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韋瑞德(富馬酸替諾福韋二吡呋酯片)作用

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藥品名稱：韋瑞德
藥品通用名：富馬酸替諾福韋二吡呋酯片
韋瑞德規格：300mg*30片
韋瑞德單位：盒
韋瑞德價格

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富馬酸替諾福韋二吡呋酯片(韋瑞德)功效與作用：

【韋瑞德功能主治】
HIV-1感染
富馬酸替諾福韋二吡呋酯適用于與其他抗逆轉錄病毒藥物聯用，治療成人HIV-1感染。
使用富馬酸替諾福韋二吡呋酯開始治療HIV-1感染時，應考慮以下幾點：
富馬酸替諾福韋二吡呋酯不應與含有替諾福韋的固定劑量復方制劑聯用，包括：
·依非韋倫/恩曲他濱/富馬酸替諾福韋二吡呋酯；
·利匹韋林/恩曲他濱/富馬酸替諾福韋二吡呋酯；
·艾維雷韋/克比司特/恩曲他濱/富馬酸替諾福韋二吡呋酯；
·恩曲他濱替諾福韋。
慢性乙型肝炎
富馬酸替諾福韋二吡呋酯適用于治療慢性乙肝成人和≥12歲的兒童患者。
在開始使用富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療HBV感染時，應考慮到以下要點：
·成人患者中該適應癥的確立基于從初次接受核苷治療的受試者和既往接受過治療且證實拉米夫定耐藥的受試者中獲得的安全性和療效數據。受試者為肝功能代償的HBeAg陽性和HBeAg陰性慢性乙肝成人受試者。
·富馬酸替諾福韋二吡呋酯在數量有限的患有失代償期肝病的慢性乙肝受試者中進行過評價。
·臨床試驗中基線時存在阿德福韋相關突變的受試者數量太少，因此尚無法對療效下結論。

【韋瑞德藥理作用】
藥理作用
作用機制：富馬酸替諾福韋酯是一種一磷酸腺苷的開環核苷膦化二酯結構類似物。富馬酸替諾福韋二吡呋酯首先需要經二酯的水解轉化為替諾福韋，然后通過細胞酶的磷酸化形成二磷酸替諾福韋，也叫鏈末端終止劑。二磷酸替諾福韋通過與天然底物5"-三磷酸脫氧腺苷競爭，并且在與DNA整合后終止DNA鏈，從而抑制HIV-1反轉錄酶和HBV反轉錄酶的活性。二磷酸替諾福韋對哺乳動物DNA聚合酶α、β和線粒體DNA聚合酶γ是弱抑制劑。
抗HIV活性：
抗病毒活性：在淋巴母細胞系、原代單核細胞/巨噬細胞和外周血淋巴細胞中評估了替諾福韋抗實驗室和臨床分離HIV-1抗病毒活性。替諾福韋的EC50(50％有效濃度)值在0.04μM至8.5μM之間。在替諾福韋與核苷反轉錄酶抑制劑(阿巴卡韋、去羥基苷、拉米夫定、司他夫定、扎西他濱、齊多夫定)、非核苷反轉錄酶抑制劑(地拉韋定、依非韋倫、奈韋拉平)、蛋白酶抑制劑(安普那韋、茚地那韋、奈非那韋、利托那韋、沙奎那韋)聯合用藥的研究中，替諾福韋沒有拮抗作用。在細胞培養中替諾福韋對HIV-1的亞型A、B、C、D、E、F、G、O有抗病毒活性(EC50值范圍為：0.5μM至2.2μM)，對HIV-2有因病毒株而異的活性(EC50值范圍為：1.6μM至5.5μM)。
耐藥性：在細胞培養中挑選出了對替諾福韋敏感性降低的HIV-1分離病毒株。這些病毒的反轉錄酶都出現K65R突變，對替諾福韋的敏感性降低了2-4倍。
在對未接受過治療的受試者進行的研究903中(富馬酸替諾福韋二吡呋酯XxX拉米夫定XxX依非韋倫與司他夫定XxX拉米夫定XxX依非韋倫)，對144周內病毒學失敗受試者中分離的病毒株進行了基因分析結果顯示與依非韋倫和拉米夫定耐藥有關的突變最為常見，兩個治療組之間沒有差異。在所分析的患者分離病毒株中，富馬酸替諾福韋二吡呋酯組中K65R突變的發生率為8/47(17％)，司他夫定組為2/49(4％)。富馬酸替諾福韋二吡呋酯組144周內病毒出現K65R的8名受試者中，有7名發生在治療的前48周內，另1名發生在第96周。該研究中沒有發現其他導致對富馬酸替諾福韋二吡呋酯耐藥的突變。
