百濟新特藥房提供磷酸奧司他韋干混懸劑(博仕多為)說明書，讓您了解磷酸奧司他韋干混懸劑(博仕多為)副作用、磷酸奧司他韋干混懸劑(博仕多為)效果、不良反應等信息。百濟新特藥房—全國連鎖專科藥房,醫保定點藥房,消費者信得過商店,專家指導用藥，磷酸奧司他韋干混懸劑(博仕多為)說明書如下:

【博仕多為藥品名稱】
通用名稱:磷酸奧司他韋干混懸劑
英文名稱:OseltamivirPhosphateforSuspension
漢語拼音:LinsuanAositaweiGanhunxuanye
【博仕多為成分】
博仕多為成份為磷酸奧司他韋。
【博仕多為性狀】
博仕多為為白色至淡黃色顆粒及粉末，氣芳香，可含有塊狀物。
【博仕多為適應癥】
1.用于成人和2周及以上兒童的甲型和乙型流感治療（磷酸奧司他韋能夠有效治療甲型和乙型流感，但是乙型流感的臨床應用數據尚不多）。患者應在第一次出現癥狀48小時以內使用。
2.用于1歲及1歲以上患者的甲型和乙型流感的預防。
【博仕多為規格】
0.36g（按C16H28N2O4計）
【博仕多為用法用量】
磷酸奧司他韋可以與食物同服或分開服用。但對一些病人，進食同時服藥可提高藥物的耐受性。
磷酸奧司他韋干混懸劑在使用前分散于水中，服用前請搖勻。
1）流感的治療：
在流感癥狀開始的第一天或第二天（理想狀態為36小時內）就應開始治療。
劑量指導：
成人和青少年（13歲及以上）：
磷酸奧司他韋干混懸劑在成人和13歲以上青少年的推薦口服劑量是每次12.5mL（75mg），每日2次，共5天。
兒童（1歲至12歲）：
對1-12歲的兒童推薦按照下列體重-劑量表服用。
嬰兒（2周齡至1歲以下）：
對2周齡至1歲以下的嬰兒，推薦口服劑量是每次3mg/kg，每日2次，共5天。（詳見用藥說明）。
本劑量推薦表不適用于孕齡小于36周的早產兒。關于這些患者的研究資料不足，因為生理功能不成熟，可能需要不同劑量。
2）流感的預防：
應在與感染者密切接觸后48小時內開始服用磷酸奧司他韋預防流感，以及在流感季節社區暴發期間進行預防。
劑量指導：
成人和青少年（13歲及以上）：
磷酸奧司他韋在成人和13歲及以上青少年用于與流感患者密切接觸后的流感預防時的推薦口服劑量為75mg，每日1次，至少10天。用于流感季節時預防流感的推薦劑量為75mg，每日1次。有數據表明連用藥物6周安全有效。服藥期間一直具有預防作用。
兒童（1歲至12歲）：
磷酸奧司他韋在1-12歲兒童用于流感患者密切接觸后的流感預防時的推薦口服劑量如下表，每日1次，建議服藥10天。社區爆發，根據體重，每日1次，直到6周。服藥期間一直具有預防作用。
對1-12歲兒童推薦按照下列體重-劑量表服用。
嬰兒：
對2周齡至1歲以下的嬰兒不適用。
特殊人群用藥指導：
1）老年患者用藥：
在治療和預防流感時，對于老年患者的用藥劑量無需調整（見[藥代動力學]特殊人群藥代動力學）。
2）腎功能不全成人患者：
流感治療:對肌酐清除率大于60mL/min的成人患者不必調整劑量。對肌酐清除率大于30mL/min但不大于60mL/min者，推薦使用劑量減少為每次30mg，每日2次，共5天。對肌酐清除率大于10mL/min但不大于30mL/min者，推薦使用劑量減少為每次30mg，每日1次，共5天。對于定期血液透析患者，如果在透析間期流感癥狀在48小時內加重，可在透析開始前給予30mg的起始劑量。為了維持治療水平的血藥濃度，應在每次透析結束后給予30mg劑量。對于腹膜透析患者，建議在透析開始前給予博仕多為30mg，之后每5天給藥30mg進行治療（見[藥代動力學]特殊人群藥代動力學和[注意事項]）。尚未研究奧司他韋在不進行透析的終末期腎病（即肌酐清除率＜10mL/min）患者中的藥代動力學。所以，不能對這類患者的用藥劑量提供建議。
流感預防:對肌酐清除率大于60mL/min的成人患者不必調整劑量。對肌酐清除率大于30mL/min但不大于60mL/min者，推薦使用劑量減少為每次30mg，每日1次。對肌酐清除率大于10mL/min但不大于30mL/min者，推薦使用劑量減少為每次30mg，隔日1次。對于定期血液透析病人，如果在透析間期流感癥狀在48小時內加重，可在透析開始前給予30mg的起始劑量。為了維持治療水平的血藥濃度，應在每兩次透析結束后給予30mg劑量。對于腹膜透析患者，建議在透析開始前給予博仕多為30mg，之后每7天給藥30mg進行預防（見[藥代動力學]特殊人群藥代動力學和[注意事項]）。尚未研究奧司他韋在不進行透析的終末期腎病（即肌酐清除率＜10mL/min）患者中的藥代動力學。因此，不能對這類患者的用藥劑量提供建議。
3）肝功能不全患者:
用于輕中度肝功能不全患者治療和預防流感時不需要調整劑量（見[藥代動力學]）。博仕多為用于嚴重肝功能不全患者的安全性和藥代動力學尚未研究。
4）免疫功能低下患者：
流感治療:對于18歲及以上的成入免疫功能低下患者進行10天的治療評估（見[不良反應]），結果顯示用于治療流感時無需調整劑量。
流感預防：1歲及1歲以上免疫功能低下病人用于預防季節性流感時，推薦使用12周。無需調整劑量。
磷酸奧司他韋混懸液的制備：
輕敲密閉瓶子數次，使粉末松開；打開瓶蓋，量取55ml水全量加入到瓶子中，擰緊瓶蓋，振搖瓶子15秒，得6mg/mL磷酸奧司他韋混懸液。混懸液請于2℃~8℃條件下冷藏，17天內服用完畢。或在室溫25℃下可儲存10天。需在瓶上注明失效日期。
【博仕多為不良反應】
1.臨床試驗
1）安全性特征總結：
奧司他韋的整體安全性特征基于2646例成人/青少年和859例兒童流感患者的數據，和臨床試驗中接受奧司他韋預防流感的1943例成人/青少年和148例兒童患者的數據。在成人/青少年的治療研究中，最常見的藥物不良反應為惡心、嘔吐和頭痛，大多數藥物不良反應是在治療第一天或第二天時的單獨個例，并且在1-2天內自行緩解。在成人/青少年的預防研究中，最常見的藥物不良反應為惡心、嘔吐、頭痛和疼痛。兒童患者最常見的藥物不良反應為嘔吐。大部分患者沒有因為上述藥物不良反應事件而停藥。
2）臨床試驗中藥物不良反應總結列表：
臨床試驗中藥物不良反應根據MedDRA系統器官分類列出。每種藥物不良反應（表1）相應頻率根據以下慣例分類：十分常見（≥1/10）；常見（≥1/100~<1/10）；偶見（≥1/1,000~<1/100）；罕見（≥1/10,000~<1/1,000）和十分罕見（<1/10,000）。
3）成人和青少年的流感治療與預防：
在成人/青少年的治療與預防研究中，推薦劑量下（治療：75mg每日2次，連續服用5天；預防：75mg每日1次，最多6周）最常見的（≥1％）的藥物不良反應，且與安慰劑相比，奧司他韋的發生率至少高1％的藥物不良反應，請參見表3。
流感治療研究中的人群包括其它健康成人/青少年和“有風險的”患者（患者出現流感相關并發癥的風險較高，例如老年患者和患有慢性心臟病/或呼吸系統疾病的患者）。一般情況下，“有風險的”患者中的安全性特征與其他健康成人/青少年中的特征相似。
即使預防研究中的給藥周期更長，但接受推薦劑量博仕多為（75mg每天1次，最長持續6周）進行預防的患者的安全性特征與治療研究中觀察到的特征相似（表3）。
4）1~12歲兒童流感的治療和預防：
共有1481名兒童（包括1-12歲無其他病癥的兒童和6-12歲哮喘兒童）參加奧司他韋治療流感的臨床試驗。其中共有859名兒童服用奧司他韋混懸液。
在治療自然獲得性流感的臨床試驗中，1-12歲兒童服用奧司他韋（n=859）發生率≥1％的不良反應以及博仕多為治療組比安慰劑組發生率至少高1％（n=622）的不良反應為嘔吐（奧司他韋組16％，安慰劑組8％）。在家中參加暴露后預防研究服用每日一次推薦劑量博仕多為的148名兒童（n=99），以及在一項單獨的6周兒科預防研究中（n=49），嘔吐是最常見的不良反應（奧司他韋組8％，未行預防組2％）。博仕多為在這些研究中的耐受性良好，所見不良事件與之前的幾科治療研究觀察結果一致。
5）2周齡至1歲以下嬰兒的流感治療：
不良反應的評估基于兩項開放標簽研究，共有135名2周齡至1歲以下嬰兒（包括懷孕后至少36周的早產兒）暴露于流感感染的安全性數據，服用劑量范圍為2~3.5mg/kg，每日2次，持續5天。這個年齡范圍內，安全性特征相似，嘔吐（9％）、腹瀉（7％）和尿布疹（7％）是最常見的不良反應。觀察到2周齡至1歲以下嬰兒受試者安全性特征與成人和1歲以上兒童受試者中已確定的安全性特征一致。
6）老年患者的流感治療和預防：
接受博仕多為或安慰劑的942位老年受試者（65歲或以上）的安全性特征與65歲以下成年人患者之間無臨床相關性差異。
7）免疫功能低下患者的治療和預防：
在一項治療流感的雙盲研究中，共199例成年免疫功能低下患者（安全性可評估）隨機接受博仕多為治療10天：98例患者接受推薦劑量（75mg，每天2次），101例患者接受雙倍推薦劑量（150mg，每天2次）。安全性情況與在非免疫功能低下患者[健康患者或“有風險”的患者（即患有呼吸和/或心臟合并癥者）]在之前的流感治療研究中觀察到的一致。兩種劑量均具有良好的耐受性，推薦劑量受試組報告的不良反應事件比例（49.0％）低于雙倍劑量受試組（59.4％）。在一項12周的流感預防研究中，有475例免疫功能低下患者入組（其中包括18例1~12歲兒童），其中238例使用博仕多為的受試者安全性情況與之前博仕多為流感預防研究中觀察到的安全性情況一致。

