維樂命(奈韋拉平片)

【維樂命適應(yīng)癥】
奈韋拉平與其它抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物合用治療HIV-1感染。單用此藥會很快產(chǎn)生耐藥病毒。因此，奈韋拉平應(yīng)一直與至少兩種以上的其它抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物一起使用。對于分娩時未使用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的孕婦，應(yīng)用奈韋拉平可預(yù)防HIV-1的母嬰傳播。對于預(yù)防母嬰傳播這一適應(yīng)癥奈韋拉平可單獨使用。孕婦分娩時只需口服單劑量奈韋拉平，新生兒在出生后72小時內(nèi)亦只需口服單劑量奈韋拉平。

【維樂命用法用量】
成人患者：在最初14天，奈韋拉平的推薦劑量為每日1片，每片200mg(這一導(dǎo)入期的應(yīng)用可以降低皮疹發(fā)生率)。導(dǎo)入期后用法為每日2次，每次1片，并同時使用至少兩種以上的其它抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物。對于那些合用藥，應(yīng)遵循其推薦劑量并且應(yīng)對這些藥物進(jìn)行監(jiān)控。兒童患者：對于2個月到8歲的兒童，本藥的口服推薦劑量是用藥初始2周按4mg/kg，一天1次給藥，之后為7mg/kg，一天2次給藥。對于8歲和8歲以上的兒童患者，推薦劑量為初始2周按4mg/kg，一天1次，之后為4mg/kg，一天2次。任何患者每日用藥總劑量不得超過400mg。預(yù)防HIV母嬰傳播：對于將馬上分娩的孕婦，本藥的推薦劑量是口服單劑量200mg，新生兒在出生后72小時內(nèi)，按2mg/kg單劑量口服用藥。應(yīng)告知患者按照處方劑量每日服用本藥的必要性。如果漏服藥物，患者應(yīng)盡快服用下一次藥物，但不要加倍服用。若患者在用藥期間出現(xiàn)嚴(yán)重皮疹或伴隨全身癥狀的皮疹，應(yīng)該停藥。如果在導(dǎo)入期14天內(nèi)，劑量為200mg/天時出現(xiàn)皮疹，則患者的用藥劑量不再增加，直至皮疹消失。如果患者出現(xiàn)中度或重度肝功能異常(不包括GGT)，應(yīng)停止使用奈韋拉平，直至肝功能恢復(fù)至基礎(chǔ)水平。之后，奈韋拉平應(yīng)從200mg/天重新開始給藥，進(jìn)一步觀察，然后謹(jǐn)慎地增加劑量到200mg/次，每日2次。如果再次出現(xiàn)中度或重度肝功能異常，奈韋拉平應(yīng)該永久停藥。如果患者停用奈韋拉平超過7天，應(yīng)按照給藥的原則重新開始，即200mg藥物，每日1次導(dǎo)入，之后每次200mg，每日2次。

【維樂命注意事項】
應(yīng)告知患者按照處方劑量每日服用奈韋拉平的必要性。如果漏服藥物，患者應(yīng)該盡快服用下一次藥物，但不要加倍服用。患者在應(yīng)用奈韋拉平前和用藥期間的適當(dāng)間隔應(yīng)進(jìn)行臨床生化檢查，包括肝功能檢查。
本藥治療后的初始8周是很關(guān)鍵的階段，對患者情況需進(jìn)行嚴(yán)密的監(jiān)測，及時發(fā)現(xiàn)潛在的嚴(yán)重和威脅生命的皮膚反應(yīng)(包括Stevens-Johnson綜合征、毒性表皮壞死溶解)或嚴(yán)重的肝炎/肝衰竭。另外必須嚴(yán)格遵守劑量要求，尤其是在14天導(dǎo)入期時。
