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【萬瑞舒藥品名稱】
通用名稱：糠酸氟替卡松維蘭特羅吸入粉霧劑(Ⅱ)
英文名稱：FluticasoneFuroateandVilanterolTrifenatatePowderforInhalation

(Ⅱ)
漢語拼音：KangsuanFutikasongWeilanteluoXirufenwuji(Ⅱ)

【萬瑞舒成分】
萬瑞舒為復方制劑，其活性成分為糠酸氟替卡松和三苯乙酸維蘭特羅。
活性成分：糠酸氟替卡松
化學名稱：(6a,11b,16a,17a)-6,9-二氟-17-{[(氟甲基)硫代]羰基}-11-羥基-16-甲基-3-

氧代雄甾-1,4-二亞乙基三胺-17-糠酸甲酯

分子式：C27H29F3O6S

分子量：538.58

活性成份：三苯乙酸維蘭特羅

化學名稱：三苯基乙酸-4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-二氯芐基)氧基]乙氧基}己基)氨基]-1-

羥乙基}-2-(羥甲基)苯酚

分子式：C24H33Cl2NO5·C20H16O2

分子量：774.8

輔料：乳糖(C12H22O11·H2O)、硬脂酸鎂。

【萬瑞舒性狀】
萬瑞舒為多劑量粉吸入劑，糠酸氟替卡松和三苯乙酸維蘭特羅分別以泡囊的形式密封于兩條

鋁箔條內，置藥粉吸入器(易納器ELLIPTA)中，泡嚢中的內容物為白色粉末。

【萬瑞舒適應癥】

哮喘

萬瑞舒適用于成人哮喘患者的維持治療，其中包括規律吸入糖皮質激素，并“按需”吸入短

效β2-受體激動劑治療控制不佳的成人哮喘患者。

慢性阻塞性肺病(COPD)

萬瑞舒100μg/25μg適用于吸入支氣管擴張劑后FEV1占正常預計值百分比<70％，且規律應用

支氣管擴張劑治療情況下，仍有急性加重史的成人COPD患者的維持治療。

【萬瑞舒規格】
(1)糠酸氟替卡松維蘭特羅吸入粉霧劑(II):糠酸氟替卡松100Hg與三苯乙酸維蘭特羅(以

維蘭特羅計)25ug;
(2)糠酸氟替卡松維蘭特羅吸入粉霧劑(III);糠酸氟替卡松200ug與三苯乙酸維蘭特羅(以

維蘭特羅計)25ug。

【萬瑞舒用量用法】

哮喘

成人：

每日一次吸入萬瑞舒100μg/25μg{糠酸氟替卡松100μg與三苯乙酸維蘭特羅(以維蘭特

羅計)25μg}或200μg/25μg{糠酸氟替卡松200μg與三苯乙酸維蘭特羅(以維蘭特羅

計)25μg}。

患者吸入萬瑞舒后15分鐘內通常有肺功能的改善。

但是，應告知患者為了維持控制哮喘癥狀，需每日規律用藥，即便沒有癥狀，也應繼續使

用。

如果在兩次給藥之間出現了哮喘癥狀，應該吸入短效β2-受體激動劑用于迅速緩解癥狀。

對于需要吸入中低劑量糖皮質激素并聯合應用長效β2-受體激動劑的成人，應考慮使用

100μg/25μg作為起始劑量。如果患者使用100μg/25μg治療控制不佳，可考慮增加劑量

至200μg/25μg，從而進一步改善哮喘控制。

醫生應定期對患者進行再評估，使患者保持一直使用最佳劑量的糠酸氟替卡松/維蘭特羅

，必須根據醫囑進行劑量調整。應將劑量調整至可維持癥狀控制的最低劑量。

對于需要吸入較高劑量糖皮質激素并聯合應用長效β2-受體激動劑的成人患者，應考慮使

用200μg/25μg作為起始劑量。

最大推薦劑量可考慮增加至200μg/25μg，每日一次。

應根據疾病的嚴重程度，給予哮喘患者含恰當糠酸氟替卡松(FF)劑量的萬瑞舒規格。

17歲及以下的青少年和兒童：

尚未確定17歲及以下的青少年和兒童應用萬瑞舒治療哮喘的安全性和有效性。

目前尚無數據。

慢性阻塞性肺病(COPD)

成人

每日一次吸入萬瑞舒100μg/25μg。

患者吸入萬瑞舒后16-17分鐘內通常有肺功能的改善。

特殊人群：

老年患者(>65歲)：無需進行劑量調整(參見藥代動力學項)。

腎功能不全患者：無需進行劑量調整(參見藥代動力學項)。

肝功能不全患者：研究結果顯示在輕度、中度和重度肝功能不全受試者中糠酸氟替卡松全

身暴露量(包括Cmax和AUC)升高(參見藥代動力學項)。

肝功能不全患者應謹慎使用萬瑞舒，因其可能出現與皮質激素相關的全身不良反應風險較高

。

對于中度或重度肝功能不全患者，萬瑞舒最大劑量為100μg/25μg(參見注意事項項)。

【萬瑞舒不良反應】

安全性特征總結

根據哮喘和COPD大型臨床試驗的數據，以確定與糠酸氟替卡松/維蘭特羅相關的不良反應

發生率。在哮喘臨床研發項目中，匯總的不良反應評估總共包括了7034名患者。在COPD臨

床研發項目中，匯總的不良反應評估總共包括了6237名受試者。

使用糠酸氟替卡松/維蘭特羅后最常見的不良反應為頭痛和鼻咽炎。除肺炎和骨折外，哮

喘患者和COPD患者的安全性特征是相似的。在臨床研究中，肺炎和骨折是COPD患者中最常

見的不良反應。

不良反應的列表

按照系統器官分類和發生頻率總結了不良反應列表。發生率定義為：十分常見(≥1/10);

常見(≥1/100且<1/10);偶見(≥1/1,000且<1/100);罕見(≥1/10,000且<1/1,000);十分

罕見(<1/10,000)。

在各發生率分類中，按照嚴重程度遞減順序列出不良反應。

*,**,參見以下“部分的不良反應詳情”

部分不良反應詳情

*肺炎(參見注意事項)

2項重復為期1年的臨床研究匯總分析(n=3255)中，納入了在中度到重度(使用支氣管擴

張劑后FEV1占預計值百分比均值45％，標準偏差(SD)13％)且過去一年中發生過急性加重的

COPD患者。結果顯示，每1000患者年的肺炎事件例數，在糠酸氟替卡松/維蘭特羅200/25

μg組為97.9，糠酸氟替卡松/維蘭特羅100/25μg組為85.7和維蘭特羅25μg組為

42.3。對于重度肺炎，每1000患者年的相應事件例數分別為33.6、35.5和7.6，而對于嚴

重肺炎，每1000患者年的嚴重肺炎的相應事件例數在糠酸氟替卡松/維蘭特羅200/25μg

組為35.1，糠酸氟替卡松/維蘭特羅100/25μg組為42.9，維蘭特羅25μg組為12.1。最

后，按照暴露量調整的致死性肺炎例數在糠酸氟替卡松/維蘭特羅200/25μg組為8.8，相

比較糠酸氟替卡松/維蘭特羅100/25μg組為1.5以及維蘭特羅25μg組為0。

一項安慰劑對照研究(SUMMIT)中，在有心血管疾病病史或風險增加的中度COPD(篩選時吸

入支氣管擴張劑后FEV1占預計值百分比平均值為60％)受試者中，糠酸氟替卡松/維蘭特羅

、糠酸氟替卡松、維蘭特羅和安慰劑組中肺炎發生率分別為：不良事件(6％,5％,4％,5％)