2.上市后經驗
在博仕多為上市后使用期間，已發現以下不良事件。由于這些事件是由樣本量不確定的人群自發報告的，因此不能可靠地評估其發生頻率和/或確定其與奧司他韋暴露之間的因果關系。
皮膚及皮下組織類疾病：超敏反應，如過敏性皮膚反應，包括皮疹、皮炎、蕁麻疹、濕疹、過敏、速發過敏/類速發過敏反應和面部水腫，中毒性表皮壞死溶解、Stevens-Johnson綜合癥、多形性紅斑。
肝膽系統疾病：據報道，接受奧司他韋治療的流感樣疾病患者出現肝炎和肝酶升高。
心臟：心律不齊
胃腸道系統疾病：使用奧司他韋后觀察到胃腸道出血。尤其是當流感癥狀得到緩解、或者在停止使用奧司他韋的時候，報告的出血性結腸炎癥狀也會得到緩解。
神經：驚厥發作
代謝：糖尿病惡化
精神疾病/各類神經系統疾病：據報道，流感患者在奧司他韋給藥期間出現驚厥和譫妄（癥狀包括意識水平改變、意識模糊、異常行為、妄想、幻覺、激動、焦慮、夢魘等），兒童和青少年居多。在極少數情況下，上述事件導致意外傷害。博仕多為在這些不良事件中的作用尚不確定。在未服用博仕多為的流感患者中，也報告了此類神經精神不良事件。
實驗室指標異常：
據報告，接受奧司他韋治療的流感樣疾病患者肝酶升高。
【博仕多為禁忌】
對博仕多為的任何成分過敏者禁用。
【博仕多為注意事項】
1.精神神經性不良事件，流感可能會引起許多神經和行為癥狀，包括幻覺、譫妄和行為異常，有些病例中，還會引發致命性結果。這些事件可能出現在腦炎或腦病背景下，但也可能出現在無明顯嚴重疾病的情況下。

使用博仕多為的流感患者，特別是兒童和青少年中，曾有驚厥和譫妄等類似神經精神病學事件的報道，有些病例還導致致命性結果（主要來源于日本）。由于這些事件是在臨床用藥中自發報告的，因此，未進行發生頻率的評估，但根據博仕多為用藥數據，這些事件并非常見事件。通常為突發事件，并迅速消退。尚不清楚博仕多為是否為導致這些事件的原因，在未服用博仕多為的流感患者中也有該類事件的報道。3項獨立的大規模流行病學研究證實，與未服用博仕多為的流感患者相比，服用博仕多為的流感患者發生神經精神病學事件的風險不會增加（見[不良反應]上市后經驗）。應對患者的異常行為征兆進行密切觀察，特別是對兒童和青少年。如果出現精神神經性癥狀，應對每位患者進行繼續治療的風險獲益評價。

