百濟新特藥房提供來迪派韋索磷布韋片(夏帆寧)說明書，讓您了解來迪派韋索磷布韋片(夏帆寧)副作用、來迪派韋索磷布韋片(夏帆寧)效果、不良反應等信息。百濟新特藥房—全國連鎖專科藥房,醫保定點藥房,消費者信得過商店,專家指導用藥，來迪派韋索磷布韋片(夏帆寧)說明書如下:

【夏帆寧藥品名稱】
通用名稱:來迪派韋索磷布韋片
英文名稱:LedipasvirandSofosbuvirTablets
商品名稱:夏帆寧
漢語拼音：LaidipaiweisuolinbuweiPian

【夏帆寧成份】
夏帆寧為復方制劑，其組份為：每片含90mg來迪派韋和400mg索磷布韋。
索磷布韋
化學名稱：L-丙氨酸，N-[[P(S),2’R]-2’-脫氧-2’-氟-2’-甲基-P-苯基-5’-尿苷酰]-，1-甲基乙基酯
化學結構式：
分子式：C22H29FN3O9P
分子量：529.45
來迪派韋
化學名稱：氨基甲酸，N-[(1S)-1-[[(6S)-6-[5-[9,9-二氟-7-[2-[(1R,3S,4S)-2-[(2S)-2-[(甲酯基)氨基]-3-甲基-1-氧代丁基]-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]-1H-苯并咪唑-6-基]-9H-芴-2-基]-1H-咪唑-2-基]-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基]羰基]-2-甲基丙基]-,甲酯與2-丙酮(1:1)的復合物（LDV-AS）
化學結構式：
分子式：C52H60F2N8O7
分子量：947.08（LDV:889、丙酮:58.08）

【夏帆寧性狀】
夏帆寧為橙色薄膜衣片。除去包衣后顯類白色。
該片劑為菱形，一面凹刻有“GSI”，另一面凹刻有“7985”

【夏帆寧適應癥】
夏帆寧適用于治療成人和12至<18歲青少年的慢性丙型肝炎病毒(HCV)感染（參見[用法用量]、[注意事項]和[藥理毒理]）。
關于丙型肝炎病毒（HCV）基因型特異性活性，參見[注意事項]和[藥理毒理]。

【夏帆寧用法用量】
夏帆寧的治療應由在慢性HCV感染患者治療方面有豐富經驗的醫生發起并監測。
劑量
成人和12至<18歲的青少年
夏帆寧推薦劑量為每次一片，每日一次，隨食物或不隨食物服用（參見[藥代動力學]）。
在利巴韋林因實驗室檢測異常或臨床表現異常而被停用后，可以嘗試以每天600mg的劑量重新開始給予利巴韋林，并進一步增加劑量至每天800mg。但是并不建議將利巴韋林增加到最初分配劑量（每天1,000mg至1,200mg）。
年齡<12歲的兒童人群
尚未確定來迪派韋索磷布韋片在<12歲的兒童患者中的安全性和有效性。
漏服劑量
應對患者作出如下指示:如果在服藥后5小時內嘔吐，則應補服一粒藥片。
如果在給藥超過5小時之后出現嘔吐，則無需補服（參見[藥理毒理]）。
如漏服一劑藥物但仍在正常服藥時間后18小時內，則應指示患者盡快服用該片劑，之后患者應在平常用藥時間進行下一次服藥。若已超過18小時，則應指示患者等至平常用藥時間時進行下一次服藥。應指示患者不得服用兩倍劑量。
老年人
對于老年患者，無需調整劑量（參見[藥代動力學]）。
腎功能損害
對于輕度或中度腎功能損害患者，無需調整來迪派韋索磷布韋片劑量。對于重度腎功能損害患者（腎小球濾過率估計值[eGFR]<30mL/min/1.73m2）或需要血液透析的終末期腎病(ESRD)患者，尚未評估來迪派韋索磷布韋片的安全性（參見[藥代動力學]）。
肝功能損害
對于輕度、中度或重度肝功能損害（Child-Pugh-Turcotte[CPT]分級為A、B或C）患者，無需調整來迪派韋索磷布韋片劑量（參見[藥代動力學]）。
尚未確定來迪派韋索磷布韋片在失代償性肝硬化患者中的安全性和療效（參見[藥理毒理]）。
給藥方法
供口服。
應指示患者將片劑整粒吞下，可隨食物或不隨食物服用。鑒于味苦，所以建議不要咀嚼或碾碎薄膜衣片（參見[藥代動力學]）。

【夏帆寧不良反應】
海外研究的成人安全性特征總結
來迪派韋索磷布韋片的安全性評估基于三項海外3期臨床研究(ION-3、ION-1和ION-2)的匯總數據，這三項海外研究分別包括接受8、12和24周來迪派韋索磷布韋片給藥的215、539和326名患者;以及分別接受8、12和24周來迪派韋索磷布韋片+利巴韋林聯合治療的216、328和328名患者。這些研究并未包含任何未接受來迪派韋索磷布韋片給藥的對照組。進一步的數據包括一項在155名肝硬化患者中進行的來迪派韋索磷布韋片(12周)和安慰劑的安全性雙盲比較(參見[藥理毒理])。
接受8、12和24周來迪派韋索磷布韋片的患者中因不良事件永久停止治療的患者比例分別為0％、<1％和1％;而在接受8、12和24周來迪派韋/索磷布韋XxX利巴韋林聯合治療的患者中這一比例分別為<1％、0％和2％。

