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【奇洛克藥品名稱】
通用名稱：齊多夫定膠囊
英文或拉丁名：Zidovudine Capsules
漢語拼音：Qiduofuding Jiaonang
商品名：奇洛克

【奇洛克主要成分】
齊多夫定

【奇洛克化學名】
3-疊氮-3-脫氧胸腺嘧啶核苷

【奇洛克結構式及分子式分子量】
結構式:
分子式:C10H13N5O4
分子量:267.24

【奇洛克性狀】
奇洛克為膠囊劑，內容物為白色或類白色細小顆粒。

【奇洛克藥理毒理】
藥理作用：
齊多夫定為天然胸腺嘧啶核苷的合成類似物，其3-羥基（-OH）被疊氮基（-N3）取代。在細胞內，齊多夫定在酶的作用下轉化為其活性代謝物齊多夫定5-三磷酸酯（AztTP）。AztTP通過競爭性利用天然底物脫氧胸苷5-三磷酸酯（dTTP）和嵌入病毒DNA來抑制HIV逆轉錄酶。嵌入的核苷類似物中3-羥基的缺失，可阻斷使DNA鏈延長所必須的5～3-磷酸二酯鍵的形成，從而使病毒DNA合成終止。活性代謝物AztTP還是細胞DNA聚合酶-α和線粒體聚合酶-γ的弱抑制劑，據報道可嵌入到體外培養細胞的DNA中。
毒理研究：
重復給藥毒性：大鼠連續灌服奇洛克6個月，劑量為500mg/kg/日（血藥濃度相當于臨床劑量下的100倍）時，動物出現貧血。猴連續給予奇洛克3個月或6個月，34~300mg/kg/日組動物出現貧血，給藥6個月時可見骨髓變化及末梢紅細胞形態輕微變異。
遺傳毒性：齊多夫定對小鼠5178Y/K+/-淋巴細胞有致突變性，體外細胞轉化試驗結果陽性，對體外培養的人淋巴細胞有致斷裂作用，多次給藥的小鼠和大鼠微核試驗結果陽性。單次給藥的大鼠細胞遺傳學試驗結果陰性。
生殖毒性：
雌雄大鼠給予奇洛克劑量為成人常用劑量的7倍（以體表面積計）時，對生育力（受孕率）未見影響。
大鼠和家兔給予奇洛克500mg/kg/日未見致畸作用。大鼠給予奇洛克150mg/kg/日或450mg/kg/日導致胚胎毒性，表現為吸收胎增加。該試驗中大鼠的血藥峰濃度為臨床推薦劑量（每4小時100mg）下人血漿穩態峰濃度的66~226倍，家兔為12~87倍。在體外小鼠受精卵細胞試驗中，奇洛克給藥產生劑量依賴性的胚泡形成減少。在另一項致畸試驗中，大鼠給予奇洛克3000mg/kg/日（接近大鼠灌服半數致死量3683mg/kg），導致明顯的母體毒性和胎仔畸形增加。這一劑量的血藥峰濃度是人血藥峰濃度的350倍（其AUC約為人每日給予600mg時的300倍），本試驗在600mg/kg/日以下劑量未見致畸作用。
在一項HIV感染孕婦上進行的隨機、雙盲、安慰劑對照的試驗中，奇洛克和安慰劑組的母親所產嬰兒的先天畸形發生率相似。
致癌性：小鼠和大鼠分別給予奇洛克三個劑量（每組雌、雄各60只），開始時小鼠給藥劑量為30、60、120mg/kg/日，大鼠劑量為80、220、600mg/kg/日，給藥90天后，因小鼠出現貧血，劑量降低至20、30、40mg/kg/日，大鼠的高劑量組在給藥91天后降至450mg/kg/日，279天后降至300mg/kg/日。在小鼠試驗中，19個月后，高劑量組7只動物出現陰道腫瘤（5例非轉移性鱗狀細胞癌、1例鱗狀細胞乳頭狀瘤、1例鱗狀息肉）。中劑量組1只動物的陰道出現遲發性鱗狀細胞乳頭狀瘤。低劑量組動物未見陰道腫瘤。在大鼠試驗中，給藥20個月后高劑量組出現兩例非轉移性陰道扁平細胞癌，中、低劑量組動物未見陰道腫瘤。兩種動物的不同性別中均未見其它腫瘤。在發生腫瘤的劑量下，小鼠和大鼠的藥物暴露量（以AUC計），分別為臨床推薦劑量（每4小時100mg）下人體暴露量的3倍和24倍。
在小鼠還進行了兩個特殊的致癌試驗。一個試驗從母鼠妊娠第10日起給予奇洛克20或40mg/kg/日，至分娩、哺乳期，仔鼠持續給藥至產后24個月。該試驗齊多夫定的暴露量約為臨床推薦劑量下人體暴露量的3倍。給藥24個月后，可見（仔鼠）陰道腫瘤發生率增加，肝、肺等其它器官未見腫瘤發生率增加。這些發現與小鼠經口給藥的標準致癌性試驗結果一致。在第二項試驗中，孕鼠在妊娠第12-18天給予齊多夫定的最大耐受量12.5mg/日或25mg/日（以未妊娠時體重計，約為1000mg/kg，以足孕時體重計，約為450mg/kg），結果高劑量組仔鼠肺、肝及雌性生殖道腫瘤發生率增加。尚不清楚嚙齒類動物致癌性試驗的結果對人類腫癌的發生有多大的預見性。