應(yīng)用奈韋拉平治療的患者中曾產(chǎn)生過嚴(yán)重的及危及生命的皮膚反應(yīng)，包括Stevens-Johnson綜合征(SJS)、毒性表皮壞死溶解(TEN)、以皮疹、全身癥狀和內(nèi)臟受損為特點的高敏反應(yīng)。對于應(yīng)用本藥治療初始8周內(nèi)的患者應(yīng)嚴(yán)密觀察。如果患者出現(xiàn)單獨的皮疹應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測。對于產(chǎn)生嚴(yán)重皮疹或伴隨全身癥狀的皮疹(如發(fā)熱、水皰、口腔損害、結(jié)膜炎、水腫、肌肉或關(guān)節(jié)疼痛或全身不適)，包括Stevens-Johnson綜合征或毒性表皮壞死溶解的患者必須永久性終止用藥。對伴有全身癥狀皮疹的高敏反應(yīng)患者，包括內(nèi)臟病變，如肝炎、嗜酸細(xì)胞增多、粒細(xì)胞缺乏、腎功能障礙或有其他內(nèi)臟受損跡象患者，必須停用本藥。
應(yīng)告知患者皮疹是本藥的主要毒性作用。因?qū)�入期可以降低皮疹的發(fā)生率，故此階段是必要的。大多數(shù)與奈韋拉平相關(guān)的皮疹是在用藥初始6周內(nèi)發(fā)生的，因此，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測此階段有無皮疹的發(fā)生。若患者在導(dǎo)入期出現(xiàn)皮疹，應(yīng)不再增加用藥劑量，直至皮疹消失。
本藥初始14天內(nèi)同時服用潑尼松(40mg/天)不能降低與奈韋拉平相關(guān)的皮疹發(fā)生率，反而可能增高在服用本藥初始6周內(nèi)皮疹的發(fā)生率。出現(xiàn)嚴(yán)重皮膚反應(yīng)的危險因素包括在導(dǎo)入期沒有遵從使用劑量，在導(dǎo)入期應(yīng)每天服用200mg，另外，在第一次出現(xiàn)癥狀到就醫(yī)間隔較長可能增加更加嚴(yán)重皮膚反應(yīng)的危險性。
任何患者出現(xiàn)嚴(yán)重皮疹或伴隨全身癥狀的皮疹(如發(fā)熱、水皰、口腔損害、結(jié)膜炎、水腫、肌肉或關(guān)節(jié)疼痛或全身不適)應(yīng)停藥并去就醫(yī)。對這些患者禁止重新服用本藥。
如果出現(xiàn)伴有全身癥狀的皮疹的高敏反應(yīng)，如發(fā)熱，關(guān)節(jié)痛，肌痛和淋巴結(jié)病變，包括內(nèi)臟病變，如肝炎、嗜酸細(xì)胞增多、粒細(xì)胞缺乏和腎功能障礙，應(yīng)永遠(yuǎn)停止使用奈韋拉平而不能重新使用。肝臟反應(yīng)：在應(yīng)用本藥治療的患者中曾出現(xiàn)過嚴(yán)重的或威脅生命的肝臟毒性，包括致死的暴發(fā)性肝炎。在本藥治療初始8周內(nèi)有報道患者發(fā)生嚴(yán)重的肝炎和肝衰竭，但有一些患者較遲出現(xiàn)。
通常，在抗病毒治療開始時就出現(xiàn)ASAT或ALAT水平升高，那么抗病毒治療期間肝臟發(fā)生不良事件的危險性就更高，應(yīng)用奈韋拉平治療亦如此。應(yīng)告知患者本藥主要的毒性作用是對肝臟的作用，因此在服用奈韋拉平初始2個月內(nèi)要密切觀察該作用。應(yīng)告知患者若出現(xiàn)肝炎的前驅(qū)癥狀，應(yīng)立即就醫(yī)。