2.尚無證據顯示磷酸奧司他韋對甲型流感和乙型流感以外的其他疾病有效。

3.奧司他韋對2周齡以下嬰兒治療流感的安全性和有效性尚未確定。

4.在健康狀況差或不穩定必須入院的患者中奧司他韋的安全性和有效性尚無資料。

5.在合并有慢性心臟或/和呼吸道疾病的患者中奧司他韋治療流感的有效性尚不確定。

這些人群中治療組和安慰劑組觀察到的并發癥發生率無差別。

6.磷酸奧司他韋不能取代流感疫苗。磷酸奧司他韋的使用不應影響每年接種流感疫苗。磷酸奧司他韋對流感的預防作用僅在用藥時才具有。只有在可靠的流行病學資料顯示社區出現了流感病毒感染后才考慮使用磷酸奧司他韋治療和預防流感。

7.腎功能不全患者的劑量調整請參閱特殊人群用藥指導（見[藥代動力學]特殊人群藥代動力學和[用量用法]）。

8.無腎功能衰竭兒童的藥物劑量的資料。

9.沒有關于藥物是否會對患者駕駛車輛或者操縱機械的能力產生影響的臨床研究。藥理學信息和迄今為止的不良反應報告沒有顯示藥物有這方面的作用。

10.重度皮膚反應/過敏反應，博仕多為上市后經驗報告了過敏反應和嚴重皮膚反應，包括中毒性表皮壞死溶解、Stevens-Johnson綜合癥和多形性紅斑。如果出現過敏樣反應或懷疑出現過敏樣反應，則應停用奧司他韋，并進行適當治療。

11.特殊人群用藥：

有生育力的男女患者生育力

已在大鼠中進行生育研究，在任何劑量的奧司他韋研究中，均無證據表明可對雄性或雌性生育力產生影響。

12.未使用和過期藥品的處置：應減少藥物排放對環境造成的影響。藥品不應通過廢水排放或當作家庭垃圾處理。

13.遺傳性果糖不耐受患者的果糖不耐受：對于遺傳性果糖不耐受患者果糖是有害的。口服劑量75mg（5袋）干混懸劑含有2g山梨醇，已經超過患有遺傳性果糖不耐受患者的山梨醇最大日劑量，可能會引起消化不良和腹瀉。
【博仕多為孕婦及哺乳期婦女用藥】
妊娠

發育中的胚胎/胎兒和母親的風險

對大鼠和家免進行的動物生殖研究中，沒有觀察到藥物具有致畸性。在3項大鼠分娩前后的研究中給予母鼠中毒劑量的磷酸奧司他韋，有2項研究出現未斷奶幼鼠的生長遲滯，產程也延長。

大鼠和家兔的胚胎所接受的藥物暴露量約為母鼠、母免的15％-20％。

未對妊娠婦女使用博仕多為進行對照試驗，來自上市后和觀察性研究的數據顯示了在該者人群中目前劑量方案的獲益。藥動學分析結果顯示活性代謝物暴露量較低，但是孕婦應用博仕多為預防或治療流感時，不建議調整劑量。上市后報告和觀察性研究的數據來自于妊娠期暴露于博仕多為的婦女，其中包括超過1000例懷孕前三個月暴露于博仕多為的妊娠期婦女，這些數據結合動物研究結果(見[藥理毒理])表明博仕多為對妊娠、胚/胎或產后發育沒有直接或間接的不良影響。應對現有安全性和獲益信息、流行病毒株的致病性和妊娠婦女的基本條件進行評估，以確定妊娠婦女是否可以服用博仕多為。

哺乳

對哺乳期大鼠，奧司他韋及其活性代謝產物可從乳汁中分泌。關于母親服用博仕多為的母乳喂養嬰兒和奧司他韋分泌于人乳汁的資料非常有限。有限數據證明，奧司他韋及其活性代謝產物可于人乳汁中檢出，但是濃度非常低，對于嬰兒來說低于治療劑量。鑒于此，以及流行病毒株的致病性和哺乳母親的基本條件，可以考慮給予奧司他韋。