、嚴重不良事件(3％,4％,3％,3％)、判定為在治療期間肺炎導致的死亡(0.3％,0.2％,

0.1％,0.2％);暴露調整率(每1000患者年)為不良事件(39.5,42.4,27.7,38.4)、嚴重不

良事件(22.4,25.1,16.4,22.2)、判定為治療期間肺炎導致的死亡(1.8,1.5,0.9,

1.4)。

在11項哮喘研究的匯總分析中(7,034名患者)，每1000患者年中肺炎發生率在糠酸氟替卡

松/維蘭特羅200/25μg組為18.4，糠酸氟替卡松/維蘭特羅100/25μg組為9.6，安慰劑

組中為8.0。

**骨折

2項重復的12個月研究中共3,255名COPD患者，所有治療組的骨折發生率均低，糠酸氟替卡

松/維蘭特羅組(2％)發生率高于維蘭特羅25μg組(<1％)。盡管糠酸氟替卡松/維蘭特羅組的

骨折多于維蘭特羅25μg組，但糠酸氟替卡松/維蘭特羅組和維蘭特羅組中典型的與使用糖

皮質激素相關的骨折發生率都<1％(例如，脊柱壓縮性骨折/胸腰椎骨折、髖骨骨折和髖臼

骨折)。

SUMMIT研究中所有骨折事件的發生率在糠酸氟替卡松/維蘭特羅、糠酸氟替卡松、維蘭特

羅和安慰劑各組中均為2％，通常與使用糖皮質激素相關的骨折發生率在各組中都<1％。所

有骨折事件的暴露調整率(每治療1000患者年)分別為13.6,12.8,13.2,11.5，通常與使

用糖皮質激素相關的骨折發生率分別為3.4,3.9,2.4,2.1。

在11項哮喘匯總分析(7,034名患者)中，骨折發生率<1％，且通常與外傷有關。

【萬瑞舒禁忌】
萬瑞舒禁用于嚴重乳蛋白過敏的患者，禁用于已證明對糠酸氟替卡松、維蘭特羅或

任何輔料過敏的患者;禁用于哮喘持續狀態或其他需要強化措施的COPD或哮喘急性發作的

初步治療。


【萬瑞舒注意事項】

疾病加重

萬瑞舒不用于急性哮喘癥狀或COPD急性加重的治療，這種情況下，需要采用短效支氣管擴張

劑治療。為了緩解癥狀需要增加短效支氣管擴張劑用量時，則表明疾病控制不佳，醫生應

該對患者進行再評估。

哮喘或者COPD患者不應在沒有醫生指導下停用萬瑞舒，因為停用藥物后癥狀可能復發。

在使用萬瑞舒治療過程中，可能出現與哮喘相關的不良事件和癥狀急性加重。應告知患者，

如果在開始應用萬瑞舒治療后哮喘癥狀仍未控制或有加重，應該尋求醫生建議并繼續治療。

矛盾性支氣管痙攣

矛盾性支氣管痙攣可能發生在用藥后，并立即出現喘鳴增加。發生時應立即使用短效吸入

性支氣管擴張劑治療，應立即停用萬瑞舒，并進行患者評估，必要時使用替代治療。

心血管效應

使用擬交感神經藥物(包括萬瑞舒)時，可能出現心血管效應，例如心律失常(室上性心動過

速和早搏)。在一項安慰劑對照研究中，在有心血管疾病史或心血管疾病風險增高的中度

COPD受試者中使用萬瑞舒后，心血管事件、嚴重心血管事件或判定為心血管死亡的風險與安

慰劑相比未見增高(參見不良反應)，盡管如此，嚴重心血管疾病或心律失常、甲狀腺功能

亢進、未糾正的低鉀血癥患者或容易出現低血鉀的患者應慎用萬瑞舒。

肝功能不全患者

中度至重度肝功能不全患者，應使用100μg/25μg劑量，并應監測患者的全身糖皮質激素

相關的不良反應(參見藥代動力學項)。

全身糖皮質激素作用

所有吸入性糖皮質激素都有可能發生全身性效應，特別是在長期應用高劑量時。發生這些

效應的可能性遠低于應用口服皮質激素�？赡艿娜�身效應包括庫欣氏綜合征、庫欣氏樣

特征、腎上腺功能抑制、骨密度降低、兒童和青少年生長發育遲緩、白內障和青光眼;更

為罕見的有心理或行為效應包括興奮、睡眠障礙、焦慮、抑郁或易激惹(主要見于兒童)。

肺結核患者、慢性感染或未經治療感染的患者應慎用萬瑞舒。

吸入性糖皮質激素的局部效應

在臨床試驗中，接受糠酸氟替卡松/維蘭特羅治療的受試者發生過口腔和咽部白色念珠菌

局部感染。在發生這種感染時，應該在繼續糠酸氟替卡松/維蘭特羅治療的同時，進行適

當的局部或全身性(即口服)抗真菌治療，但有時可能需要中斷糠酸氟替卡松/維蘭特羅治

療。請告知患者在吸入后用水漱口但不吞咽，以幫助降低口咽念珠菌病風險。

視覺障礙

在糖皮質激素的全身和局部使用中有可能報告視覺障礙。當患者出現視力模糊或其他視覺

障礙癥狀時，應考慮建議患者至眼科醫生處，對可能出現的包括白內障、青光眼或罕見疾

病(如中心性漿液性脈絡膜視網膜病變---CSCR，曾在糖皮質激素全身和局部使用后有報告

)進行評估。

高血糖

有糖尿病患者血糖升高的報告，應考慮糖尿病史患者應用萬瑞舒發生血糖升高的風險。

COPD患者中的肺炎

在使用吸入糖皮質激素的COPD患者中，已觀察到肺炎發生率增加，包括肺炎導致的住院。

有些許證據表明增加類固醇劑量會引起肺炎風險增加，但未能在所有研究中得到結論性的

證實。