【夏帆寧禁忌】
對活性成分或以下列出的任一賦形劑出現超敏反應：
片芯：共聚維酮、一水乳糖、微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、膠體二氧化硅、硬脂酸鎂。
薄膜包衣：聚乙烯醇、二氧化鈦、聚乙二醇、滑石粉、FD&C黃色#6/日落黃FCF鋁色淀。
合用瑞舒伐他汀（參見[藥物相互作用]）。
與強效P-gp誘導劑合用
腸內強效P-糖蛋白(P-gp)誘導劑類藥品（利福平、利福布丁、圣約翰草[Hypericumperforatum]、卡馬西平、苯巴比妥和苯妥英）。聯合用藥會顯著降低來迪派韋和索磷布韋血漿濃度，并可能導致來迪派韋索磷布韋片失去療效（參見[藥物相互作用]）。

【夏帆寧注意事項】
夏帆寧不得與含有索磷布韋的其他藥品合用。
基因型特異性活性
關于不同HCV基因型的推薦治療方案,參見用法用量。關于基因型特異性病毒學和臨床活性,參見[藥理毒理]。
支持在感染基因型3HCV的成人中使用來迪派韋索磷布韋片的臨床數據十分有限。尚未研究含來迪派韋索磷布韋片XxX利巴韋林的12周給藥方案相比索磷布韋XxX利巴韋林的24周給藥方案的相對療效。對于所有接受過治療的基因型3患者以及未接受過治療的基因型3肝硬化患者,建議進行24周的保守治療。在基因型3感染患者中，僅應考慮在以下患者中使用來迪派韋索磷布韋片（總是與利巴韋林聯用）：被認為有較高臨床疾病進展風險以及尚無替代治療選擇的患者。支持在感染HCV基因型6的成人中使用來迪派韋索磷布韋片的臨床數據十分有限（參見[藥理毒理]）。
重度心動過緩和心臟傳導阻滯
曾觀察到來迪派韋索磷布韋片與胺碘酮合用（加或者不加其他降低心率的藥物）出現重度心動過緩和心臟傳導阻滯的病例。尚未確定機制。
在索磷布韋加直接作用抗病毒(DAA)藥物的整個臨床開發過程中，限制胺碘酮的合用。因為可能危及生命，因此僅在不耐受或者禁忌使用其他替代性抗心律失常治療的情況下，才可對接受來迪派韋索磷布韋片治療的患者使用胺碘酮。
對于還在服用β受體阻滯劑的患者或有潛在心臟病和/或晚期肝病的患者，在與胺碘酮聯合用藥時發生癥狀性心動過緩的風險可能會增加。
如果認為有必要合用胺碘酮，建議在開始來迪派韋索磷布韋片治療時對患者進行嚴密監測。
應在適當的臨床環境中對確定存在較高緩慢性心律失常風險的患者進行48小時的持續監測，之后至少在治療期的最初2周內應每天在門診或自行進行心率監測。
由于胺碘酮的半衰期長，因此對于在過去幾個月內停用胺碘酮并且即將開始來迪派韋索磷布韋片治療的患者，也要進行適當監測。
另外，還應提醒所有接受來迪派韋索磷布韋片與胺碘酮聯合給藥（加或者不加其他降低心率的藥物）的患者，注意有無心動過緩和心臟傳導阻滯的癥狀，并應建議他們如果出現此類癥狀馬上就醫。
對先前暴露于HCV直接作用抗病毒藥物的患者的治療
在來迪派韋索磷布韋片治療失敗的患者中，大多數病例中發現了大幅降低對來迪派韋敏感性的NS5A耐藥性突變選擇（參見藥理學）。有限的數據表明，此類NS5A突變在長期隨訪期間不會恢復。目前尚無數據支持對來迪派韋/索磷布韋治療失敗的患者使用含NS5A抑制劑的后續治療方案進行再治療的療效。
同樣目前尚無數據支持NS3/4A蛋白酶抑制劑對接受過含NS3/4A蛋白酶抑制劑的既往治療失敗的患者的有效性。這些患者可能因此依賴于其他類型藥物來清除HCV感染。因此，對于后續再治療選擇不確定的患者應考慮更長期的治療。
腎功能損害
對于輕度或中度腎功能損害患者，無需調整來迪派韋索磷布韋片劑量。對于重度腎功能損害患者（腎小球濾過率估計值[eGFR]<30mL/min/1.73m2）或需要血液透析的終末期腎病(ESRD)患者，尚未評估來迪派韋索磷布韋片的安全性。對于肌酐清除率(CrCl)<50mL/min的患者，當來迪派韋索磷布韋片與利巴韋林聯用時，另請參閱利巴韋林的處方信息（參見[藥代動力學]）。
失代償性肝硬化和/或等待肝移植或肝臟移植后的成人尚未研究來迪派韋索磷布韋片在失代償性肝硬化和/或等待肝移植或肝移植后的基因型5和基因型6HCV感染患者中的療效。應通過個體患者潛在效益和
風險評估指導來迪派韋索磷布韋片治療。
與中度P-gp誘導劑合用
腸內中度P-gp誘導劑類藥品（如奧卡西平）可能會降低來迪派韋和索磷布韋血漿濃度，導致來迪派韋索磷布韋片療效降低。使用來迪派韋索磷布韋片時不推薦合用此類藥品（參見[藥物相互作用]）。
與特定的HIV抗逆轉錄病毒治療方案聯用
已證明來迪派韋索磷布韋片可增加替諾福韋暴露量，尤其是在與含富馬酸替諾福韋酯和藥代動力學增強劑（利托那韋或考比司他）的HIV治療方案聯用時。
尚未確定富馬酸替諾福韋酯在使用來迪派韋索磷布韋片與藥代動力學增強劑背景下的安全性。應考慮來迪派韋索磷布韋片與含艾維雷韋/考比司他/恩曲他濱/富馬酸替諾福韋酯的固定劑量復合片劑或富馬酸替諾福韋酯與增強型HIV蛋白酶抑制劑（例如阿扎那韋或地瑞那韋）聯用時的潛在風險和效益，尤其是對于腎功能不全風險增加的患者。應對接受來迪派韋索磷布韋片與艾維雷韋/考比司他/恩曲他濱/富馬酸替諾福韋酯或與富馬酸替諾福韋酯和增強型HIV蛋白酶抑制劑聯合給藥的患者進行監測，以確定是否出現與替諾福韋相關的不良反應。請參閱富馬酸替諾福韋酯、恩曲他濱/富馬酸替諾福韋酯或艾維雷韋/考比司他/恩曲他濱/富馬酸替諾福韋酯處方信息，了解關于腎臟監測的建議。
與HMG-CoA還原酶抑制劑合用
來迪派韋索磷布韋片與HMG-CoA還原酶抑制劑（他汀類藥物）合用可顯著增加他汀類藥物的濃度，從而增加肌病和橫紋肌溶解癥的風險（參見[藥物相互作用]）。
HCV/HBV（乙型肝炎病毒）合并感染
在直接作用抗病毒藥治療期間或之后已報告乙型肝炎病毒(HBV)再激活的病例，其中包括一些致命病例。在開始治療之前，應首先對所有患者進行HBV篩選。HBV/HCV合并感染患者存在HBV再激活的風險，因此應按照現行臨床指南進行監測和管理。
兒童人群
不建議年齡<12歲的兒童患者使用來迪派韋索磷布韋片，原因是尚未確定該藥物在這一人群中的安全性和療效。
賦形劑
來迪派韋索磷布韋片含有氮著色劑日落黃FCF鋁色淀(E110)，這可能引起過敏反應。其亦含乳糖。因此，患有半乳糖不耐癥、Lapp乳糖酶缺乏癥或葡萄糖-半乳糖吸收不良的罕見遺傳問題的患者不得服用此藥品。