生產和分娩

博仕多為在生產和分娩期的安全性尚不明確。
【博仕多為兒童用藥】
用藥劑量參見[用法用量]。

尚未確定磷酸奧司他韋用于2周齡以下嬰兒流感治療的安全性和有效性。

尚未確定磷酸奧司他韋用于1歲以下嬰兒流感預防的安全性和有效性。

【博仕多為老年用藥】
用于老年患者治療和預防時劑量不需要調整(見[藥代動力學])。
【博仕多為藥物相互作用】
與流感疫苗的相互作用：尚無磷酸奧司他韋和減毒活流感疫苗相互作用的評估。但由于兩者之間可能存在相互作用，除非臨床需要，在使用減毒活流感疫苗兩周內不應服用磷酸奧司他韋，在服用磷酸奧司他韋后48小時內不應使用減毒活流感疫苗。因為磷酸奧司他韋作為抗病毒藥物可能會抑制活疫苗病毒的復制。三價滅活流感疫苗可以在服用磷酸奧司他韋前后的任何時間使用。

藥理學和藥代動力學研究數據表明，磷酸奧司他韋和其它藥物之間基本上沒有顯著的具有臨床意義的相互作用。

磷酸奧司他韋被主要分布在肝臟的酯酶迅速轉化為活性代謝產物(奧司他韋羧酸鹽)。文獻中很少報道有與競爭酯酶有關的藥物相互作用。奧司他韋和其活性代謝物的低蛋白結合率提示不可能發生與蛋白結合相關的藥物相互作用。

體外研究表明，磷酸奧司他韋或者其活性代謝物都不是P450混合功能氧化酶或葡萄糖醛酸轉移酶的良好底物(見[藥代動力學])。

與口服避孕藥之間無藥物相互作用的機制。

西咪替丁是細胞色素P-450同工酶的非特異性抑制劑，且能夠與堿性或者陽離子物質競爭腎小管分泌，但對奧司他韋或其活性代謝產物的血漿濃度無影響。因此，臨床上與胃內pH(抗酸劑)改變相關的和與腎小管分泌途徑競爭清除相關的藥物相互作用均不可能發生。但是尚無磷酸奧司他韋與抗酸劑相互作用的體內研究。

與腎小管竟爭分泌相關的藥物相互作用不可能有重要的臨床意義，因為大部分藥物的安全范圍較寬，磷酸奧司他韋活性代謝產物的排泄有腎小球濾過和腎小管分泌兩個途徑，而且這兩個途徑的清除能力是很大的。但與同樣由腎臟分泌且安全范圍窄的藥物(如氯磺丙尿、甲氨喋呤、保泰松)合用要慎重。

與丙磺舒合用，由于腎臟腎小管分泌的能力下降，導致活性代謝產物的機體利用度提高2倍。但由于活性代謝產物的安全范圍很寬，與丙磺舒合用時不需要調整藥物劑量。

與阿莫西林合用時不會改變兩藥的血漿濃度，表明陰離子途徑消除的竟爭作用不顯著。

上市后的監測中有個案報道與更昔洛韋有相互作用，后者也通過腎小管分泌。

與撲熱息痛(對乙酰氨基酚)合用，奧司他韋和其活性代謝產物或撲熱息痛的血漿濃度均沒有改變。與撲熱息痛、乙酰水楊酸、西咪替丁、抗酸藥物(氫氧化鎂和氫氧化鋁和碳酸鈣)、華法林、金剛乙胺或金剛烷胺合用，奧司他韋及其活性代謝產物與這些藥物的藥代動力學相互作用沒有改變。

同時服用奧司他韋(75mg，每日2次，共4天)和阿司匹林(單劑900mg)未發現奧司他韋、其活性代謝產物(奧司他韋羧酸鹽)或阿司匹林的藥代動力學參數發生改變。同時服用奧司他韋(單劑150mg)和單劑含有氫氧化鋁和氫氧化鎂的抗酸藥物或單劑含有碳酸鈣的抗酸藥物未發現奧司他韋和其活性代謝產物(奧司他韋羧酸鹽)的藥代動力學參數發生改變。