吸入糖皮質激素類產品引發肺炎風險的程度存在內在差異，目前尚無結論性臨床證據。

由于肺炎臨床表現與COPD急性加重的癥狀重疊，醫生應該對COPD患者發生肺炎的可能性保

持警覺。

COPD患者的肺炎風險因素包括：吸煙、老齡、體重指數低(BMI)和嚴重COPD。

萬瑞舒200μg/25μg不適用于COPD患者。與100μg/25μg劑量相比，200μg/25μg劑量并

無額外獲益，并可能有全身糖皮質激素相關不良反應的潛在風險升高(參見不良反應項)。

哮喘患者中的肺炎

肺炎常見于應用較高劑量的哮喘患者。使用萬瑞舒200μg/25μg治療的哮喘患者中肺炎風險

在數值上大于使用萬瑞舒100μg/25μg或者安慰劑的患者(參見不良反應項)。尚無確定的風

險因素。

嚴重哮喘相關事件

LABA單藥治療有可能增加哮喘相關死亡的風險。對照臨床試驗的現有數據表明，LABA單藥

治療可增加兒童和青少年患者的哮喘相關住院風險。治療哮喘患者時，醫生對長期哮喘控

制藥物(例如吸入性糖皮質激素)不能充分控制的患者，或者根據疾病嚴重程度，需要起始

聯合使用吸入性糖皮質激素和LABA治療的患者處方糠酸氟替卡松/維蘭特羅。

一項為期28周的美國安慰劑對照試驗對常規哮喘治療基礎上增加另一種LABA(沙美特羅)與

安慰劑的安全性進行了比較，結果顯示，在接受沙美特羅治療的受試者中，哮喘相關死亡

增加(13,176名接受沙美特羅治療的受試者中有13名，13,179名接受安慰劑治療的受試者

中有3名;相對風險：4.37[95％CI：1.25，15.34])。這種哮喘相關死亡風險增加被認為是

LABA(包括維蘭特羅，糠酸氟替卡松/維蘭特羅中的活性成分之一)的同類效應。

關于ICS/LABA復方制劑的臨床研究

為評價與ICS單藥相比，LABA與ICS合用是否減少嚴重哮喘相關事件的風險，在成人和青少

年患者中開展了3項大型的，為期26周的多中心研究。其結果顯示，與ICS單藥相比，

ICS/LABA不增加嚴重哮喘相關事件的風險(包括哮喘相關死亡，氣管插管和住院)。

免疫抑制作用

使用抑制免疫系統藥物的病人比健康人更容易發生感染。例如，在使用糖皮質激素的易感

兒童或成人中，水痘和麻疹的病程可能更嚴重甚至致死。在沒有這些疾病或接受過適當免

疫接種的這類兒童或成年人中，應特別注意避免暴露于萬瑞舒。糖皮質激素的劑量、給藥途

徑和持續時間如何影響播散性感染的形成風險尚不清楚。亦不清楚基礎疾病和/或既往糖

皮質激素治療對風險的作用。如果患者暴露于水痘，則可能有水痘帶狀皰疹免疫球蛋白

(VZIG)預防治療的指征。如果患者暴露于麻疹，則可能有肌內注射用混合性免疫球蛋白

(IG)預防治療的指征。(有關完整的VZIG和IG處方信息，請參見相應的藥品說明書。)如果

出現水痘，可以考慮抗病毒藥物治療。

活動性或陳舊性肺結核感染;全身性真菌、細菌、病毒或寄生蟲感染;或眼部單純皰疹患者

應謹慎使用(如需使用)吸入性糖皮質激素。

患者從全身型糖皮質激素治療轉換為萬瑞舒

從具有全身活性的糖皮質激素轉換為吸入性糖皮質激素的患者需要特別注意，因為哮喘患

者從全身型糖皮質激素轉換為全身生物利用度較低的吸入性糖皮質激素期間及之后，發生

過腎上腺功能不全導致的死亡。停用全身性糖皮質激素后，恢復下丘腦-垂體-腎上腺

(HPA)功能需要數月。

之前維持接受20mg或更高劑量潑尼松(或其等效藥物)的患者可能最容易受影響，特別是

幾乎完全停用其全身糖皮質激素時。在該HPA抑制期間，當暴露于創傷、手術或感染(特別

是胃腸炎)或與重度電解質丟失相關的其他病癥時，患者可能會出現腎上腺功能不全的癥

狀和體征。盡管糠酸氟替卡松/維蘭特羅可能在COPD或哮喘發作期間控制這些癥狀，但在

推薦劑量下，糠酸氟替卡松/維蘭特羅提供的全身糖皮質激素量少于正常生理量，并且不

提供應對這些緊急情況所必需的鹽皮質激素活性。

在應激、重度COPD急性加重或重度哮喘急性發作期間，應指導已停用全身型糖皮質激素的

患者立即恢復口服糖皮質激素(大劑量)，并聯系其醫師，以獲得進一步指導。還應指導這

些患者隨身攜帶警示卡，注明在應激、重度COPD急性加重或重度哮喘急性發作期間，可能

需要補充全身型糖皮質激素的。

需要口服糖皮質激素的患者在轉為糠酸氟替卡松/維蘭特羅后，應緩慢戒斷全身型糖皮質

激素用藥。可以通過在糠酸氟替卡松/維蘭特羅治療期間每周減少2.5mg潑尼松日劑量來

實現潑尼松減量。在口服糖皮質激素戒斷期間，應仔細監測肺功能(FEV1或最大呼氣流量)

、β受體激動劑使用和COPD或哮喘癥狀。此外，應觀察患者是否出現腎上腺功能不全的癥

狀和體征，例如疲勞、乏力、虛弱、惡心、嘔吐和低血壓。

將患者從全身型糖皮質激素治療轉為糠酸氟替卡松/維蘭特羅可能會顯現先前被全身型糖

皮質激素治療抑制的過敏病癥(例如鼻炎、結膜炎、濕疹、關節炎、嗜酸性粒細胞性病癥)