【夏帆寧孕婦及哺乳期婦女用藥】
育齡女性/男性和女性避孕
當來迪派韋索磷布韋片與利巴韋林聯用時，必須極其謹慎，以避免女性患者和男性患者的女性伴侶懷孕。已在所有暴露于利巴韋林的動物種屬中證實了顯著的致畸和/或胚胎影響。育齡女性及其男性伴侶在治療期間以及治療后一段時間內必須按照利巴韋林處方信息中的建議采取有效的避孕措施。有關其他信息，請參閱利巴韋林的處方信息。
妊娠
尚無孕婦使用來迪派韋、索磷布韋或者來迪派韋索磷布韋片的數據或此類數據非常有限（不足300例妊娠結局）。
動物研究并未表明生殖毒性方面的直接有害作用。在大鼠和兔中使用來迪派韋或索磷布韋時，未觀察到對胎仔發育的顯著影響。不過，相對于推薦臨床劑量下的人體暴露量，尚無法充分估計大鼠中所達到的索磷布韋暴露邊界比（參見[藥理毒理]）。
作為一種預防措施，懷孕期間最好不要使用來迪派韋索磷布韋片。
哺乳
尚不清楚來迪派韋或索磷布韋及其代謝產物是否會排泄到人乳汁中。不能排除對于新生兒/嬰兒的風險。因此，母乳喂養期間不得使用來迪派韋/索磷布韋。
動物藥代動力學數據顯示來迪派韋和索磷布韋代謝產物分泌到乳汁中（參見[藥理毒理]）。
生育力
尚無來迪派韋索磷布韋片影響人類生育力的相關數據。動物研究并未表明來迪派韋或索磷布韋對生育力的有害作用。
如果利巴韋林與來迪派韋索磷布韋片合用，則關于妊娠期間和母乳喂養期間利巴韋林用藥的禁忌癥同樣適用（另請參見利巴韋林處方信息）。

【夏帆寧兒童用藥】
尚未確定來迪派韋索磷布韋片在＜12歲的兒童患者中的安全性和療效。尚無＜12歲兒童患者的有關數據。

【夏帆寧老年用藥】
在HCV感染患者中進行的群體藥代動力學分析表明，在所分析的年齡范圍內(18至80歲)，年齡對來迪派韋、索磷布韋和GS-331007的暴露量沒有臨床相關影響。來迪派韋索磷布韋片的海外臨床研究包括235名年齡為65歲及以上的受試者。