【奇洛克藥代動力學】
成人藥代動力學
齊多夫定經胃腸吸收良好，在臨床試驗的所有劑量水平下，其生物利用度均可達到60~70%。在一項Ⅰ期臨床研究中，每4小時口服齊多夫定（溶液劑）5mg/kg，其血漿穩態峰值濃度（Cssmax）及血漿穩態谷值濃度（Cssmin）的均值分別為7.1及0.4μM/1（或1.9及0.1μg/ml）。一項生物等效性的研究結果顯示，每4小時口服齊多夫定膠囊200mg，其Cssmax及Cssmin的均值分別為4.5μM/1（或1.2μg/ml）及0.4μM/1（或0.1μg/ml）。
有關研究表明，靜脈注射齊多夫定其平均終末血漿半衰期為1.1小時，平均整體清除率為27.1ml/min/kg，平均表觀分布容積為1.6L/kg體重。齊多夫定的腎臟清除率遠遠超過肌酐清除率，表明其腎小管分泌活躍。
齊多夫定在血漿及尿液中的主要代謝產物均為5-葡萄糖苷酸齊多夫定，約50~80%的該藥以此代謝產物的形式經腎臟清除。靜脈給藥后，齊多夫定亦可代謝為3-氨基-3-脫氧胸腺嘧啶核苷（AMT）。
對于肝、腎功能受損的患者，齊多夫定藥物代謝動力學資料尚很有限。目前尚無有關老年人齊多夫定藥物代謝動力學的研究資料。
兒童藥代動力學
對于5個月以上兒童，齊多夫定的藥物代謝動力學特點與成人相似。對于所有的研究劑量，齊多夫定的胃腸道吸收良好，其生物利用度為60~74%，平均65%。口服齊多夫定（溶液劑）120ml及180ml/m2，Cssmax分別為4.45μM（1.19μg/ml）及7.7μM（2.06μg/ml）。
靜脈給藥時，終末血漿半衰期及全身清除率的均值分別為1.5小時及30.9ml/min/kg。主要代謝產物為5-葡萄糖苷酸（衍生物）。靜脈給藥后，29%以原形、45%以葡萄糖苷酸代謝物的形式排泄至尿中。齊多夫定的腎臟清除率遠遠超過肌酐清除率，這表明腎小管的分泌功能活躍。
對于新生兒和較小嬰兒的藥代動力學的研究表明，14天以下的嬰兒，其齊多夫定的葡萄糖醛酸化降低，同時生物利用度增加，清除率降低，半衰期延長，但盡管如此，藥代動力學與成年人相似。
妊娠藥代動力學
奇洛克的藥代動力學在一項由8名妊娠后期婦女參加的試驗中進行了研究。隨著妊娠的進展，無證據顯示藥物蓄積。妊娠婦女的藥代動力學與非妊娠婦女相似。持續被動的藥物通過胎盤，使出生時嬰兒血漿中齊多夫定的濃度，與產時母體血漿濃度基本相同。
分布
用藥2~4小時后，成人齊多夫定腦脊液/血漿藥物濃度的均值約為0.5。有資料表明，齊多夫定可以通過胎盤，并可在羊水及胎兒血中檢出。齊多夫定曾在精液和乳汁中檢出。
對于兒童，口服給藥0.5~4小時以后，齊多夫定腦脊液濃度/血漿濃度的均值分別為0.52~0.85。在靜脈注射治療輸注1小時后的1~5小時內，腦脊液/血漿藥物濃度的均值為0.87。連續靜脈滴注，腦脊液/血漿藥物濃度的穩態均值為0.24。
齊多夫定的血漿蛋白結合率相對較低（34~38%），目前尚無因競爭蛋白結合位點而出現藥物相互作用的報道。
中國人：采用HPLC法測定20名中國健康成年男性志愿者單次口服奇洛克200mg（100mg×2）
的藥代動力學參數為：Cmax為：1.4±0.1mg/L、AUC0-t為：2.19±0.23mg·h/L，
AUC0-∞2.28±0.23mg·h/L，Tmax為：0.7±0.1min,T1/2為：1.0±0.2h。