肝臟監(jiān)測：已報道一些患者在開始服用本藥后的幾周內(nèi)出現(xiàn)肝功異常。有較多無癥狀的肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高的報道，但這種情況不是使用本藥的禁忌癥。無癥狀的GGT水平升高也不是繼續(xù)治療的禁忌癥。用藥期間，特別建議每隔一段時間，在適合患者臨床需要的時候監(jiān)測肝功，尤其在治療的初始2-3月內(nèi)。以后可以延長監(jiān)測間隔。醫(yī)生和患者應(yīng)該警惕肝炎的前驅(qū)癥狀或體征，如厭食、惡心、黃疸、膽紅素尿、無膽汁糞(灰白便)、肝大或肝壓痛。
如果出現(xiàn)這些癥狀和體征，應(yīng)指導(dǎo)患者就醫(yī)。如果ASAT或ALAT超過正常值上限2倍，那么在定期臨床隨訪期間應(yīng)更經(jīng)常監(jiān)測肝功。如果ASAT或ALAT升高超過正常值上限5倍，應(yīng)立即停用奈韋拉平。如果ASAT和ALAT恢復(fù)基礎(chǔ)水平，患者可以重新使用本藥，開始的劑量是每天200mg，應(yīng)用14天，然后每天400mg。如果肝功又很快出現(xiàn)不正常，應(yīng)永久停藥。
如果發(fā)生臨床肝炎，特征包括厭食、惡心、嘔吐、黃疸及實驗室結(jié)果不正常，如中度或嚴(yán)重的肝功不正常(除GGT外)，必須永久停藥。對由于服用奈韋拉平而致臨床肝炎需要終止治療的患者，不應(yīng)再重新服用奈韋拉平。
其它注意事項：本藥與其它抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物合用時，曾有以下事件報道：貧血、胰腺炎、外周神經(jīng)病變和血小板減少。這些事件通常與其它抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物有關(guān)。本藥與這些藥物合用時，可能發(fā)生以上事件，但與使用本藥應(yīng)無關(guān)聯(lián)。接受奈韋拉平或其它任何抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物治療的患者，均可能繼續(xù)發(fā)生機會性的感染和HIV相關(guān)疾病，因此，這些患者仍然需要具有對HIV相關(guān)性疾病治療有經(jīng)驗的內(nèi)科醫(yī)生進(jìn)行密切的臨床觀察。目前對于本藥的長期療效尚不清楚。奈韋拉平治療并未顯示可以減少HIV-1傳染給其他人的危險性。奈韋拉平主要在肝臟代謝，奈韋拉平代謝物主要由腎臟清除。
藥代動力學(xué)結(jié)果顯示，對于中度和重度肝功能不全的患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用本藥。對于正在做透析的腎功能不全的患者，藥代動力學(xué)結(jié)果顯示在每次透析治療后增加200mg劑量的本藥治療，有助于抵消透析對奈韋拉平的清除作用。但是，CLcr≥(greaterthanorequalto)20mL/分鐘的患者不需要調(diào)整本藥的劑量。使用奈韋拉平的婦女，不應(yīng)采取單獨使用口服避孕藥或其它調(diào)整激素水平的方法來進(jìn)行避孕，這是因為奈韋拉平可以降低這些藥物在血漿中的濃度。并且，在使用本藥治療期間，如果利用口服避孕藥來調(diào)節(jié)激素水平，應(yīng)監(jiān)測激素治療的效果。對于駕車和操作機器的影響尚無服用奈韋拉平對駕車和操作機器的能力影響的特殊研究。但是有應(yīng)用本藥的治療中出現(xiàn)嗜睡的報道，因此若在服用本藥時出現(xiàn)此癥狀，應(yīng)停止此類活動。