在對未經治療的受試者進行的研究934中(富馬酸替諾福韋二吡呋酯XxX恩曲他濱XxX依非韋倫與齊多夫定/拉米夫定XxX依非韋倫)，對所有在第144周HIV-1RNA>400拷貝/mL確認病毒學應答失敗的或提前終止治療的受試者中分離出的HIV-1進行了基因型分析。結果顯示出現依非韋倫耐藥相關的突變最為常見，兩個治療組中相似。在所分析的受試者分離病毒株中，與恩曲他濱和拉米夫定耐藥有關的M184V突變在富馬酸替諾福韋二吡呋酯XxX恩曲他濱組發生頻率為2/19，在齊多夫定/拉米夫定組為10/29。在持續144周的研究934中，使用標準的基因型分析，沒有在受試者的HIV-1中檢測到K65R突變。
交叉耐藥性：某些特定反轉錄酶抑制劑之間存在著交叉耐藥性。由替諾福韋篩選出的K65R突變在一些接受阿巴卡韋、去羥基苷、或扎西他濱治療的HIV-1感染受試者中也被篩選出來。含有這種突變的HIV分離病毒株對恩曲他濱和拉米夫定的敏感性下降。因此，在攜有K65R突變的患者中可能發生對這些藥物的交叉耐藥。從20名平均出現3種與齊多夫定相關的反轉錄酶突變(M41L、D67N、K70R、L210W、T215Y/F、K219Q/E/N)的受試者中分離出的HIV-1病毒株顯示，對替諾福韋的敏感性下降了3.1倍。
在對接受過治療的受試者進行的研究902和907中(富馬酸替諾福韋二吡呋酯XxX標準背景治療(SBT)與安慰劑XxX標準背景治療)，第96周期間接受富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療發生病毒學失敗的受試者有14/304(5％)，對替諾福韋的敏感性下降超過1.4倍(中位值為2.7倍)。對在基線和失敗時分離出的病毒株進行基因型分析的結果表明，HIV-1反轉錄酶基因中出現了K65R突變。
在參加研究902和907的接受過治療的受試者中，在基線病毒基因型(N=222)方面評價了患者對富馬酸替諾福韋二吡呋酯的病毒學反應。
在這些臨床試驗中，94％接受評價參與者的基線HIV-1分離病毒株表達了至少一種核苷反轉錄酶抑制劑(NRTI)突變。在基因亞型研究中，受試者病毒學反應與總體試驗結果相似。
幾項探索性分析評價了特定突變和突變模式對病毒學結果的影響。因為存在大量的比較方式，所以沒有進行統計學檢驗。富馬酸替諾福韋二吡呋酯對先前存在的與齊多夫定耐藥相關的突變(M41L、D67N、K70R、L210W、T215Y/F、或K219Q/E/N)呈現不同程度交叉耐藥性，其程度與特定突變的數目與種類相關。接受富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療、出現3種或以上齊多夫定耐藥相關突變(包含了M41L或L210W反轉錄酶突變)的HIV-1受試者對富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療的應答降低；然而與安慰劑相比，這些受試者應答仍顯示改善。D67N、K70R、T215Y/F、K219Q/E/N突變的出現，似乎不影響對富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療的應答。病毒出現L74V取代基因突變但無齊多夫定耐藥相關取代基因突變的受試者(N=8)對富馬酸替諾福韋二吡呋酯應答下降。病毒表達Y115F(N=3)、Q151M(N=2)取代基因突變或T69插入基因突變(N=4)的受試者相關數據有限，所有受試者應答均下降。
在試驗方案規定的分析中，出現與阿巴卡韋/恩曲他濱/拉米夫定耐藥相關的M184V突變的HIV-1受試者對富馬酸替諾福韋二吡呋酯的病毒學應答沒有降低。這些患者中HIV-1RNA反應在第48周期間持續存在。
研究902和907表型分析：接受過治療的受試者(N=100)基線HIV-1表型分析表明，基線病毒對富馬酸替諾福韋二吡呋酯的敏感性和患者對富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療的應答之間存在相關性。表14按照基線富馬酸替諾福韋二吡呋酯的敏感性總結了HIV-1RNA的應答。