【夏帆寧藥物相互作用】
由于來迪派韋索磷布韋片含來迪派韋和索磷布韋，單獨使用這些活性成分時發現的任何相互作用均可能在使用來迪派韋索磷布韋片時發生。
來迪派韋索磷布韋片影響其他藥品的可能性
來迪派韋是藥物轉運體P-gp和乳腺癌耐藥蛋白(BCRP)的一種體外抑制劑，可能增加這些轉運體的合用底物的腸吸收。
其他藥品影響來迪派韋索磷布韋片的可能性
來迪派韋和索磷布韋是藥物轉運體P-gp和BCRP的底物，而GS-331007不是。
強效P-gp誘導劑類藥品(利福平、利福布丁、圣約翰草、卡馬西平、苯巴比妥和苯妥英)可能會顯著降低來迪派韋和索磷布韋的血漿濃度，導致來迪派韋索磷布韋片療效降低，因此在使用來迪派韋索磷布韋片時應禁用此類藥品(參見[禁忌])。腸內中度P-gp誘導劑類藥品(如奧卡西平)可能會降低來迪派韋和索磷布韋片血漿濃度，導致來迪派韋索磷布韋片療效降低。使用來迪派韋索磷布韋片時不推薦合用此類藥品(參見[注意事項)，與能夠抑制PEP和感BCr63-3107的血漿濃度:來迪派韋索磷布韋片可以與PgP和威BCRP抑制劑合用。預計不會與來迪派韋索磷布韋片發生由CYP450或UGTIAI酶介導的具有臨床意義的藥品相互作用。
接受維生素K拮抗劑治療的患者
由于在來迪派韋索磷布韋片治療期間肝功能可能會有變化，因此建議對國際標準化比值(INR)進行密切監測。
來迪派韋索磷布韋片與其他藥品之間的相互作用
表6提供了已經確定的或者可能具有臨床意義的藥品相互作用列表(其中最小二乘方幾何平均值[GLSM]比的90％置信區間[CI]標示如下:在預先確定的等效性界限范圍之內“→”，高于此范圍“↑”或低于此范圍“↓”)。所述藥品相互作用基于使用來迪派韋索磷布韋片或來迪派韋和索磷布韋作為單獨藥物開展的研究而確定，或是使用來迪派韋索磷布韋片時預測的可能發生的藥品相互作用。此表并未包含全部內容。

【夏帆寧藥物過量】
來迪派韋和索磷布韋的最高記錄劑量分別為連續10天每日兩次120mg和單詞劑量1200mg。在這些健康志愿者研究中，未在這些劑量水平下觀察到不良作用，且不良反應的報告頻率和嚴重程度與安慰劑組相似。尚不清楚更高劑量產生的影響。
來迪派豐索磷布韋片藥物過最無特定解毒劑。如果發生藥物過量，必須監測患者是否有毒性跡象。來迪派韋索磷布韋片藥物過量的治療需要采取般支持性措施，包括監測生命體征以及觀察患者的臨床狀態。由于來迪派韋與血漿蛋白的結合率較高，因此血液透析不太可能顯著清除來迪派韋。血液透析可以有效地清除索磷布韋的主要循環代謝產物GS-331007,提取率為53％。

【夏帆寧臨床試驗】
慢性基因型1HCV感染中國成人患者中的臨床療效（研究0131）在一項包含中國的國際多中心開放標簽臨床研究中研究了來迪派韋/索磷布韋的療效，該研究在未接受過治療或接受過治療的基因型1慢性HCV感染受試者中評估了12周來迪派韋/索磷布韋治療的安全性和療效。接受治療的受試者(n=206)的平均年齡為47歲（范圍：21至72）；50.0％的受試者為男性且所有受試者(100％)均為中國受試者；平均身體質量指數為23.4kg/m2（范圍：14.4至33.5kg/m2），27.7％的受試者的BMI≥25kg/m2。
總計32/206名受試者(15.5％)在基線時患有代償性肝硬化，100/206名受試者(48.5％)有既往HCV治療經歷。在100名有既往HCV治療經歷的受試者中，既往治療失敗的原因為復發/突破（47％；47名受試者）、無應答（25％；25名受試者）和干擾素不耐受（28％；28名受試者）。大多數受試者攜帶IL28BCC等位基因(76.2％)。基線HCVRNA總體平均值(SD)為6.3(0.63)log10IU/mL，82.5％的受試者的基線HCVRNA值?800,000IU/mL。所有206名受試者(100.0％)均實現了SVR12（95％CI：98.2％至100.0％）。未接受過治療的受試者的SVR12率（100％；95％CI：96.6％至100.0％）顯著大于歷史SVR率57.0％(p<0.001)，符合預先規定的優效性標準。海外研究中的臨床療效和安全性已在三項海外開放標簽3期研究中評估了來迪派韋/索磷布韋的療效，并獲得了共1,950名接受來迪派韋/索磷布韋治療的基因型1慢性HCV感染患者的數據。這三項3期研究包括在無肝硬化的未接受過治療的患者中實施的一項研究(ION-3)；在肝硬化及無肝硬化的未接受過治療的患者中實施的一項研究(ION-1)；在接受基于干擾素治療方案（包括含HCV蛋白酶抑制劑的治療方案）的既往治療失敗的肝硬化及無肝硬化的患者中實施的一項研究(ION-2)。這些研究中的患者患有代償性肝病。所有這三項3期研究評估了聯合或不聯合利巴韋林時來迪派韋/索磷布韋的療效。此外，在以下研究中評估了來迪派韋/索磷布韋的療效：針對先前接受過索磷布韋XxX利巴韋林±聚乙二醇干擾素治療的患者進行的一項2期和一項3期研究（研究1118和ION-4）；針對基因型2HCV感染患者進行的一項3期研究（研究1903）；針對基因型3HCV感染患者進行的一項2期研究（研究1701）；針對基因型4、5、6HCV感染患者進行的兩項2期研究（研究1119和ELECTRON-2）；以及針對特殊人群進行的一項3期和三項2期研究（ION-4[HIV合并感染]、SOLAR-1和SOLAR-2[移植后和失代償性肝硬化]以及研究1116[12至<18歲的青少年]）。每項研究的治療持續時間固定。臨床研究期間使用COBASTaqManHCV檢測（2.0版）（與HighPureSystem結合使用）測定了血清HCVRNA值。此檢測法的定量下限(LLOQ)為25IU/mL。SVR12為判定HCV治愈率的主要終點，治愈率定義為在治療結束之后12周時HCVRNA小于LLOQ。在未患肝硬化且未接受過治療的成人中進行的海外研究：ION-3（研究0108）-基因型1ION-3在患有基因型1CHC未接受過治療的非肝硬化患者中評估了聯合或不聯合利巴韋林的8周來迪派韋/索磷布韋治療以及12周來迪派韋/索磷布韋治療。患者按照1:1:1的比例隨機分入三個治療組中的一個，并按HCV基因型分層（1a與1b）。