在流感治療和流感預防的Ⅲ期臨床研究中，磷酸奧司他韋曾和一些常用藥合用，如ACE抑制劑(依那普利，卡托普利)，噻嗪類利尿劑(芐氟噻嗪)，抗生素(青霉素，頭孢菌素，阿奇霉素，紅霉素，強力霉素)，H2受體阻滯劑(雷尼替丁，西米替丁)，β受體阻滯劑(心得安)，黃嘌呤類(茶堿)，擬交感神經藥(偽麻黃堿)，阿片類(可待因)，類固醇激素，吸入性支氣管擴張劑和止痛劑(阿司匹林，布洛芬和撲熱息痛)。磷酸奧司他韋與這些藥物合用時沒有觀察到不良事件或使其發生率改變。
【博仕多為藥物過量】
臨床試驗以及上市后報告中有藥物過量的報道在這些報告中，多數無不良事件發生。藥物過量后發生的不良事件特征，與磷酸奧司他韋治療劑量下觀察到的類似(見[不良反應])。
【博仕多為藥理毒理】
1）藥理作用：
作用機制：
磷酸奧司他韋是一種乙酯前藥，需要酯水解才能轉化成其活性形式，即奧司他韋羧酸。奧司他韋羧酸是流感病毒神經氨酸酶（影響病毒顆粒的釋放）的抑制劑。在以熒光標記的MUNANA（常規底物）為底物的神經氨酸酶活性試驗中，奧司他韋對甲型H1N1、H3N2和乙型流感臨床分離株的中位IC50值分別為2.5nM（0.93-4.16nM，N=74）、0.96nM（0.13-7.95nM，N＝774）和60nM（20-285nM，N＝256）。

抗病毒活性

在細胞培養試驗中測定了奧司他韋羧酸對流感病毒實驗室株和臨床分離株的抗病毒活性。在細胞培養中抑制流感病毒所需的奧司他韋羧酸的濃度，會因所用試-驗方法和所測試病毒不同而出現很大差異，50％和90％有效濃度（EC50和EC90）分別在0.0008μM-＞35μM之間和0.004μM-＞100μM之間。細胞培養中的抗病毒活性、神經氨酸酶試驗中的抑制活性及人體中對流感病毒復制的抑制作用之間的關系尚未確定。

耐藥性

細胞培養試驗：通過在細胞培養連續傳代病毒期間逐漸增加奧司他韋羧酸濃度，已篩選出對奧司他韋羧酸敏感性降低的甲型流感病毒分離株。流感病毒對奧司他韋羧酸敏感性降低，可能是由病毒的神經氨酸酶和/或血凝素蛋白中的氨基酸發生置換突變所致。

臨床試驗：已在奧司他韋治療期間以及社區監測研究期間的采樣中獲得了敏感性降低的分離株，與對奧司他韋羧酸敏感性降低相關的病毒神經氨酸酶的改變總結于表2，尚不清楚這種敏感性降低的臨床影響。

在細胞培養中篩選出的與奧司他韋敏感性降低相關的血凝素（HA）置換突變包括：

H3N2病毒中的A11T、K173E和R453M，乙型流感病毒（山形系）中的H99Q。在某些情況下，會篩選出與已知的神經氨酸酶耐藥置換結合的HA置換突變，HA置換可能有助于對奧司他韋的敏感性降低。但是，HA置換對奧司他韋在人體中的抗病毒活性的影響尚不清楚，且可能是毒株依賴性的。

對奧司他韋耐藥的甲型流感病毒的選擇在兒童中的發生率更高。在兒科治療研究中，檢測到的奧司他韋治療相關的甲型流感病毒H1N1和甲型流感病毒H3N2的耐藥發生率分別為27％-37％和3％-18％（治療后臨床分離株分別為3/11-7/19和1/34-9/50）。病毒對奧司他韋的耐藥性選擇率以及這些耐藥病毒的流行存在季節性和地域性差異。

在未接受奧司他韋治療的個體中，觀察到表達神經氨酸酶耐藥相關的置換突變的季節性流行性流感毒株。在2008年美國流行的H1N1流感病毒分離株中，99％以上發現了奧司他韋耐藥相關的H275Y置換突變。2009年的H1N1流感病毒（“豬瘟”）幾乎都對奧司他韋敏感，但流行的耐藥變種的頻率可隨季節變化而變化。當決定是否使用博仕多為時，處方醫生應考慮CDC（疾病預防控制中心）提供的抗流感病毒藥物的敏感模式和治療效果信息。

