiàn)ASAT或ALAT水平升高，那么抗病毒治療期間肝臟發(fā)生不良事件的危險(xiǎn)性就更高，應(yīng)用奈韋拉平治療亦如此。應(yīng)告知患者本藥主要的毒性作用是對(duì)肝臟的作用，因此在服用奈韋拉平初始2個(gè)月內(nèi)要密切觀察該作用。應(yīng)告知患者若出現(xiàn)肝炎的前驅(qū)癥狀，應(yīng)立即就醫(yī)。
肝臟監(jiān)測(cè)：已報(bào)道一些患者在開(kāi)始服用本藥后的幾周內(nèi)出現(xiàn)肝功異常。有較多無(wú)癥狀的肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高的報(bào)道，但這種情況不是使用本藥的禁忌癥。無(wú)癥狀的GGT水平升高也不是繼續(xù)治療的禁忌癥。用藥期間，特別建議每隔一段時(shí)間，在適合患者臨床需要的時(shí)候監(jiān)測(cè)肝功，尤其在治療的初始2-3月內(nèi)。以后可以延長(zhǎng)監(jiān)測(cè)間隔。醫(yī)生和患者應(yīng)該警惕肝炎的前驅(qū)癥狀或體征，如厭食、惡心、黃疸、膽紅素尿、無(wú)膽汁糞(灰白便)、肝大或肝壓痛。
如果出現(xiàn)這些癥狀和體征，應(yīng)指導(dǎo)患者就醫(yī)。如果ASAT或ALAT超過(guò)正常值上限2倍，那么在定期臨床隨訪期間應(yīng)更經(jīng)常監(jiān)測(cè)肝功。如果ASAT或ALAT升高超過(guò)正常值上限5倍，應(yīng)立即停用奈韋拉平。如果ASAT和ALAT恢復(fù)基礎(chǔ)水平，患者可以重新使用本藥，開(kāi)始的劑量是每天200mg，應(yīng)用14天，然后每天400mg。如果肝功又很快出現(xiàn)不正常，應(yīng)永久停藥。
如果發(fā)生臨床肝炎，特征包括厭食、惡心、嘔吐、黃疸及實(shí)驗(yàn)室結(jié)果不正常，如中度或嚴(yán)重的肝功不正常(除GGT外)，必須永久停藥。對(duì)由于服用奈韋拉平而致臨床肝炎需要終止治療的患者，不應(yīng)再重新服用奈韋拉平。
其它注意事項(xiàng)：本藥與其它抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物合用時(shí)，曾有以下事件報(bào)道：貧血、胰腺炎、外周神經(jīng)病變和血小板減少。這些事件通常與其它抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物有關(guān)。本藥與這些藥物合用時(shí)，可能發(fā)生以上事件，但與使用本藥應(yīng)無(wú)關(guān)聯(lián)。接受奈韋拉平或其它任何抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物治療的患者，均可能繼續(xù)發(fā)生機(jī)會(huì)性的感染和HIV相關(guān)疾病，因此，這些患者仍然需要具有對(duì)HIV相關(guān)性疾病治療有經(jīng)驗(yàn)的內(nèi)科醫(yī)生進(jìn)行密切的臨床觀察。目前對(duì)于本藥的長(zhǎng)期療效尚不清楚。奈韋拉平治療并未顯示可以減少HIV-1傳染給其他人的危險(xiǎn)性。奈韋拉平主要在肝臟代謝，奈韋拉平代謝物主要由腎臟清除。
藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果顯示，對(duì)于中度和重度肝功能不全的患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用本藥。對(duì)于正在做透析的腎功能不全的患者，藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果顯示在每次透析治療后增加200mg劑量的本藥治療，有助于抵消透析對(duì)奈韋拉平的清除作用。但是，CLcr≥(greaterthanorequalto)20mL/分鐘的患者不需要調(diào)整本藥的劑量。