SOLAR-1和SOLAR-2研究納入了40名基因型4慢性HCV感染受試者，經12或24周治療，未患失代償性肝硬化的移植后受試者的SVR12分別為92％(11/12)和100％(10/10)；失代償性肝硬化受試者（肝移植前和肝移植后）的SVR12分別為60％(6/10)和75％(6/8)。在7名未實現SVR12的受試者中，3名復發，這3名受試者全部患有失代償性肝硬化且接受12周來迪派韋/索磷布韋XxX利巴韋林治療。
針對所有實現SVR12且數據可用(n=123)的失代償性肝硬化患者（移植前或移植后）分析了MELD和CPT評分自基線至治療后第12周的變化，以評估SVR12對肝功能的影響。
MELD評分變化：在接受12周來迪派韋/索磷布韋XxX利巴韋林治療并實現SVR12的受試者中，自基線至治療后第12周時MELD評分有所改善或無變化的受試者比例分別為57％(70/123)和19％(23/123)；在基線時MELD評分≥15的32名受試者中，59％(19/32)在治療后第12周的MELD評分<15。
觀察到的MELD評分改善的主要原因是總膽紅素有所改善。
CPT評分和分級變化：在接受12周來迪派韋/索磷布韋XxX利巴韋林治療并實現SVR12的受試者中，自基線至治療后第12周時CPT評分有所改善或無變化的受試者比例分別為60％(74/123)和34％(42/123)；在基線時患有CPTC肝硬化的32名受試者中，53％(17/32)在治療后第12周患有CPTB肝硬化；在基線時患有CPTB肝硬化的88名受試者中，25％(22/88)在治療后第12周患有CPTA肝硬化。觀察到的CPT評分改善的主要原因是總膽紅素和白蛋白有所改善。
在未接受過治療和接受過治療的12至<18歲青少年患者中進行的海外研究：
（研究1116）
一項2期開放標簽臨床試驗（研究1116）在100名基因型1慢性HCV感染患者中對來迪派韋/索磷布韋進行了評估，在此研究中評估了來迪派韋/索磷布韋在年齡為12至<18歲的HCV感染青少年中的療效。共計80名患者(80％)未接受過治療，20名患者(20％)接受過治療。試驗中的所有患者均接受了12周來迪派韋/索磷布韋治療。
在未接受過治療和接受過治療的患者中，人口統計學信息和基線特征較為均衡。在這100名接受治療的患者中，中位年齡為15歲（范圍：12至17）；63％的患者為女性；90％為白人；7％為黑人；2％為亞裔；13％為西班牙裔/拉丁裔；平均體重為61.3kg（范圍：33.0至126.0kg）；55％的患者基線HCVRNA水平大于或等于800,000IU/mL；81％存在基因型1aHCV感染；76％具有非CCIL28B等位基因（CT或TT），1％患有已知肝硬化。大多數患者(84％)通過垂直傳播受到感染。
總體SVR12率為98％（未接受過治療患者為98％[78/80]，接受過治療的患者為100％[20/20]）。共計2/100名患者（2％，兩名患者均未接受過治療）未實現SVR12（原因為失訪）。無患者出現病毒學失敗。