。

在停用口服糖皮質激素期間，盡管呼吸功能得到維持，甚至改善，一些患者可能出現具有

全身活性的糖皮質激素戒斷癥狀(例如關節痛和/或肌肉痛、乏力、抑郁)。

合并癥：同所有含有擬交感胺的藥物一樣，糠酸氟替卡松/維蘭特羅應慎用于有驚厥性疾

病或甲狀腺功能亢進的患者以及對擬交感神經胺發生異常反應的患者。據報告，相關β2

腎上腺素受體激動劑沙丁胺醇靜脈內給藥時，會加重既存糖尿病和酮癥酸中毒。

輔料：具有半乳糖不耐癥、Lapp乳糖酶缺乏癥或者葡萄糖-半乳糖吸收不良的罕見遺傳性

疾病的患者不應使用萬瑞舒。

其他：尚未進行萬瑞舒對駕駛或操作機械能力影響的研究。由于糠酸氟替卡松或維蘭特羅的

藥理學特性，預期對這些工作能力沒有不良影響。

運動員慎用。萬瑞舒含糠酸氟替卡松和維蘭特羅(三苯乙酸鹽形式)，需核對世界反興奮劑組

織(WADA)的年度禁用成分列表以確定其是否為運動員允許服用藥物。


【萬瑞舒孕婦及哺乳期用藥】

妊娠：動物研究已經顯示有非臨床相關暴露量的生殖毒性(參見藥理毒理項)。尚無或僅有

有限的在妊娠女性中使用糠酸氟替卡松和維蘭特羅的數據。

只有在預期對母親的獲益超過對胎兒的任何潛在風險時，才考慮在妊娠女性中使用萬瑞舒。

哺乳：糠酸氟替卡松或維蘭特羅和/或代謝產物經人乳分泌的信息有限。但其他糖皮質激

素和β2-受體激動劑可在人乳中檢測到(參見藥理毒理項)。不能排除哺乳對新生兒/嬰兒

的風險。在考慮了兒童哺乳的益處和母親治療的受益后，必須決定是停止哺乳還是停用本

品治療。

生育力：尚無人生育力數據。動物研究表明萬瑞舒對生育力沒有影響(參見藥理毒理項)。

【萬瑞舒兒童用藥】
萬瑞舒不適用于兒童和青少年。尚未確定17歲及以下的青少年和兒童應用萬瑞舒治療哮喘的安

全性和有效性。

生長影響

經口吸入性糖皮質激素用于兒童和青少年時，可能導致生長速度減慢。哮喘控制不佳或使

用糖皮質激素(包括吸入性糖皮質激素)可能引起兒童和青少年生長速度減慢。兒童和青少

年使用吸入性糖皮質激素(包括糠酸氟替卡松)長期治療對最終成年身高的影響尚不清楚。

【萬瑞舒老年用藥】
參見用法用量。


【萬瑞舒藥物相互作用】
在臨床應用的劑量水平時，由于吸入給藥后血漿濃度低，因此，萬瑞舒不太可能產生具有臨

床意義的藥物相互作用。

與β受體阻滯劑的相互作用：β2-腎上腺素受體阻滯劑可能減弱或拮抗β2-腎上腺素受體

激動劑的作用。除非有重要的理由，應避免同時使用非選擇性和選擇性β2-腎上腺素受體

阻滯劑。

與CYP3A4抑制劑的相互作用：糠酸氟替卡松和維蘭特羅都具有廣泛的首過效應，通過肝酶

CYP3A4介導而快速清除。

由于強效CYP3A4抑制劑(例如，酮康唑、利托那韋)可能使糠酸氟替卡松和維蘭特羅的全

身暴露量增加，應避免聯合應用，除非獲益高于全身糖皮質激素副反應，此情況下應監測

患者的全身糖皮質激素副反應。在健康受試者中開展了萬瑞舒(200μg/25μg)吸入給藥和口

服強效CYP3A4抑制劑酮康唑(400mg)重復給藥的藥物相互作用研究。聯合應用可使糠酸氟

替卡松的平均AUC(024)和Cmax分別增加36％和33％，糠酸氟替卡松的暴露量增加引起血清

皮質醇的0-24小時加權平均降低27％。聯合應用可使維蘭特羅的平均AUC(0-t)和Cmax分別

增加65％和22％。維蘭特羅的暴露量增加沒有引起β2-受體激動劑相關的全身作用(心率、

血鉀或QTcF間期)增加。

與P-糖蛋白抑制劑的相互作用：糠酸氟替卡松和維蘭特羅都是P-糖蛋白(P-gp)底物。在一

項健康受試者臨床藥理學研究中，維蘭特羅聯合應用強效P-gp和中效CYP3A4抑制劑(維拉

帕米)，結果表明對維蘭特羅藥代動力學沒有明顯影響。尚未進行特定P-gp抑制劑聯合應

用糠酸氟替卡松的臨床藥理學研究。

擬交感神經藥物：與其他擬交感神經藥物(單用或作為聯合治療一部分)聯合應用可能增加

萬瑞舒的不良反應。萬瑞舒應避免與其他長效β2-腎上腺素受體激動劑或含有β2-腎上腺素

受體激動劑的藥品同時使用。

兒童人群：僅進行了成人的藥物相互作用研究。


【萬瑞舒藥物過量】
癥狀和體征

萬瑞舒過量使用可能產生單藥過量所引起的體征和癥狀，包括已知的β2-受體激動劑類和

吸入性糖皮質激素類藥物的過量效應相一致的體征和癥狀(參見注意事項項)。

治療

尚無針對萬瑞舒過量的特定治療。如果藥物過量，必要時患者應接受適當監測的支持性治療

，并進行適當監測。

僅對于具有臨床意義并且支持性措施無效的嚴重維蘭特羅過量效應，考慮使用心臟選擇性

β受體阻斷劑。有支氣管痙攣病史的患者應慎用心臟選擇性β受體阻斷藥物。

應該根據臨床指征或者國家毒物中心的推薦進行進一步處理(如果可用)。

【萬瑞舒臨床試驗】
臨床有效性和安全性限公司哮喘在3項隨機、雙盲、II期研究(HZA106827、HZA106829

和HZA1068370中，評價了萬瑞舒治療成人和青少年持續性哮喘的安全性和療效。在訪視1之

前，所有受試者至少應用,了12周的ICS(吸入性糖皮質激素)，單用或與LABA聯用。研究

HZA106837的所有患者在訪視1之前1年中至少有一次需要應用口服糖皮質激素治療的急性

加重。HZA106827是十項為期12周的研究，與安慰劑組[n=203]相比，評價萬瑞舒1004g/25μ

g[n=201]和糠酸氟替卡松l00ug[n=205]每曰-次的療效和安全性。HZA106829是-項為期24

周的研究，與丙酸氟替卡松500ug每日兩次給藥(1=195]相比，評價了萬瑞舒200μg/25ug

[n=197]和FF200μg[n=194])每8一次給藥的療效和安全性。在研HZA106827/HZA106829

中，主要有效性終點包括治療結束時受試者臨床訪視17:01:51的FEV1谷值(吸入支氣管

擴張劑前和給藥前)較基線的改變，以及治療結束時受試者亞組在給藥后0-24小時加權平

均連續FEV1。治療中24小時未應用急救藥物期百分比較基線的改變是具有把握度的次要終

點。這些研究中主要和關鍵次要終點的結果參見表1。.HZA106837是一項治療期可變的研

究(最短24周，最長76周，大多數受試者接受了至少52周的治療)。在研究HZA106837中，

患者隨機接受萬瑞舒100μg/25μg[n=1009]或糠酸氟替卡松100ug[n=1010]每日-次給藥。

研究HZA106837的主要終點是至首次發生重度哮喘急性加重的時間。重度哮喘急性加重定

義為，需要使用至少3天的全身糖皮質激素治療的哮喘惡化或者由于需要全身糖皮質激素

治療的哮喘而住院或急診室就診。FEV谷值較基線的校正的平均改變作為次要終點評價。

在研究HZA106837中，與單用糠酸氟替卡松100μg相比，應用萬瑞舒100ug/25μg的患者發生

重度哮喘急性加重的風險降低20％(風險比0.795，p=0.03695％CI0.642,0.985)。每年

每位患者的重度哮喘急性加重發生率在FF100ug組為0.19(大約每5年一次)，在萬瑞舒

100μg/25μg組為0.14(大約每7年1次)。本晶100μg/25μg組與糠酸氣替卡松100μg組

的急性加重發生率比值為0.755(95％CI0.603,0.945)。這表示，在萬瑞舒100ug/25μg治

療的受試者中，重度哮喘急性加重發生率比FF100μg組降低25％(p=0.014)。在整個一年

的治療階段，萬瑞舒24小時支氣管擴張作用得以維持，且無喪失療效的證據(無快速耐受)。

在第12、36和52周以及終點時，與糠酸氟替卡松100ug組相比，萬瑞舒100pg/25μg組的FEV1

谷值改善維持在83mL至95mL(p<0.001，終點時95％CI52，126mL)。治療結束時萬瑞舒

100μg/25μg組中44％患者的疾病控制良好(ACQ7<0.75),而糠酸氟替卡松100g組中36％的

受試者疾病控制良好(p<0.00195％CI1.23,1.82)。一項隨機雙盲對照研究

(HZA113719)，在接受中低劑量的吸入性糖皮質激素治療或低劑量ICS/LABA聯合治療的12

歲及以上亞裔青少年和成人持續性哮喘受試者中，給予FF/VI干粉吸入劑100/2525μg,每