使用奈韋拉平的婦女，不應(yīng)采取單獨(dú)使用口服避孕藥或其它調(diào)整激素水平的方法來(lái)進(jìn)行避孕，這是因?yàn)槟雾f拉平可以降低這些藥物在血漿中的濃度。并且，在使用本藥治療期間，如果利用口服避孕藥來(lái)調(diào)節(jié)激素水平，應(yīng)監(jiān)測(cè)激素治療的效果。對(duì)于駕車(chē)和操作機(jī)器的影響尚無(wú)服用奈韋拉平對(duì)駕車(chē)和操作機(jī)器的能力影響的特殊研究。但是有應(yīng)用本藥的治療中出現(xiàn)嗜睡的報(bào)道，因此若在服用本藥時(shí)出現(xiàn)此癥狀，應(yīng)停止此類(lèi)活動(dòng)。孕婦及哺乳期婦女用藥受孕大鼠及兔的生殖研究中，未發(fā)現(xiàn)致畸作用。大鼠應(yīng)用奈韋拉平，應(yīng)用劑量所達(dá)到的曲線下面積超過(guò)人體臨床用量的50％所達(dá)曲線下面積時(shí)，其胚胎重量明顯下降，但對(duì)母體及胎仔發(fā)育無(wú)影響。對(duì)妊娠婦女尚缺乏合適的、對(duì)照的治療HIV-1感染的研究。僅在用藥潛在益處大于用藥可能造成的胎兒危害時(shí)，才考慮孕婦使用本藥。本藥預(yù)防HIV母嬰傳播作用已被證實(shí)是安全有效的。用藥方法為孕婦分娩時(shí)口服200mg單劑量本藥，新生兒在出生后72小時(shí)內(nèi)按2mg/kg劑量口服本藥。從一項(xiàng)正在進(jìn)行中的藥代動(dòng)力學(xué)研究(ACTG250)的初步結(jié)果看，對(duì)于10位HIV-1感染的孕婦在分娩前平均5.8小時(shí)開(kāi)始單次服用本藥100mg或200mg，奈韋拉平能夠通過(guò)胎盤(pán)并且存在于乳汁中。建議HIV感染母親不要給她們的嬰兒哺乳，以避免產(chǎn)后傳染給嬰兒HIV，與此一致，若孕婦曾接受奈韋拉平治療，應(yīng)停止哺乳。藥物相互作用奈韋拉平是肝細(xì)胞色素P450代謝酶(CYP3A，CYP2B)的誘導(dǎo)劑，其它主要由CYP3A，CYP2B代謝的藥物在與本藥合用時(shí)，奈韋拉平可以降低這些藥物血漿濃度。因此，如果一個(gè)患者正在接受由CYP3A或CYP2B代謝的藥物的一個(gè)穩(wěn)定劑量的治療，若開(kāi)始合用本藥，前者藥物劑量需要調(diào)整。核苷類(lèi)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑：當(dāng)奈韋拉平與疊氮胸苷(zidovudine)，去羥肌苷（didanosine）或扎西他賓（zalcitabine）合用時(shí)，不需調(diào)整這些藥物的劑量。從兩組以疊氮胸苷(zidovudine)治療為背景治療的研究中(n=33)，可得到疊氮胸苷(zidovudine)的綜合數(shù)據(jù)，其中HIV-1感染的患者單獨(dú)接受奈韋拉平(400mg/天)治療，或奈韋拉平合用去羥肌苷(200-300mg/天)，或奈韋拉平合用扎西他賓(0.375-0.75mg/天)的治療，試驗(yàn)結(jié)果奈韋拉平對(duì)疊氮胸苷藥-時(shí)曲線下面積(AUC)的下降無(wú)顯著作用，為13％；對(duì)疊氮胸苷Cmax上升無(wú)顯著作用，為5.8％。疊氮胸苷對(duì)奈韋拉平的藥動(dòng)學(xué)無(wú)影響。另一交叉研究表明奈韋拉平對(duì)去羥肌苷(n=18)或扎西他賓(n=8)的穩(wěn)態(tài)藥代動(dòng)力學(xué)均無(wú)影響。對(duì)25例HIV感染的患者，應(yīng)用奈韋拉平、奈非那韋(70mgtid)和斯泰夫丁(30-40mgbid)治療36天的臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，斯泰夫丁的AUC或Cmax無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著變化。另外，對(duì)90名接受拉米夫定加奈韋拉平和另一組是奈韋拉平加安慰劑治療的患者進(jìn)行人群藥代動(dòng)力學(xué)研究，結(jié)果顯示拉米夫定表觀清除率和分布容積無(wú)改變。這表明奈韋拉平對(duì)拉米夫定的清除無(wú)影響。