【夏帆寧藥理毒理】
藥理作用
來迪派韋是HCVNS5A蛋白（為HCV病/毒體RNA復制和組裝必需）抑制劑。目前尚無法通過生物化學方法證實來迪派韋對NS5A的抑制作用，因為NS5A不`具有酶功能。體外耐藥性選擇和交叉耐藥性研究表明，來迪派韋的作用機制是以NS5A為靶標。索磷布韋是HCVNS5BRNA依賴性RNA聚合酶（為病毒復制所必需）抑制劑。索磷布韋是一種核苷酸前體藥物，在細胞內代謝為具有藥理活性的尿苷類似物三磷酸鹽(GS461203)，可被NS5B聚合酶嵌入HCVRNA中而終止復制。一項生化分析結果顯示，GS-461203對基^因型1b、2a、3a和4aHCV的重組NS5B的聚合酶活性具有抑制作用，50％抑制濃度(IC50)為0.7～2.6μM。GS-461203既不是人類DNA和RNA聚合酶抑制劑，也不是線粒體RNA聚合酶抑制劑。
抗病毒活性
來迪派韋和索磷布韋抗臨床分離病毒株中編碼NS5A和NS5B序列的全長或嵌合復制子的EC50值詳細列于下表21中。40％的人血清對索磷布韋的抗HCV活性沒有影響，但可使來迪派韋對基因型1a復制子的抗HCV活性下降12倍。
表21：來迪派韋和索磷布韋對嵌合復制子的活性
耐藥性
在基因型1a和1b的細胞培養物中，已篩選出對來迪派韋敏感性降低的HCV復制子。在基因型1a和1b中，對來迪派韋的敏感性降低與主要NS5A的Y93H取代有關。此外，在基因型1a復制子中還可見Q30E取代。NS5ARAV的定點誘變表明，引起來迪派韋敏感性變化倍數在>100且≤1,000的取代，包括基因型1a中的Q30H/R、L31I/M/V、P32L和Y93T，以及基因型1b中的P58D和Y93S；引起變化倍數>1,000的取代，包括基因型1a中的M28A/G、Q30E/G/K、H58D和Y93C/H/N/S，以及基因型1b中的A92K和Y93H。
在包括1b、2a、2b、3a、4a、5a和6a等多種基因型的細胞培養物中，已選出對索磷布韋敏感性降低的HCV復制子。在檢查的所有復制子基因型中，對索磷布韋的敏感性降低均與原發性NS5B取代S282T有關。與相應的野生型相比，在8種基因型的復制子中，S282T取代的定點誘變致使對索磷布韋的敏感性降低2至18倍，并使病毒復制能力降低89％至99％。在生化分析中，與相應的野生型相比，來自表達S282T取代的基因型1b、2a、3a和4a的重組NS5B聚合酶顯示對GS-461203的敏感性降低。
交叉耐藥性
來迪派韋對NS5B中索磷布韋耐藥性相關的取代S282T具有完全活性，而NS5A中的所有來迪派韋耐藥性相關取代對索磷布韋具有完全敏感性。對于具有不同作用機制的其他類型直接作用抗病毒藥物（如NS5B非核苷抑制劑和NS3蛋白酶抑制劑）耐藥性相關的取代，索磷布韋和來迪派韋均具有完全活性。對來迪派韋產生耐藥性的NS5A取代可能會降低其他NS5A抑制劑的抗病毒活性。
毒理研究
遺傳毒性
來迪派韋/或索磷布韋Ames試驗、人外周血淋巴細胞染色體畸變試驗、小鼠微核試驗結果均為陰性。
生殖毒性
來迪派韋在劑量為10、30、100mg/kg/日時，對大鼠交配和生育力未見不良影響。僅雌性大鼠在100mg/kg/日（約為人臨床劑量暴露量的3倍）下可見黃體、著床數目及胚胎存活數目輕微減少，這與短暫的母體體重降低和食量減少有關。
在胚胎-胎仔發育毒性試驗中，大鼠和兔給藥劑量分別達100mg/kg/日和180mg/kg/日（分別約為人臨床劑量暴露量≥4倍和2倍）未^見致畸作用。大鼠圍產期毒性試驗，劑量達100mg/kg/日未見明顯母體毒性和胚胎-胎仔發育毒性。來迪派韋可通過乳汁分泌。
索磷布韋在劑量為20、100、500mg/kg/日時，對大鼠胚胎-胎仔發育或生育力未見影響，500mg/kg/日劑量下主要循環代謝產物（GS-331007）的暴露量約為人臨床劑量下暴露量的8倍。在最高劑量下，索磷布韋對大鼠（500mg/kg/日）和兔（300mg/kg/日）未見致畸作用。GS-331007在妊娠大鼠和妊娠兔體內的暴露量隨給藥時間的增加而增加，分別相當于人臨床劑量暴露的5～10倍和12～28倍。GS-331007可通過乳汁分泌，對胎仔未見影響。
致癌性
來迪派韋
來迪派韋開展了轉基因小鼠6個月的致癌性試驗，未見致癌性。來迪派韋2年大鼠致癌性試驗，雌雄大鼠給藥劑量分別達100mg/kg/日和30mg/kg/日，均未見藥物相關的腫瘤發生率明顯增加，大鼠高劑量下的暴露量分別相當于人日給藥劑量暴露量的10倍（雄）和4倍（雌）。索磷布韋在小鼠和大鼠2年致癌性試驗中，雌雄小鼠給藥劑量分別達600mg/kg/日和200mg/kg/日，雌雄大鼠的給藥劑量達750mg/kg/日，未見致癌性。GS-331007在小鼠體內的暴露量分別相當于人臨床劑量暴露的7倍（雄）和30倍（雌），在大鼠體內的暴露量分別相當于人日給藥劑量暴露量的13倍（雄）和17倍（雌）。