孕婦及哺乳期婦女用藥受孕大鼠及兔的生殖研究中，未發(fā)現(xiàn)致畸作用。大鼠應(yīng)用奈韋拉平，應(yīng)用劑量所達(dá)到的曲線下面積超過人體臨床用量的50％所達(dá)曲線下面積時，其胚胎重量明顯下降，但對母體及胎仔發(fā)育無影響。對妊娠婦女尚缺乏合適的、對照的治療HIV-1感染的研究。僅在用藥潛在益處大于用藥可能造成的胎兒危害時，才考慮孕婦使用本藥。本藥預(yù)防HIV母嬰傳播作用已被證實是安全有效的。用藥方法為孕婦分娩時口服200mg單劑量本藥，新生兒在出生后72小時內(nèi)按2mg/kg劑量口服本藥。從一項正在進(jìn)行中的藥代動力學(xué)研究(ACTG250)的初步結(jié)果看，對于10位HIV-1感染的孕婦在分娩前平均5.8小時開始單次服用本藥100mg或200mg，奈韋拉平能夠通過胎盤并且存在于乳汁中。建議HIV感染母親不要給她們的嬰兒哺乳，以避免產(chǎn)后傳染給嬰兒HIV，與此一致，若孕婦曾接受奈韋拉平治療，應(yīng)停止哺乳。藥物相互作用奈韋拉平是肝細(xì)胞色素P450代謝酶(CYP3A，CYP2B)的誘導(dǎo)劑，其它主要由CYP3A，CYP2B代謝的藥物在與本藥合用時，奈韋拉平可以降低這些藥物血漿濃度。因此，如果一個患者正在接受由CYP3A或CYP2B代謝的藥物的一個穩(wěn)定劑量的治療，若開始合用本藥，前者藥物劑量需要調(diào)整。核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑：當(dāng)奈韋拉平與疊氮胸苷(zidovudine)，去羥肌苷（didanosine）或扎西他賓（zalcitabine）合用時，不需調(diào)整這些藥物的劑量。從兩組以疊氮胸苷(zidovudine)治療為背景治療的研究中(n=33)，可得到疊氮胸苷(zidovudine)的綜合數(shù)據(jù)，其中HIV-1感染的患者單獨接受奈韋拉平(400mg/天)治療，或奈韋拉平合用去羥肌苷(200-300mg/天)，或奈韋拉平合用扎西他賓(0.375-0.75mg/天)的治療，試驗結(jié)果奈韋拉平對疊氮胸苷藥-時曲線下面積(AUC)的下降無顯著作用，為13％；對疊氮胸苷Cmax上升無顯著作用，為5.8％。疊氮胸苷對奈韋拉平的藥動學(xué)無影響。另一交叉研究表明奈韋拉平對去羥肌苷(n=18)或扎西他賓(n=8)的穩(wěn)態(tài)藥代動力學(xué)均無影響。對25例HIV感染的患者，應(yīng)用奈韋拉平、奈非那韋(70mgtid)和斯泰夫丁(30-40mgbid)治療36天的臨床試驗結(jié)果顯示，斯泰夫丁的AUC或Cmax無統(tǒng)計學(xué)顯著變化。另外，對90名接受拉米夫定加奈韋拉平和另一組是奈韋拉平加安慰劑治療的患者進(jìn)行人群藥代動力學(xué)研究，結(jié)果顯示拉米夫定表觀清除率和分布容積無改變。這表明奈韋拉平對拉米夫定的清除無影響。蛋白酶抑制劑：以下試驗中，本藥用藥方法按照200mg，每日1次，共2周。之后，200mg，每日2次，共28天。沙奎那韋：一項臨床試驗(31例)中，HIV感染的患者服用奈韋拉平和沙奎那韋(硬膠囊600mg，每日3次)。結(jié)果表明二者合用導(dǎo)致沙奎那韋AUC平均下降24％(P=0.041)，但奈韋拉平血漿濃度無明顯變化。由于相互作用，導(dǎo)致沙奎那韋AUC下降，可能進(jìn)一步引起沙奎那韋血漿濃度下降，兩者相互作用的臨床意義尚不清楚。聯(lián)合用藥不影響奈韋拉平的藥代動力學(xué)。