日一次，治療12周，以評估其與FP500ug每日兩次相比的有效性和安全性。本研究共隨

機了311名受試者(中國隨機204名),196名受試者完成了本項研究(中國完成113名)。中

國亞組結果顯示，FF/VI100/25組與安慰劑相比肺功能獲得了改善，晚間PEF校正的治療差

異達64.5L/min(95％CI:54.0，75.0;p<0.001)晨間PEF校正治療差異為65.4L/min(

[95％CI:55.4,75.4;p<0.001)，均具有臨床意義和統計學意義。與安慰劑相比，

FF/VI100/25組的癥狀也有所改善，24小時未應用急救藥物期的百分比校正的治療差異為

25.0([95％CI:16.0,34.0;p<0.001]),24小時無癥狀期的百分比校正的治療差異為

15.7([95％CI:7.7，23.7;p<0.001])。AQLQ的治療差異為0.70(95％CI:0.35，

1.06;p<0.001)。總體上，FF/VI100/25在中國受試者亞組人群中的耐受性良好，沒有

發現新的安全性問題。一項隨機雙盲研究(HZA113714)，在接受高劑量吸入性糖皮質激素

治療或中劑量ICS/LABA聯合治療的12歲及以上亞裔青少年和成人持續性哮喘受試者中，給

予FF/VI干粉吸入劑200/25g;每日一次，治療12周，以評估其有效性和安全性。本研究共

隨機了313名受試者(中國隨機203名)，255名受試者完成了本項研究(中國完成164名處。

中國亞LKHL組結果顯示，FF/VI200/25組與FP500μgBD組相比肺功能獲得了改善，晚

間PEF校正的治療差異為33.3L/min(95％CI:23.1,43.6;p<0.001);晨間PEF校正的治

療差異為38.4L/min[95％CI:27.6,49.3;p<0.001]，均具有臨床意義和統計學意義。

此外，與FP/500μgBD相比，FF/VI200/25組的癥狀也有所改善，24小時無癥狀期百分

比校正的治療差異為13.0％[95％CI:3.4,22.7;p=0.008];AQLQ評分校正的治療差異為

0.30[95％CI:0.06,0.53;p=0.013],均有統計學意義。總體上，FF/VI200/25ugOD耐

受良好，不良事件概況總體上與使用FP500ugBD所見的不良事件概況相似。與沙美特勠

丙酸無薺大松夏方制剤対照的研究在成人和青少年持禊性哮喘患者中迸行的24周研究

(HZA113091)中,毎日一次早上吸入萬瑞舒100ug/25ug以及毎日丙次吸入沙美特男丙酸氣替

卞松50250ug均濕示了肺功能較基銭的改善。0-24小吋加叔平均FEV,較基銭的校正的平均

治疔荻益カ341mL(萬瑞舒)和377mL(沙美特夛/丙酸氛替十松)，遠濕示丙神治疔均可整體.

上改善24小吋的肺功能。丙個治疔組之同校正的平均治疔差昇カ37mL,沒有統計學意乂

(p=0.162)，対于FEV谷值，萬瑞舒組的受試者較基線的LS平均改變達到了281mL,沙美特羅/

丙酸氟替卡松組的受試者的改變達到了300mL;(校正的平均差異19mL(95％CI:-

0.073,0.034)沒有統計學意義(p=0.485)。在哮喘急性加重方面的作用，尚未與沙美特

羅/丙酸氟替卡松或其他ICS/LABA復方制劑進行對照研究�？匪岱�替卡松單藥治療一項

為期24周的隨機、雙盲、安慰劑對照研究(FFA112059)，在成人和青少年持續性哮喘患者

中，與安慰劑[n=115]相比，評價糠酸氟替卡松100μg每日一次[n=114]和丙酸氣替卡松

250μg每日兩次[n=114]的安全性和有效性。所有受試者在訪視1(篩選訪視)之前都接受了

至少4周的穩定劑量ICS治療，不允許在訪視1之前的4周內使用LABA。主要有效性終點是治

療結束時臨床訪視的FEV谷值(吸入支氣管擴張劑之前和給藥前)較基線的改變。在24周的

治療期間24小時未應用急救藥物期百分比較基線的改變是具有把握度的次要終點。在24周

時間點時，與安慰劑相比，FF和FP分別使FEV1谷值增加146mL(95％CI36,257mL,

p=0.009)和145mL(95％CI33,257mL,p=0.011)。與安慰劑相比，FF和FP分別使24小

時未應用急救藥物期百分比增加14.8％(95％CI6.9,22.7,p<0.001)和17.9％(95％CI

10.0,25.7,p<0.001)。過敏原激發研究在輕度哮喘患者中進行的一項重復給藥、安慰

劑對照、4次交叉研究(HZA113126)中，評價萬瑞舒100ug/25ug在吸入性過敏原誘發的早發性

和遲發性哮喘反應中的支氣管保護作用�；颊唠S機接受萬瑞舒100ug/25ug、糠酸氟替卡松

100ug、維蘭特羅25g或安慰劑每日一次，連續21天，在末次給藥后1小時進行過敏原激

發試驗。過敏原為房塵蝴、貓的皮屑或樺樹花粉;過敏原選擇是基于受試者的個體篩選試

驗。檢測連續FEV1值，并與吸入生理鹽水后(基線)，過敏原激發試驗前的數值比較�？傮w

上，，與糠酸氟替》卡松100μg或維蘭特羅25μg單獨給藥相比，萬瑞舒100ug/25μg治

療組對早發性哮喘反應的效應最大。與維蘭特羅單獨給藥相比，萬瑞舒100ug/25ug和糠酸氟

替卡松100有效地阻止了遲發性哮喘反應。在第22天，通過乙酰甲膽堿激發試驗評估，發

現萬瑞舒100g/25pg對過敏原誘導的支氣管高反應性的保護作用明顯大于糠酸氟替卡松和維

蘭特羅單藥治療。慢性阻塞性肺疲(COPD)COPD臨床研發項目包括一項為期12周

(HZC113107)，2項為期6個月(HZC112206、HZC112207)、2項為期1年(HZC102970、

HZC102871)和1項大于1年的(SUMMIT)研究。這些研究對肺功能、呼吸困難和中重度急性

加重進行了評估。6個月研究HZC112206和HZC112207是為期24周、隨機、雙盲、安慰劑

對照、平行分組研究，比較維蘭特羅和糠酸氟替卡松單獨或聯合應用以及安慰劑的效應。

HZC112206評價了萬瑞舒50/25!g[n=206|和萬瑞舒100ug/25ug[n=206],與糠酸氟替卡松100

ug[n=206]、維蘭特羅25μg[n=205]和安慰劑[n=207]相比較的有效性(均為每天給藥

一次)。HZC112207評價了萬瑞舒l00μg/25pg[n=204]和萬瑞舒200ug/25ug[n=205]，與糠酸

氟替卡松100(n=204]、糠酸氟替卡松200Ig[1=203]、維蘭特羅25ug[n=203]以及安慰

劑[n=205]相比較的有效性(均為每天給藥-次)�！�↓↓L↓↑該研究入組的所有患者

均有至少10包年的吸煙史:吸入沙J胺醇后FEV/EVC比值小于或等于0,70;吸入沙丁胺醇后

FEV1占預計值百分比小于或等于70％,，以及篩選時改良的醫學研究委員(mMRC)呼吸困難評

分22(評分0-4)。篩選時，HZC112206和:HZC112207中吸入支氣管擴張劑前FEV占預計值百

分比的平均值分別為42.6％和43.6％，平均氣道可逆性分別為15.9％和12.0％。兩個研究中協

同主要終點是第168天給藥后0-4小時加權平均FEV和第169天給藥后FEV谷值較基線的變化

。兩項研究的匯總分析顯示，萬瑞舒100ug/25ug對肺功能的改善具有臨床意義。在第169天

:應用萬瑞舒100ug/25pg和維蘭特羅后，校正的平均FEV1谷值相比安慰劑分別增加了129ml

(95％Cl:91,167mL,p<0.001)和83mL(95％CI:46,121mL,p<0.001)。萬瑞舒100ug/25

μg的FEVI谷值相對維蘭特羅(95％CI:8,83mL,p=0.017)增加了46mL。在第168天，應用

萬瑞舒100ug/25ug和維蘭特羅后，校正的平均0-4小時加權平均FEV相比安慰劑分別增加了

193mL(95％CI:156,230mL,p<0.001)和145mL(95％CI:108,181mL,p<0.001)。本

品100ug/25ug的校正的平均0-4小時加權平均FEV相比糠酸氟替卡公松單獨應用(95％CI:

112,184mL,p<0.001)增加了148ml.在亞裔COPD患者中進行的一項隨機、雙盲、安慰

劑對照研究(HZC1136846給予受試者FF/VI干粉吸入劑50/25ug、100/25ug和200/25ug，每

日一次，治療24周，以評估其有效性和安全性。本研究共隨機了646名受試者(中國隨機

489名)，537名受試者完成了本項研究(中國完成419名)。中國亞組結果顯示，3個FF/VI劑

量組的肺功能均獲得了改!善，FEV谷值與安慰劑相比的平均治療差異(95％CI)分別為

FF/VI50/25;0.158(0.098,0.218)L;EFF/VI100/25:0.177(0.117,0.236)L;FF/VI

200/25:0.228(0.168,0.288)L;所有p<0.001，這些改善均具有臨床意義和統計學意義

。FF/VI100/25和200/25組的CRQ-呼吸困難評分也有所改善，平均治療差異(95％CI)分

別為0.31(0.07,0.55)，p=0.011;0.33(0.08，0.57),p=0,009，均具有統計學意義

，但未達到0.5的最小臨床意義差異。所有FF/VI劑量組觀察到的整體安全性與安慰劑相似

。12個月研究研究HZC102970和HZC102871是為期52周、隨機、雙盲、平行分組研究，比

較萬瑞舒200ug/25pg、萬瑞舒100ug/25ug、萬瑞舒50/25ug、維蘭特羅25ug(均為每天一次)對

中度/重度急性加重年發生率的影響，在有至少10包年吸煙史和吸入沙丁胺醇后FEV/FVC

比值S0.70,以及吸入沙丁胺醇后FEV占預計值百分比<70％，且在訪視1前12個月記錄有至少

一次需要抗生素和/或口服糖皮質激素或需要住院的COPD急性加重史的COPD受試者中進行

。主要終點是中度和重度急性加重的年發生率。中度/重度急性加重定義為需要應用口服

糖皮質激素和/或抗生素或住院治療的癥狀加重。兩項研究均有4周的導入期，在導入期內

所有受試者都接受開放的沙美特羅/丙酸氟替卡松50/250ug每天2次用藥，在隨機分配到52

周的盲態的研究藥物治療之前用以規范COPD藥物治療和穩定疾病。導入期之前，除了短效

支氣管擴張藥以外，受試者停用既往的COPD藥物。治療期間不允許合并使用吸入性長效支

氣管擴張藥(β2-受體激動劑和抗膽堿能藥物)、異丙托胺/沙丁胺醇復方制劑、口服βz-

受體激動劑和茶堿制劑。在COPD急性加重的急性期，根據特殊情況使用指南，允許使用口

服糖皮質激素和抗生素治療。整個研究期間，受試者可按需使用沙丁胺醇。兩項研究的

結果顯示，與維蘭特羅相比，應用萬瑞舒100μg/25ug每天一次治療可降低中度/重度COPD急

性加重的年發生率(表2)。在HZC102970和HZC102871的匯總分析中，第52周時，與維蘭特

羅25μg相比，應用萬瑞舒100μg/25μg后校正的平均FEV谷值有所改善(42mL95％CI:

19,64mL,p<0.001)o整個1年的治療階段內，萬瑞舒的24小時支氣管擴張作用自首次給藥

后持續存在，且沒有證據表明療效降低(無快速耐受)。大體.上，在匯總的2項研究中，

2009名(62％)患者在篩選時有心血管病史/風險因素。心血管病史/風險因素的發生率在治

療組之間相似，最常見的是高血壓(46％)，其次是高膽固醇血癥(29％)和糖尿病(12％)。在

這一亞組中，中度和重度急性加重的減少效應與總體人群相似。在有心血管病史/風險因

素的患者中，與維蘭特羅相比，萬瑞舒100ug/25ug組顯著降低中度/重度COPD急性加重的年

發生率(校正的平均年發生率分別是1.18和0.83，降低了30％(95％CI16,42％,p<0.001)

)。第52周時，在這一亞組中，萬瑞舒100ug/25μg對校正的平均FEV谷值的改善作用優于維

蘭特羅25μg(44mL95％CI:15,73mL,(p=0.003))。17:07:21之1年的研究

SUMMIT是-項多中心、隨機、雙盲研究，在16,568名受試者中評價糠酸氟替卡松/維蘭特羅

100/25ug與安慰劑相比，對生存的影響。主要終點為全因死亡率，次要終點為心血管復合

事件(治療期間心血管死亡、心肌梗死、卒中、不穩定型心絞痛，或短暫性腦缺血發作)。

隨機前，患者基線時需停用之前所用的COPD藥物包括長效支氣管擴張劑聯合吸入糖皮質激

素(28％)，單用長效支氣管擴張劑(11％)以及單用吸入糖皮質激素(4％)。隨后患者隨機到糠

酸氣替卡松/維蘭特羅100/25g、糠酸氯替卡松100ug、維蘭特羅25ug或安慰劑組，平均治

療1.7年(SD=0,9年)。中度COPD(使用支氣管擴張劑后FEV1占預計值百分比的平均值為

60％1100;[SD=6％])，且有心血管疾病史或增加風險的患者，在研究前12個月，61％患者報

告無COPD急性加重，39％患者報告21次中度/嚴重COPD急性加重。全因死亡率在糠酸氟替

卡松/維蘭特羅組為6.0％，安慰劑組為6.7％，糠酸氟替卡松組為6.1％，維蘭特羅組為6.4％

。暴露量調整的每100患者/年(％/年)全因死亡率在糠酸氣替卡松/維蘭特羅組為3.1％/年，

安恩劑組為3.5％/年，糠酸氟替卡松組為3.2％/年,:維蘭特羅組為3.4％/年�？匪釟馓婵ㄋ�

/維蘭特羅組的死亡率風險與安慰劑組(HR0.88;95％CI:0.74~1.04;p=0.137)、糠酸氟替

卡松組(HR0.96;95％CI:0.81to1.15;p=0.681),或維蘭特羅組(HR0.91;95％CI:

0.77~1.09;p=0.299)相比無顯著性差異�？匪岱�替卡松/維蘭特羅組的心血管復合事

件風險與安慰劑組(HR0.93;95％CI:0.75~1.14)、糠酸氟替卡松組(HR103;95％CI:0.83

lo1.28)或維蘭特羅組(HR0.94;95％CI;0.76~1.16)相比無顯著性差異。與沙美特羅

丙酸氟替卡松復方制劑對照的研究N在COPD患者中進行的為期12周的研究(HZC113107)