【夏帆寧藥代動力學】
吸收
向HCV感染患者進/行來迪派韋/索磷布韋口服給藥之后，于給藥后4小時時觀察到來迪派韋的中位峰值血漿濃度。索磷`布韋迅速吸收，并在給藥后約1小時觀察到中位峰值血漿濃度。在給藥后4小時時觀察到GS-331007的中位峰值血漿濃度。
基于對HCV感染患者進行的群體藥代動力學分析，來迪派韋(n=2,113)、索磷布韋(n=1,542)和GS-331007(n=2,113)的幾何平均值穩態AUC0-24分別為8,530、1,380和12,500ng?h/mL。索磷布韋和GS-331007的AUC0-24和Cmax在健康成年受試者中與在HCV感染患者中相似。HCV感染患者的來迪派韋AUC0-24比健^康受試者(n=191)低24％。
基于中國受試者(N=206)中的群體PK分析，來迪派韋(n=206)、索磷布韋(n=56)和GS-331007(n=206)的穩態AUC0-24分別為11,400、1,590和14,200ng?h/mL。
食物影響
相對于空腹，隨中度脂肪餐或高脂肪餐進行來迪派韋/索磷布韋單次給藥時，索磷布韋AUC0-inf約升高2倍，但未顯著影響索磷布韋Cmax。兩種用餐類型均未改變GS-331007和來迪派韋的暴露量。因此可在不考慮食物的情況下給予Harvoni。
分布
來迪派韋和索磷布韋均不是肝臟攝取性轉運體（有機陽離子轉運體(OCT)1、有機陽離子轉運多肽(OATP)1B1或OATP1B3）的底物。GS-331007不是包括有機陰離子轉運體(OAT)1或OAT3或OCT2在內的腎轉運體的底物。在臨床研究中達到的濃度下，來迪派韋不是包括OATP1B1或1B3、BSEP、OCT1、OCT2、OAT1、OAT3、多藥物和毒性化合物排出(MATE)1轉運體、多藥耐藥蛋白(MRP)2或MRP4在內的肝臟轉運體的抑制劑。索磷布韋和GS-331007不是藥物轉運體P-gp、BCRP、MRP2、BSEP、OATP1B1、OATP1B3、OCT1的抑制劑，GS-331007不是OAT1、OCT2和MATE1的抑制劑。
來迪派韋與人血漿蛋白的結合率>99.8％。向健康受試者單次給予90mg[14C]-來迪派韋后，[14C]-放射性的血液與血漿之比范圍為0.51至0.66。索磷布韋與人血漿蛋白的結合率約為61-65％，在1μg/mL至20μg/mL的范圍內，結合率與藥物濃度無關。在人血漿中，GS-331007的蛋白結合率極低。向健康受試者單次給予400mg[14C]-索磷布韋后，[14C]-放射性的血液與血漿之比約為0.7。
生物轉化
在體外，未檢測到人CYP1A2、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4對來迪派韋的代謝作用。已觀察到通過未知機制進行緩慢氧化代謝的跡象。在90mg[14C]-來迪派韋單次給藥后，系統暴露量幾乎完全源于母體藥物(>98％)。無變化來迪派韋也是糞便中的主要類型。
索磷布韋在肝臟中被廣泛代謝，形成具有藥理學活性的核苷類似物三磷酸GS-461203。未觀察到活性代謝產物。代謝活化途徑包括經人組織蛋白酶A或羧酸酯酶1催化的羰酸酯部分的連續水解以及經組氨酸三聚體核苷結合蛋白1進行的磷酰胺酯裂解，之后通過嘧啶核苷酸生物合成途徑進行磷酸化。脫磷酸作用形成核苷酸代謝產物GS-331007，此物質不能被有效地再磷酸化，且缺乏體外抗HCV活性。在來迪派韋/索磷布韋內，GS-331007占總系統暴露量的約85％。索磷布韋和GS-331007不是UGT1A1或CYP3A4、CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19和CYP2D6酶的底物或抑制劑。消除90mg[14C]-來迪派韋單次經口給藥后，糞便和尿液中[14C]-放射性的平均總回收率為87％，從糞便中回收到大部分放射性劑量(86％)。排泄到糞便中的無變化來迪派韋平均占給藥劑量的70％，氧化代謝產物M19占劑量的2.2％。這些數據表明，無變化來迪派韋的膽汁排泄為藥物消除的主要途徑，而腎排泄是次要的消除途徑（約1％）。健康志愿者空腹服用來迪派韋/索磷布韋后，來迪派韋的中位終末半衰期為47小時。
經口給予單劑量400mg[14C]-索磷布韋后，劑量的平均總回收率大于92％，其中尿、糞便與呼氣中分別回收了約80％、14％與2.5％。尿中回收的索磷布韋劑量大部分是GS-331007(78％)，另有3.5％以索磷布韋的形式回收。此項數據顯示GS-331007的主要消除途徑是腎清除，其中大部分可被主動分泌。來迪派韋/索磷布韋給藥后，索磷布韋和GS-331007的中位終末半衰期分別為0.5和27小時。來迪派韋和索磷布韋均不是肝臟攝取性轉運體（有機陽離子轉運體(OCT)