利托那韋：當(dāng)本藥與利托那韋合用時，不需調(diào)整劑量。臨床試驗(n=25)表明，HIV感染患者同時接受奈韋拉平和利托那韋(600mg，每日2次，采用劑量漸增的用藥方案)治療，兩者血漿濃度均無明顯變化。茚地那韋：臨床試驗(n=25)表明HIV感染患者接受奈韋拉平和茚地那韋(800mg，8小時一次)治療，茚地那韋AUC平均下降28％(P<0.01)，而奈韋拉平血漿濃度無明顯變化。對于奈韋拉平和茚地那韋合用的潛在相互影響，還沒有肯定的臨床結(jié)論。奈韋拉平與茚地那韋合用時，當(dāng)奈韋拉平劑量為200mg，每日2次時，茚地那韋劑量可考慮增加到1000mg，每8小時一次。但是，目前尚無資料顯示給予茚地那韋1000mg，每8小時一次，加奈韋拉平200mg，每日2次與茚地那韋800mg，每8小時一次，加奈韋拉平200mg，每日2次，兩方案的短期或長期抗病毒作用有何不同。奈非那韋：一項36天的臨床試驗(n=25)表明，應(yīng)用本藥，奈非那韋(75mg，每日3次)和d4T(30-40mg，每日2次)的HIV感染患者，在合用本藥后，奈非那韋的藥代動力學(xué)參數(shù)沒有統(tǒng)計學(xué)上顯著變化(AUCXxX4％，CmaxXxX14％和Cmin-2％)。與以前的資料相比，奈韋拉平的藥物水平無變化。當(dāng)本藥與任何蛋白酶抑制劑合用時，尚無安全性降低的報道。酮康唑(Ketoconazole)：奈韋拉平200mg，每日2次，和酮康唑400mg，每日1次合用時，有關(guān)酮康唑藥代動力學(xué)參數(shù)明顯降低(AUC平均下降63％，Cmax平均下降40％)。同一試驗中，與以前的資料相比，酮康唑可使奈韋拉平的血漿水平上升15-28％。
因此，酮康唑和奈韋拉平不應(yīng)合并用藥。奈韋拉平對伊曲康唑(itraconazole)的影響尚不清楚。雖然尚無藥物相互作用的試驗，但從腎臟排泄的抗真菌藥物(如氟康唑)可代替酮康唑。CYP同功酶誘導(dǎo)劑：在一個開放性研究中(n=14)，本藥對利福平的穩(wěn)態(tài)藥代動力學(xué)參數(shù)Cmax和AUC無顯著影響。相反，同以前的資料相比，利福平可顯著降低奈韋拉平的AUC(-58％)、Cmax(-50％)和Cmin(-68％)。當(dāng)奈韋拉平和利福平合用時，目前尚無足夠的資料對所需劑量調(diào)整進(jìn)行評估。利福布丁：奈韋拉平200mgbid，合用利福布丁300mgqd(如果患者同時接受ZDV或蛋白酶抑制劑治療，利福布丁150mgqd)，結(jié)果顯示利福布丁的濃度沒有顯著變化(AUC平均升高12％，Cminss平均下降3％)，Cmaxss顯著增高(20％)。活性代謝產(chǎn)物25-O-desacetyl-利福布丁的濃度沒有顯著變化。在同樣的研究中，同以前資料相比，利福布丁可使奈韋拉平的系統(tǒng)清除率有明顯的增高(9％)。這些變化無重要臨床意義。同時服用奈韋拉平和利福布丁是安全的，不需要調(diào)整劑量。不推薦患者同時服用本藥和St.Johnwort或含St.Johnwort的產(chǎn)品，因為有報告顯示St.Johnwort和其它抗病毒藥物之間有相互作用。服用St.Johnwort的同時服用非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，包括奈韋拉平，可降低非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的濃度，可能影響本藥的藥效而失去抗病毒作用，并可使病毒產(chǎn)生對奈韋拉平或其它非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的耐藥性。