【奇洛克適應癥】
齊多夫定膠囊與其他抗-逆轉錄病毒藥物聯合使用，用于治療人類免疫缺陷病毒（HIV）感染的成年人和兒童。
由于齊多夫定顯示出可降低HIV的母-嬰傳播率，齊多夫定亦可用于HIV陽性懷孕婦女及其新生兒。

【奇洛克用法與用量】
成人用藥劑量
奇洛克與其他抗逆轉錄病毒藥物合用的推薦劑量為500或600mg/日，分2~3次給藥。另外，一些研究結果表明1000mg/日，分次給藥的方案是有效的。小于1000mg/日劑量的齊多夫定對HIV感染引起的神經系統功能障礙是否有治療及預防作用目前尚不清楚。
用于預防母-嬰傳播的劑量
下列齊多夫定的劑量已證實有效：
ACTG076研究
奇洛克用于妊娠婦女（孕周>14周）的推薦劑量是500mg/日（每次100mg，每日五次）至開始分娩。在生產期間齊多夫定需靜脈給藥2mg/kg，給藥時間為1小時以上。隨后繼續靜脈注射1mg/kg/小時至臍帶結扎。
新生兒應按2mg/kg的劑量給予齊多夫定口服溶液。每6小時服藥一次。生后12小時內開始給藥并持續服至6周。不能口服的嬰兒應靜脈給予齊多夫定1.5mg/kg，每6小時給藥一次，每次給藥時間大于30分鐘。
泰國疾病控制中心研究
用于妊娠36周婦女的齊多夫定推薦劑量為300mg，每日二次口服至開始分娩。隨后口服齊多夫定300mg每三小時一次從分娩開始至生產結束
血液系統不良反應患者的劑量調整
對于血紅蛋白水平降至7.5g/dl(4.65mmol/l)-9g/dl(5.59mmol/l)或中性粒細胞計數降至0.75×109－1.0×109/l的患者，應減少齊多夫定的用量或中止齊多夫定的治療。
腎功能損害者的用藥劑量：
與健康人相比，晚期腎衰患者齊多夫定的血漿峰濃度高出50%，系統暴露（以齊多夫定濃度-時間曲線下面積表示）增加100%，而半衰期無明顯改變。腎功能的衰竭主要引起葡萄糖苷酸代謝物的貯積，該代謝物無毒性作用。晚期腎衰患者每日使用300~400mg為合適的劑量。治療中應根據患者的血液學參數及臨床反應調整劑量。血液透析及腹膜透析對齊多夫定的排泄無明顯影響，而其葡萄糖苷酸代謝物的排泄增加。對于進行血液透析及腹膜透析的晚期腎病患者，推薦劑量為每6~8小時100mg。
肝功能受損者的用藥劑量
從肝硬化患者中得到的資料表明，肝功能受損患者由于葡糖醛酸化作用的減弱而引起齊多夫定的蓄積。肝功能受損患者須進行劑量調整，但因資料有限