蛋白酶抑制劑：以下試驗(yàn)中，本藥用藥方法按照200mg，每日1次，共2周。之后，200mg，每日2次，共28天。沙奎那韋：一項(xiàng)臨床試驗(yàn)(31例)中，HIV感染的患者服用奈韋拉平和沙奎那韋(硬膠囊600mg，每日3次)。結(jié)果表明二者合用導(dǎo)致沙奎那韋AUC平均下降24％(P=0.041)，但奈韋拉平血漿濃度無(wú)明顯變化。由于相互作用，導(dǎo)致沙奎那韋AUC下降，可能進(jìn)一步引起沙奎那韋血漿濃度下降，兩者相互作用的臨床意義尚不清楚。聯(lián)合用藥不影響奈韋拉平的藥代動(dòng)力學(xué)。利托那韋：當(dāng)本藥與利托那韋合用時(shí)，不需調(diào)整劑量。臨床試驗(yàn)(n=25)表明，HIV感染患者同時(shí)接受奈韋拉平和利托那韋(600mg，每日2次，采用劑量漸增的用藥方案)治療，兩者血漿濃度均無(wú)明顯變化。茚地那韋：臨床試驗(yàn)(n=25)表明HIV感染患者接受奈韋拉平和茚地那韋(800mg，8小時(shí)一次)治療，茚地那韋AUC平均下降28％(P<0.01)，而奈韋拉平血漿濃度無(wú)明顯變化。對(duì)于奈韋拉平和茚地那韋合用的潛在相互影響，還沒(méi)有肯定的臨床結(jié)論。奈韋拉平與茚地那韋合用時(shí)，當(dāng)奈韋拉平劑量為200mg，每日2次時(shí)，茚地那韋劑量可考慮增加到1000mg，每8小時(shí)一次。但是，目前尚無(wú)資料顯示給予茚地那韋1000mg，每8小時(shí)一次，加奈韋拉平200mg，每日2次與茚地那韋800mg，每8小時(shí)一次，加奈韋拉平200mg，每日2次，兩方案的短期或長(zhǎng)期抗病毒作用有何不同。奈非那韋：一項(xiàng)36天的臨床試驗(yàn)(n=25)表明，應(yīng)用本藥，奈非那韋(75mg，每日3次)和d4T(30-40mg，每日2次)的HIV感染患者，在合用本藥后，奈非那韋的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著變化(AUCXxX4％，CmaxXxX14％和Cmin-2％)。與以前的資料相比，奈韋拉平的藥物水平無(wú)變化。當(dāng)本藥與任何蛋白酶抑制劑合用時(shí)，尚無(wú)安全性降低的報(bào)道。酮康唑(Ketoconazole)：奈韋拉平200mg，每日2次，和酮康唑400mg，每日1次合用時(shí)，有關(guān)酮康唑藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)明顯降低(AUC平均下降63％，Cmax平均下降40％)。同一試驗(yàn)中，與以前的資料相比，酮康唑可使奈韋拉平的血漿水平上升15-28％。
因此，酮康唑和奈韋拉平不應(yīng)合并用藥。奈韋拉平對(duì)伊曲康唑(itraconazole)的影響尚不清楚。雖然尚無(wú)藥物相互作用的試驗(yàn)，但從腎臟排泄的抗真菌藥物(如氟康唑)可代替酮康唑。CYP同功酶誘導(dǎo)劑：在一個(gè)開(kāi)放性研究中(n=14)，本藥對(duì)利福平的穩(wěn)態(tài)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)Cmax和AUC無(wú)顯著影響。相反，同以前的資料相比，利福平可顯著降低奈韋拉平的AUC(-58％)、Cmax(-50％)和Cmin(-68％)。當(dāng)奈韋拉平和利福平合用時(shí)，目前尚無(wú)足夠的資料對(duì)所需劑量調(diào)整進(jìn)行評(píng)估。利福布丁：奈韋拉平200mgbid，合用利福布丁300mgqd(如果患者同時(shí)接受ZDV或蛋白酶抑制劑治療，利福布丁150mgqd)，結(jié)果顯示利福布丁的濃度沒(méi)有顯著變化(AUC平均升高12％，Cminss平均下降3％)，Cmaxss顯著增高(20％)。活性代謝產(chǎn)物25-O-desacetyl-利福布丁的濃度沒(méi)有顯著變化。在同樣的研究中，同以前資料相比，利福布丁可使奈韋拉平的系統(tǒng)清除率有明顯的增高(9％)。這些變化無(wú)重要臨床意義。