中，萬瑞舒100ug/25pg(每天1次晨間給藥)和沙美特羅/丙酸氟替卡松50/500g(每天2次給藥

),均顯示了肺功能較基線的改善。0-24小時加權平均FEV1較基線的校正的平均治療獲益分

別為130mL(萬瑞舒)和，108mL(沙美特羅/丙酸氟替卡松)，這證明兩種治療均能整體上改善

24小時內的肺功能。組間校正的平均治療差異為22mL(95％CI:-18,63mL)，無統計學

意義(p=0.282)。第85天FEVi谷值較基線的校正的平均變化是111mL.(萬瑞舒組)和88mL(

沙美特羅/丙酸氟替卡松組);治療組間差異為23mL.(95％CI:-20,66)，無臨床意義或

統計學意義(p=0.294)。在COPD急性加重方而的作用，尚未與沙美特羅/丙酸氟替卡松或

其他常用的支氣管擴張劑進行對照研究

【萬瑞舒藥理毒理】

藥理作用

萬瑞舒為糠酸氟替卡松和維蘭特羅組成的復方制劑。

糠酸氟替卡松是一種合成的三氟化糖皮質激素，具有抗炎癥活性�？匪岱�替卡松體外與人

糖皮質激素受體結合的親和力是地塞米松的29.9倍，是丙酸氟替卡松的1.7倍�？匪岱�替

卡松改善COPD和哮喘癥狀的確切作用機制尚不清楚。

炎癥是COPD和哮喘的重要發病機制。糖皮質激素已被證明可廣泛作用于炎癥反應所涉及的

多種細胞(例如，肥大細胞、嗜酸性粒細胞、中性粒細胞、巨噬細胞、淋巴細胞)和炎性介

質(例如，組胺、類花生酸、白三烯、細胞因子)�？匪岱�替卡松在體外和體內均有抗炎作

用，包括激活糖皮質激素反應成分、抑制NFκB等促炎轉錄因子、抑制致敏大鼠抗原誘導

的肺嗜酸性粒細胞增多。

維蘭特羅是選擇性長效β2-腎上腺素受體激動劑(LABA)，對細胞內腺苷酸環化酶有活化作

用，該酶可催化ATP轉化為3’,5’-環磷酸腺苷(cAMP)，從而升高cAMP水平，松弛支氣管

平滑肌并抑制細胞(尤其是肥大細胞)釋放速發型超敏反應介質。盡管支氣管平滑肌分布的

腎上腺素受體主要是β2型，心臟中分布的主要是β1型，人心臟中也分布有β2受體，占

總β腎上腺素受體數的10％至50％，上述受體的確切功能尚未完全明確。即使是高選擇性的

β2受體激動劑仍可能作用于心臟。

毒理研究

糠酸氟替卡松

遺傳毒性：糠酸氟替卡松Ames試驗、體外大鼠淋巴瘤細胞染色體突變試驗、大鼠體內微核

試驗結果均為陰性。

生殖毒性：雄性和雌性大鼠分別吸入糠酸氟替卡松29μg/kg/d和91μg/kg/d(按暴露量計

算，分別相當于臨床最大推薦吸入劑量下AUC的3倍和8倍)，未見對生育力的不良影響。妊

娠大鼠和兔于胚胎器官形成期分別吸入糠酸氟替卡松91μg/kg/d和8μg/kg/d(按體表面積

計算，約為臨床最大推薦吸入劑量的4倍和1倍)，未見致畸性，但大鼠可見發育遲緩，兔

在母體毒性劑量水平可見流產增加。雌性大鼠于妊娠晚期和哺乳期吸入糠酸氟替卡松27μ

g/kg/d(按體表面積計算，相當于≤1倍臨床最大推薦吸入劑量)，未見對子代發育的不良

影響。

致癌性：在2年致癌性試驗中，大鼠和小鼠吸入糠酸氟替卡松9μg/kg/d和19μg/kg/d(按

體表面積計算，約為臨床最大推薦吸入劑量的0.5倍)未見給藥相關腫瘤發生率增加。

維蘭特羅

遺傳毒性：維蘭特羅Ames試驗、體外敘利亞倉鼠胚胎細胞試驗、大鼠程序外DNA合成試驗

、大鼠體內骨髓細胞微核試驗結果均為陰性;體外小鼠淋巴瘤試驗結果意義不明確。

生殖毒性：雄性和雌性大鼠分別吸入維蘭特羅31500μg/kg/d和37100μg/kg/d(按暴露量

計算，相當于臨床最大推薦吸入劑量下AUC的5490倍)未見對生育力的不良影響。

妊娠大鼠和兔于胚胎器官形成期吸入維蘭特羅，劑量分別高至33700μg/kg/d(按體表面積

計算，相當于臨床最大推薦吸入劑量的13000倍)和5740μg/kg/d(按暴露量計算，相當于

臨床最大推薦吸入劑量下AUC的1000倍)。大鼠在最高劑量下，兔在591μg/kg/d(按暴露量

計算，相當于臨床最大推薦吸入劑量下AUC的160倍)劑量下均未見胚胎-胎仔畸形。妊娠兔

吸入或皮下注射給予維蘭特羅，劑量分別高至5740μg/kg/d或300μg/kg/d(按暴露量計算

，相當于最大臨床推薦吸入劑量下AUC的1000倍)可導致胎仔骨骼畸形，可見頸椎椎體和掌

骨骨化不全。兔吸入維蘭特羅，還可導致與其他b2受體激動劑相似的典型生殖毒性，如腭

裂、開眼瞼、胸骨融合和肢體彎曲/旋轉障礙。

在圍產期毒性試驗中，妊娠大鼠經口給予維蘭特羅10000μg/kg/d(按體表面積計算，相當

于臨床最大推薦吸入劑量的3900倍)，未見子代發育異常。

致癌性：在2年致癌性試驗中，小鼠吸入維蘭特羅29500μg/kg/d(按暴露量計算，相當于

臨床最大推薦吸入劑量下AUC的8750倍)，可見雌性小鼠卵巢小管基質腺癌發生率顯著增高

，在615μg/kg/d劑量下未見腫瘤發生率異常改變(按暴露量劑量，相當于臨床最大推薦吸

入劑量下AUC的530倍);大鼠吸入維蘭特羅，在≥84.4μg/kg/d劑量下(按露量計算，相當

于臨床最大推薦吸入劑量下AUC的45倍)，可見雌性大鼠卵巢系膜平滑肌瘤發生率顯著增高

，垂體瘤潛伏期縮短，在10.5μg/kg/d劑量下未見腫瘤發生率異常改變(按暴露量劑量，

約為臨床最大推薦吸入劑量下AUC的2倍)。上述嚙齒類動物腫瘤與以往報道的其他β腎上

腺素受體激動劑誘導的腫瘤相似，與人類的相關性尚不明確。

復方研究

非臨床安全性試驗中，與單藥相比，糠酸氟替卡松和維蘭特羅聯合給藥未增加新的毒性。

生殖毒性：妊娠大鼠在胚胎器官形成期單獨吸入糠酸氟替卡松或維蘭特羅(按體表面積計

算，分別相當于單藥臨床最大推薦吸入劑量200μg和25μg的5倍和40倍)，或聯合吸入糠

酸氟替卡松和維蘭特羅95μg/kg/d，未見結構畸形。

【萬瑞舒藥代動力學】

吸收

萬瑞舒吸入給藥后，糠酸氟替卡松和維蘭特羅的平均絕對生物利用度分別為15.2％和27.3％。

糠酸氟替卡松和維蘭特羅的口服平均生物利用度較低，分別為1.26％和<2％�？紤]到口服生