交叉耐藥性

在神經氨酸酶生化分析中觀察到奧司他韋和扎那米韋之間存在交叉耐藥性。在N1亞型神經氨酸酶中觀察到的奧司他韋耐藥相關置換突變H275Y（N1編號）或N294S（N2編號），在N2亞型（N2編號）中觀察到的奧司他韋耐藥相關置換突變E119V或N294S，與病毒對奧司他韋的敏感性降低有關，與病毒對扎那米韋的敏感性降低無關。在N1亞型神經氨酸酶中觀察到的扎那米韋耐藥相關置換突變Q136K和K150T，或在乙型流感病毒神經氨酸酶中觀察到的扎那米韋耐藥相關置換突變S250G，可導致病毒對扎那米韋的敏感性降低，但不會導致對奧司他韋的敏感性降低。在N2亞型中觀察到的奧司他韋相關置換突變R292K，以及在乙型流感病毒神經氨酸酶中觀察到的奧司他韋相關置換突變1222T、D198E/N、R371K或G402S，可導致病毒對奧司他韋和扎那米韋的敏感性降低。這些例子并不是交叉耐藥相關置換突變的詳盡清單，當決定是否使用博仕多為時，處方醫生應考慮CDC（疾病預防控制中心）提供的抗流感病毒藥物的敏感模式和治療效果信息。

目前尚未發現能導致神經氨酸酶類抑制劑（奧司他韋、扎那米韋）和M2離子通道抑制劑（金剛烷胺、金剛乙胺）之間產生交叉耐藥性的單一氨基酸置換突變。然而，一株病毒可能會同時攜帶神經氨酸酶抑制劑相關的神經氨酸酶置換突變和M2離子通道抑制劑相關的M2置換突變，因此可能對這兩類抑制劑耐藥。交叉耐藥表型評估的臨床相關性尚未確定。

免疫反應

尚未開展流感疫苗/奧司他韋相互作用研究。在對自然獲得性流感和實驗流感的研究中，采用奧司他韋治療，不會損害對感染的正常體液抗體反應。

2）毒理研究：
遺傳毒性：

奧司他韋在Ames試驗、人淋巴細胞染色體畸變試驗中（在有和無^酶激活條件下）均未見誘變性，在小鼠微核試驗中為陰性，在敘利亞倉鼠胚胎（SHE）細胞轉化試驗中為陽性。奧司他韋羧酸在Ames試驗、L5178Y小鼠淋巴瘤細胞試驗中（在有和無酶激活條件下）均未見誘變性，在SHE細胞轉化試驗中為陰性。

生殖毒性

在一項大鼠生育力和早期胚胎發育毒性試驗中，雌性大鼠自交配前2周、交配期間并直至妊娠第6天給予奧司他韋50、250和1500mg/kg/天，雄性大鼠自交配前、交配期間并直至交配后2周給藥，任何-劑量下對生育力、交配行為和早期胚胎發育均未見影響。本試驗最高劑量下奧司他韋羧酸全身暴露量（AUC0-24h）約為人給予最大推薦劑量后的115倍。

妊娠大鼠和妊娠兔于器官形成期（大鼠為妊娠第6至17天，兔為妊娠第6至18天）經口給予奧司他韋（大鼠為50、250和1500mg/kg/天，兔為50、150和500mg/kg/天）。在大鼠中，在母體毒性劑量（1500mg/kg/天）下可見對胚胎-胎仔發育的影響，包括輕微骨骼畸形發生率增加，全身藥物暴露量（基于奧司他韋羧酸的AUC）為人最大推薦劑量（每天兩次，每次75mg）下暴露量的190倍。在免試驗中，在母體毒性劑量（>150mg/kg/天）可見對胚胎-胎仔發育的影響，包括輕微骨骼畸形和變異的發生率增加，全身藥物暴露量（基于奧司他韋羧酸的AUC）為人最大推薦劑量下暴露量的8倍。

在大鼠圍產期毒性試驗中，妊娠大鼠自器官形成期到妊娠晚期、分娩和哺乳期經口給予奧司他韋50、250、500或1500mg/kg/天，在母體毒性劑量下（1500mg/kg/天）可見分娩時間延長和子代存活率降低，在≤500mg/kg/天劑量下，未見對母體和子代發育的不良影響，全身藥物暴露量（基于奧司他韋羧酸的AUC）為人最大推薦劑量下暴露量的44倍。

致癌性

在小鼠和大鼠2年致癌性試驗中，分別每天經口給予前藥磷酸奧司他韋高達400和500mg/kg，與對照組相比，前藥及其活性形式奧司他韋羧酸未見引起腫瘤有統計學意義的增加。基于AUC比較，小鼠和大鼠中前藥的平均最大日暴露量分別約為臨床推薦劑量下人體暴露量的130和320倍，活性物質奧司他韋羧酸暴露量的安全范圍分別為15和50倍。
【博仕多為藥代動力學】
【博仕多為藥代動力學】
吸收