同時(shí)服用奈韋拉平和利福布丁是安全的，不需要調(diào)整劑量。不推薦患者同時(shí)服用本藥和St.Johnwort或含St.Johnwort的產(chǎn)品，因?yàn)橛袌?bào)告顯示St.Johnwort和其它抗病毒藥物之間有相互作用。服用St.Johnwort的同時(shí)服用非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，包括奈韋拉平，可降低非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的濃度，可能影響本藥的藥效而失去抗病毒作用，并可使病毒產(chǎn)生對(duì)奈韋拉平或其它非核苷類(lèi)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的耐藥性。CYP同功酶抑制劑：奈韋拉平和克拉霉素的藥物相互作用研究結(jié)果表明，藥物合用時(shí)，克拉霉素的AUC(-30％)、Cmax(-21％)和Cmin(-46％)顯著降低，而克拉霉素的活性代謝物14-OH克拉霉素的AUC(58％)和Cmax(62％)顯著升高。奈韋拉平的Cmin(28％)顯著升高，AUC(26％)和Cmax(24％)非顯著性升高。這些結(jié)果提示當(dāng)兩藥合用時(shí)，兩藥的劑量不需調(diào)整。對(duì)參加本藥臨床試驗(yàn)患者的亞人群分析中，接受甲氰米胍(cimetidine，n=13)治療的患者，奈韋拉平的穩(wěn)態(tài)谷值血漿濃度上升(7％)。口服避孕藥：奈韋拉平200mgbid，與單劑量含有0.035mg乙炔基雌二醇(EE)和1.0mg炔諾酮(Ortho-Novum1/35)的口服避孕藥同時(shí)服用時(shí)，與以前單獨(dú)服用奈韋拉平血漿濃度比較，服用28天奈韋拉平后，17a-EE的AUC顯著下降(29％)。EE的平均殘留期和半衰期顯著縮短。炔諾酮的平均AUC顯著降低(18％)，平均殘留期和半衰期沒(méi)有改變。如果合并應(yīng)用奈韋拉平，口服避孕藥的劑量能夠調(diào)整到對(duì)除避孕以外的適應(yīng)癥治療(如子宮內(nèi)膜異位癥)。但如果合用含有雌激素/孕酮的口服避孕藥，很可能避孕失敗。對(duì)正在服用奈韋拉平的有可能妊娠的婦女，建議使用其它方式避孕(如藥具避孕)。患者口服避孕藥用以調(diào)節(jié)激素水平時(shí)，若合服奈韋拉平，應(yīng)對(duì)前者進(jìn)行監(jiān)測(cè)。
其它資料：利用人的肝細(xì)胞微粒體的體外研究表明，奈韋拉平羥化代謝產(chǎn)物的形成不受氨苯砜(dapsone)、利福布丁、利福平和三甲氧芐二氨嘧啶/磺胺甲基異唑的影響。酮康唑和紅霉素可明顯抑制奈韋拉平羥化代謝產(chǎn)物的形成，尚無(wú)相關(guān)的臨床試驗(yàn)。應(yīng)注意到，當(dāng)與本藥合用時(shí)，作為CYP3A和CYP2B6的底物的藥物的血漿濃度可下降。基于對(duì)美沙酮代謝機(jī)制的了解，奈韋拉平可通過(guò)增加肝代謝而可能降低美沙酮的血漿濃度。據(jù)報(bào)道，同時(shí)應(yīng)用本藥和美沙酮治療的患者曾出現(xiàn)戒斷綜合征。因此，美沙酮維持給藥的病人合用本藥時(shí)，建議仔細(xì)觀察戒斷綜合征征象并對(duì)美沙酮的劑量進(jìn)行相應(yīng)的調(diào)整。藥物過(guò)量尚無(wú)已知的奈韋拉平解毒藥。
有報(bào)道過(guò)量使用奈韋拉平劑量每日800-1800mg長(zhǎng)達(dá)15天，患者出現(xiàn)水腫、結(jié)節(jié)性紅斑、乏力、發(fā)熱、頭痛、失眠、惡心、浸潤(rùn)性肺炎、皮疹、眩暈、嘔吐和體重下降。
在停用奈韋拉平后均好轉(zhuǎn)。

【維樂(lè)命貯藏/有效期】
室溫30°C以下保存。
有效期3年。

【維樂(lè)命批準(zhǔn)文號(hào)】
注冊(cè)證號(hào)H20090156

【維樂(lè)命生產(chǎn)企業(yè)】
企業(yè)名稱：BoehringerIngelheimPharmaGmbH&Co.KG