1、有-機陽離子轉運多肽(OATP)1B1或OATP1B3）的底物。GS-331007不是腎轉運體（包括有機陰離子轉運體(OAT)1或OAT3）或OCT2的底物。
來迪派韋/索磷布韋在體外影響其他藥品的可能性
在臨床研究中達到的濃度下，來迪派韋并不是包括OATP1B1或1B3、BSEP、OCT1、OCT2、OAT1、OAT3、多藥物和毒性化合物排出(MATE)1轉運體、多藥耐藥蛋白(MRP)2或MRP4在內的肝臟轉運體的抑制劑。索磷布韋和GS-331007不是藥物轉運體P-gp、BCRP、MRP2、BSEP、OATP1B1、OATP1B3、OCT1的抑制劑，GS-331007不是OAT1、OCT2和MATE1的抑制劑。
索磷布韋和GS-331007不是CYP或尿苷二磷酸葡糖醛酸基轉移酶(UGT)1A1酶的抑制劑或誘導劑。
特殊人群中的藥代動力學
種族和性別
對于來迪派韋、索磷布韋或GS-331007，未發現由種族引起的臨床相關藥代動力學差異。對于索磷布韋或GS-331007，未發現由性別引起的臨床相關藥代動力學差異。相較于男性，在女性中來迪派韋的AUC和Cmax分別高77％和58％；然而，性別與來迪派韋暴露量的關系被認為并不具有臨床相關性。
老年人
在HCV感染患者中進行的群體藥代動力學分析表明，在所分析的年齡范圍內（18至80歲），年齡對來迪派韋、索磷布韋或GS-331007的暴露量沒有臨床相關影響。來迪派韋/索磷布韋的臨床研究納入235名（占患者總數的8.6％）65歲及以上的患者。
腎功能損害
在HCV陰性的重度腎功能損害（Cockcroft-Gault法得出eGFR<30mL/min，CrCl中位值[范圍]為22[17-29]mL/min）患者中研究了90mg來迪派韋單次給藥的藥代動力學。在健康受試者和重度腎功能損害患者中未觀察到來迪派韋藥代動力學的臨床相關差異。在輕度（eGFR≥50且<80mL/min/1.73m2）、中度（eGFR≥30且<50mL/min/1.73m2）、重度腎功能損害（eGFR<30mL/min/1.73m2）以及患有ESRD且需要血液透析的HCV陰性患者中研究了400mg索磷布韋單次給藥后的索磷布韋藥代動力學。與腎功能正常(eGFR>80mL/min/1.73m2)的患者相比，在輕度、中度和重度腎功能損害患者中，索磷布韋AUC0-inf分別高出61％、107％和171％，GS-331007AUC0-inf則分別高出55％、88％和451％。與腎功能正常的患者相比，對于ESRD患者，當在血液透析前1小時給予索磷布韋時索磷布韋AUC0-inf高出28％，而血液透析后1小時給予索磷布韋則高出60％。ESRD患者在血液透析前1小時或透析后1小時接受索磷布韋給藥時，GS-331007的AUC0-inf分別至少高出10倍和20倍。GS-331007可通過血液透析有效去除，提取系數約為53％。索磷布韋400mg單次給藥后，4小時血液透析可清除18％的索磷布韋給藥劑量。尚未在重度腎功能損害或ESRD患者中確定索磷布韋的安全性和療效。
肝功能損害
在重度肝功能損害（CPT分級C級）的HCV陰性患者中研究了90mg來迪派韋單次給藥的來迪派韋藥代動力學。重度肝功能損害患者與肝功能正常的對照組患者來迪派韋血漿暴露量(AUCinf)接近。HCV感染患者的群體藥代動
力學分析表明，肝硬化（包括失代償性肝硬化）對來迪派韋暴露量無臨床相關影響。
在中度和重度肝功能損害（CPT分級B和C級）的HCV感染患者中進行7天400mg索磷布韋給藥后，研究了索磷布韋的藥代動力學。與肝功能正常的患者相比，中度和重度肝功能損害患者的索磷布韋AUC0-24分別高出126％和143％，而GS-331007AUC0-24則分別高出18％和9％。HCV感染患者的群體藥代動力學分析表明，肝硬化（包括失代償性肝硬化）對索磷布韋和GS-331007暴露量無臨床相關影響。
兒童人群
來迪派韋/索磷布韋(90mg/400mg)給藥后，在年齡為12至<18歲的青少年中，來迪派韋、索磷布韋和GS-331007的暴露量與2/3期研究中成人的相應值類似。
尚未確定來迪派韋、索磷布韋和GS-331007在年齡<12歲的兒童患者中的藥代動力學（參見用法用量）。

【夏帆寧貯藏】
30°C以下保存。
【夏帆寧包裝】
高密度聚乙烯（HDPE)瓶，配有帶感應活性鋁箔內襯的聚丙烯連續螺紋防兒童開啟瓶蓋，內含28片薄膜衣片并有硅膠干燥劑和聚酯棉塞。每盒內含有1瓶，每瓶含28片薄膜衣片。
【夏帆寧有效期】
48個月
【夏帆寧批準文號】
注冊證號H20180068
【夏帆寧生產企業】
GileadSciencesIrelandUC