口服給藥后，磷酸奧司他韋迅速被胃腸道吸收，經肝臟或/和腸壁酯酶迅速轉化為活性代謝產物（奧司他韋羧酸鹽）。至少75％的口服劑量以活性代謝產物的形式進入體內循環。相對于活性代謝物，少于5％的藥物以藥物前體的形式存在。活性代謝產物的血漿濃度與服用劑量成比例，并且不受進食影響（見[用法用量]）。

分布

人體內活性代謝產物（奧司他韋羧酸鹽）的平均分布容積（Vss）約為23L。

對白鼬，大鼠和兔的研究顯示，藥物的活性代謝產物可以到達所有流感病毒感染的部位。研-究顯示，口服磷酸奧司他韋后其活性代謝產物在肺、支氣管、肺泡灌洗液、鼻粘膜、中耳和氣管中均達到抗病毒的有效濃度水平。

活性代謝產物與人血漿蛋白的結合可以忽略不計（約為3％）。

代謝

磷酸奧司他韋由主要位于肝臟和腸壁的酯酶幾乎完全轉化為活性代謝產物（奧司他韋羧酸鹽）。磷酸奧司他韋或其活性代謝產物都不是主要細胞色素P450同工酶的底物或抑制劑，所以不會因為對這些酶競爭而引發藥物間相互作用。

清除

吸收的奧司他韋主要通過轉化為活性代謝產物而清除（>90％）。活性代謝產物不再被進一步代謝，而是由尿排泄。活性代謝產物達到峰濃度后，血漿濃度下降半衰期為6-10小時。超過99％的活性代謝產物由腎臟排泄。腎臟的清除率（18.8L/h）超過腎小球濾過率（7.5L/h），表明除了腎小球濾過外，還有腎小管分泌這一途徑。口服放射性物質標記的藥物研究表明少于20％的劑量由類便排出。

特殊人群藥代動力學：

2周齡至1歲以下的嬰兒

在兩項開放標簽的研究評估了奧司他韋和奧司他韋教酸鹽的藥代動力學，對于小于1歲的感染流感嬰兒患者（n=122）進行了研究，在小于1歲的受試者中，活性代謝物的表觀清除率隨著年齡的減少而降低；然而1歲以下受試者服用3mg/kg劑量后奧司他韋和奧司他韋羧酸鹽的暴露量預計與成人和青少年（每次75mg或150mg，每天2次）觀察到的暴露量相當。

≥1歲的兒童

在1-16歲兒童中進行了單劑量奧司他韋的藥代動力學研究。在一項臨床試驗中對3-12歲兒童進行了小樣本多劑量藥代動力學研究。結果表明按體重計算，年輕患者對奧司他韋和其活性代謝產物的清除均較成人快，所以在給定mg/kg的劑量下，兒童的暴露量低。兒童2mg/kg的劑量以及30mg或45mg的單位劑量，與成人75mg（約1mg/kg）劑量的奧司他韋羧酸鹽暴露量相當。12歲以上兒童的奧司他韋的藥代動力學與成人相似。

無腎功能衰竭兒童的藥物代謝資料。

老年人

給予相同劑量的磷酸奧司他韋，老年人（年齡在65-78歲之間）的穩態活性代謝產物的機體利用度同青年人相比高25-35％，而老年人和青年人的藥物半衰期相似。考慮到機體的利用度和耐受性，老年人不必調整劑量（見[用法用量]）。

腎功能不全患者

對不同程度的腎功能不全患者給予100mg磷酸奧司他韋，每日2次，服用5天，結果顯示活性代謝產物的暴露劑量與腎功能的降低程度呈反比（參考劑量見[用法用量]）。

肝功能不全患者

體外研究表明，肝功能不全患者并沒有像預期那樣表現出體內奧司他韋水平顯著增高或其活性代謝產物水平顯著降低（見[用法用量]）。

免疫力低下患者

群體藥代動力學分析表明，與非免疫低下患者相比，成人和兒童（＜18歲）免疫低下患者接受奧司他韋治療（見[用法用量]免疫功能低下患者），活性代謝物的暴露量增加（至50％）。但是，由于活性代謝產物的安全性范圍較寬，免疫低下患者無需調整劑量。

兩項免疫低下患者研究的藥代動力學和藥效學分析表明，當暴露量高于標準劑量給藥后達到的暴露量時無有意義的額外獲益。

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