CYP同功酶抑制劑：奈韋拉平和克拉霉素的藥物相互作用研究結(jié)果表明，藥物合用時，克拉霉素的AUC(-30％)、Cmax(-21％)和Cmin(-46％)顯著降低，而克拉霉素的活性代謝物14-OH克拉霉素的AUC(58％)和Cmax(62％)顯著升高。奈韋拉平的Cmin(28％)顯著升高，AUC(26％)和Cmax(24％)非顯著性升高。這些結(jié)果提示當(dāng)兩藥合用時，兩藥的劑量不需調(diào)整。對參加本藥臨床試驗患者的亞人群分析中，接受甲氰米胍(cimetidine，n=13)治療的患者，奈韋拉平的穩(wěn)態(tài)谷值血漿濃度上升(7％)。口服避孕藥：奈韋拉平200mgbid，與單劑量含有0.035mg乙炔基雌二醇(EE)和1.0mg炔諾酮(Ortho-Novum1/35)的口服避孕藥同時服用時，與以前單獨服用奈韋拉平血漿濃度比較，服用28天奈韋拉平后，17a-EE的AUC顯著下降(29％)。EE的平均殘留期和半衰期顯著縮短。炔諾酮的平均AUC顯著降低(18％)，平均殘留期和半衰期沒有改變。如果合并應(yīng)用奈韋拉平，口服避孕藥的劑量能夠調(diào)整到對除避孕以外的適應(yīng)癥治療(如子宮內(nèi)膜異位癥)。但如果合用含有雌激素/孕酮的口服避孕藥，很可能避孕失敗。對正在服用奈韋拉平的有可能妊娠的婦女，建議使用其它方式避孕(如藥具避孕)。患者口服避孕藥用以調(diào)節(jié)激素水平時，若合服奈韋拉平，應(yīng)對前者進(jìn)行監(jiān)測。
其它資料：利用人的肝細(xì)胞微粒體的體外研究表明，奈韋拉平羥化代謝產(chǎn)物的形成不受氨苯砜(dapsone)、利福布丁、利福平和三甲氧芐二氨嘧啶/磺胺甲基異唑的影響。酮康唑和紅霉素可明顯抑制奈韋拉平羥化代謝產(chǎn)物的形成，尚無相關(guān)的臨床試驗。應(yīng)注意到，當(dāng)與本藥合用時，作為CYP3A和CYP2B6的底物的藥物的血漿濃度可下降。基于對美沙酮代謝機制的了解，奈韋拉平可通過增加肝代謝而可能降低美沙酮的血漿濃度。據(jù)報道，同時應(yīng)用本藥和美沙酮治療的患者曾出現(xiàn)戒斷綜合征。因此，美沙酮維持給藥的病人合用本藥時，建議仔細(xì)觀察戒斷綜合征征象并對美沙酮的劑量進(jìn)行相應(yīng)的調(diào)整。藥物過量尚無已知的奈韋拉平解毒藥。
有報道過量使用奈韋拉平劑量每日800-1800mg長達(dá)15天，患者出現(xiàn)水腫、結(jié)節(jié)性紅斑、乏力、發(fā)熱、頭痛、失眠、惡心、浸潤性肺炎、皮疹、眩暈、嘔吐和體重下降。
在停用奈韋拉平后均好轉(zhuǎn)。

【維樂命性狀】
片劑為白色片劑。

【維樂命批準(zhǔn)文號】
注冊證號H20090156

【維樂命生產(chǎn)企業(yè)】
企業(yè)名稱：BoehringerIngelheimPharmaGmbH&Co.KG【維樂命禁忌癥】
對奈韋拉平或者本藥的任何賦形劑具有臨床明顯過敏反應(yīng)的患者應(yīng)禁用。對由于嚴(yán)重皮疹，皮疹伴全身癥狀，過敏反應(yīng)和奈韋拉平引起的肝炎而永久中斷本藥治療的患者不能重新服用。在服用本藥期間，繼往出現(xiàn)ASAT或ALAT超過正常值上限5倍，重新應(yīng)用本藥后迅速復(fù)發(fā)肝功不正常的患者應(yīng)禁用。