物利用度較低，吸入給藥糠酸氟替卡松和維蘭特羅的全身暴露量主要來自于通過肺部的藥

物吸收。

分布

靜脈注射給藥后，糠酸氟替卡松和維蘭特羅在體內廣泛分布，平均穩態分布容積分別是

661L和165L。

糠酸氟替卡松和維蘭特羅與紅血細胞的結合少。在體外，糠酸氟替卡松和維蘭特羅與人血

漿蛋白的結合率高，分別平均為>99.6％和93.9％。腎或肝功能不全受試者中體外血漿蛋白

結合率沒有降低。

糠酸氟替卡松和維蘭特羅均是P-糖蛋白(P-gp)的底物，但由于萬瑞舒有良好的分子吸收，在

與P-gp抑制劑聯合應用時均不太可能改變糠酸氟替卡松或維蘭特羅的全身暴露量。

代謝

根據體外數據，人體中糠酸氟替卡松和維蘭特羅重要代謝途徑都是主要由CYP3A4介導。

糠酸氟替卡松主要經S-氟甲基硫代甲酸酯基團水解作用代謝，代謝產物的皮質醇活性明

顯降低。維蘭特羅主要經O脫烷基化作用代謝，產生一系列代謝產物，其b1和b2受體激動

劑活性顯著降低。

消除

口服給藥后，人類中糠酸氟替卡松主要經代謝清除，代謝產物幾乎全部自糞便排泄，<1％

的回收放射性標記劑量經尿液排泄。

口服給藥后，維蘭特羅主要經代謝清除，人體口服放射性標記物的研究表明，約70％和

30％放射性標記劑量以代謝物形式經尿液和糞便排泄。單次吸入給予萬瑞舒后維蘭特羅的表

觀血漿消除半衰期平均為2.5小時。以維蘭特羅25μg重復劑量吸入給藥測定，維蘭特羅

蓄積的有效半衰期是16.0小時(哮喘受試者)和21.3小時(COPD受試者)。

青少年及兒童人群

尚未在17歲及以下的青少年和兒童患者中，進行萬瑞舒的藥代動力學研究。尚未確定17歲及

以下的青少年和兒童中萬瑞舒的安全性和有效性。

特殊人群

老年患者(>65歲)

在III期COPD和哮喘研究中評價了年齡對糠酸氟替卡松和維蘭特羅的藥代動力學的影響。

沒有證據表明年齡(12-84)可影響哮喘受試者的糠酸氟替卡松和維蘭特羅的藥代動力學。

在COPD受試者中沒有證據表明年齡可影響糠酸氟替卡松藥代動力學，雖然在41至84歲年齡

范圍內觀察到維蘭特羅AUC(0-24)增加37％。在輕體重(35kg)老年受試者(84歲)中，預期

維蘭特羅AUC(0-24)高于估計人群35％(60歲、體重70kg的COPD受試者)，而Cmax沒有改變

。這些差異不太可能具有臨床意義。

在哮喘受試者和COPD受試者中，不推薦進行劑量調整。

腎功能不全患者

萬瑞舒臨床藥理學研究表明，與健康受試者相比，重度腎功能不全(肌酐清除率<30mL/min)

未導致糠酸氟替卡松或維蘭特羅暴露量明顯增加，也未產生更明顯的糖皮質激素或β2受

體激動劑全身效應。腎功能不全患者不需要進行劑量調整。

尚未進行血液透析效應的研究。

肝功能不全患者

多次給藥糠酸氟替卡松/維蘭特羅連續7天，與健康受試者相比較，肝功能不全受試者

(Child-PughA、B或C)糠酸氟替卡松全身暴露量增加(AUC(0–24)升高達3倍)。與健康患

者相比，中度肝功能不全受試者(Child-PughB;糠酸氟替卡松/維蘭特羅200μg/25μg)糠

酸氟替卡松全身暴露量增加與血清皮質醇平均減少34％相關。中度和重度肝功能不全受試

者(Child-PughB或C)劑量標準化的糠酸氟替卡松全身暴露量相似。

萬瑞舒7天重復給藥后，輕度、中度或重度肝功能不全(Child-PughA,B或C)受試者中維蘭

特羅(Cmax和AUC)全身暴露量沒有明顯增加。

與健康受試者相比，輕度或中度肝功能不全(維蘭特羅,25μg)或重度肝功能不全(維蘭

特羅,12.5μg)受試者中，糠酸氟替卡松/維蘭特羅聯合應用對b腎上腺素能藥全身效應

沒有產生臨床意義的影響。

種族

在哮喘受試者中，東亞(主要包括日本)和東南亞受試者(占總人群12-13％)的糠酸氟替卡松

AUC(0-24)估計值平均高于其他人種組33％至53％。但是，沒有證據表明這些人群中較高全

身暴露量伴有較大的24小時尿液皮質醇排泄效應。對于維蘭特羅而言，亞州受試者與其他

人種受試者相比，估計Cmax高出220至287％，而AUC(0-24)相似。但是，沒有證據表明

較高的維蘭特羅Cmax對心率產生具臨床意義的影響。

在COPD受試者中，估計東亞(主要包含日本)和東南亞受試者(占總人群13-14％)的糠酸氟替

卡松AUC(0-24)估計值平均高于高加索人受試者23％至30％。但是，沒有證據表明本人群中

較高全身暴露量伴有較大24小時尿液皮質醇排泄效應。沒有證據表明種族影響COPD受試者

的維蘭特羅的藥代動力學參數估計值。

性別、體重和BMI

III期研究的群體藥代動力學分析[根據1213名哮喘受試者(712名女性)，1225名COPD受試

者(392名女性)的數據]顯示，沒有證據表明性別、體重或BMI(體重指數)對糠酸氟替卡松

藥代動力學產生影響。

群體藥代動力學分析顯示[根據856名哮喘受試者(500名女性)，1091名COPD受試者(340名

女性)的數據]，沒有證據表明性別、體重或BMI對維蘭特羅藥代動力學產生影響。

不需要根據性別、體重或BMI進行劑量調整。

【萬瑞舒貯藏】
密封，不超過25℃干燥處保存。將吸入器保存在密封盒內，以免受潮，僅在開始使用前取

出。

如果冷藏，則至少在首次使用前1小時將吸入器恢復至室溫，使用后不超過25℃干燥處保

存。

【萬瑞舒包裝】
每盒內裝1個易納器(ELLIPTA),密封于復合鋁箔盒中，盒內放有硅膠干燥劑袋。
易納器內置2條鋁箔泡罩條，每條排列14個或30個泡罩，一條含糠酸氟替卡松100μg或200

μg，另一條含三苯乙酸維蘭特羅(以維蘭特羅計)25μg/泡罩。14吸/盒，30吸/盒

【萬瑞舒有效期】
24個月。萬瑞舒開啟密封盒后6周或計數器示數為"0”(所有泡罩均已使用)時丟棄萬瑞舒，以

時間較早者為準。易納器不得重復使用且不得拆卸。

【萬瑞舒執行標準】
進口藥品注冊標準:JX20160169

【萬瑞舒批準文號】
注冊證號H20180044

【萬瑞舒生產企業】
生產廠：GlaxoOperations(UK)Ltd.(tradingasGlaxoWellcomeOperations)