抗HBV活性：
抗病毒活性：在HepG22.2.15細胞系中對替諾福韋抗HBV的抗病毒活性進行評估，替諾福韋的EC50值在0.14～1.5μM之間，CC50(50％細胞毒性濃度)值大于100μM。在細胞培養中研究替諾福韋與核苷類HBV逆轉錄酶抑制劑恩替卡韋、拉米夫定和替比夫定，以及與核苷類HIV-1逆轉錄酶抑制劑恩曲他濱聯合用藥的抗病毒活性，未觀察到任何拮抗作用。
耐藥性：對于研究0102、0103、0106、0108、0121和LOC114648中接受富馬酸替諾福韋二吡呋酯單藥治療至少24周但在每研究年末時(或終止富馬酸替諾福韋二吡呋酯單藥治療時)病毒血癥HBVDNA仍大于或等于400拷貝/毫升的受試者，用其治療前和治療期間配對的分離HBV逆轉錄酶氨基酸序列(部分或全段序列)樣本進行每年一次至240周的富馬酸替諾福韋二吡呋酯累積基因型耐藥評估。研究0102和0103核苷初治人群中，HBeAg陽性受試者基線病毒載量高于HBeAg陰性受試者，并且在富馬酸替諾福韋二吡呋酯單藥治療末次給藥時間點時仍呈現病毒血癥受試者比率顯著較高(分別為15％和4％)。
仍呈現病毒血癥受試者的HBV分離株顯示有治療期間出現的突變(表15)；但是，并未出現發生率高且與富馬酸替諾福韋二吡呋酯耐藥(基因型和表型分析)相關的特定突變。
交叉耐藥：在HBV核苷/核苷酸類似物逆轉錄酶抑制劑之間觀察到交叉耐藥。
基于細胞試驗，拉米夫定和替比夫定耐藥相關rtV173L、rtL180M和rtM204I/V突變的HBV病毒株對替諾福韋的敏感性為野生型病毒的0.7至3.4倍。rtL180M和rtM204I/V雙突變后對替諾福韋的敏感性降低3.4倍。
恩替卡韋耐藥相關rtL180M、rtT184G、rtS202G/I、rtM204V和rtM250V突變的HBV病毒株對替諾福韋的敏感性為野生型病毒的0.6至6.9倍。
阿德福韋耐藥相關rtA181V和/或rtN236T突變的HBV病毒株對替諾福韋的敏感性為野生型病毒的2.9至10倍，攜帶rtA181T突變基因的病毒株對替諾福韋的敏感性為野生型病毒的0.9至1.5倍。
研究0102、0103、0106、0108和0121中有152名受試者在開始接受富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療時HBV攜帶已知對HBV核苷/核苷酸類似物逆轉錄酶抑制劑耐藥的突變基因：14名攜帶阿德福韋耐藥相關突變基因(rtA181S/T/V和/或rtN236T)，135名攜帶拉米夫定耐藥相關突變基因(rtM204I/V)，3名攜帶阿德福韋和拉米夫定耐藥相關突變基因。在使用富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療長達240周后，11/14名阿德福韋耐藥HBV受試者、124/135名拉米夫定耐藥HBV受試者和2/3名阿德福韋和拉米夫定耐藥HBV受試者均達到并維持病毒抑制(HBVDNA小于400拷貝數/mL)。3/5名攜帶rtA181T/V和rtN236T突變病毒的受試者仍有病毒血癥。
毒理研究
遺傳毒性
富馬酸替諾福韋二吡呋酯在體外小鼠淋巴試驗中能導致基因突變，在Ames試驗中結果為陰性。在一項體內小鼠微核試驗中，富馬酸替諾福韋二吡呋酯對雄性小鼠給藥結果為陰性。
生殖毒性
根據體表面積比較，在大鼠中以相當于人10倍的劑量給予富馬酸替諾福韋二吡呋酯，雄性大鼠在交配前連續28天給予藥物、雌性大鼠在交配前到妊娠第7天連續15天給予藥物，結果顯示富馬酸替諾福韋二吡呋酯對生育能力、交配行為和早期胚胎發育均未見影響。然而，在雌性大鼠中出現發情周期的改變。
致癌性
在小鼠和大鼠中進行了富馬酸替諾福韋二吡呋酯的長期經口給藥致癌性研究，暴露水平最高大約分別為人體HIV-1感染治療劑量的16倍(小鼠)和5倍(大鼠)。雌性小鼠在高劑量下(暴露水平比人高16倍)肝臟腺瘤增加。大鼠最高暴露水平是人治療劑量5倍時，未見致癌性。
其它毒性
在毒理學研究中，以大于或等于6倍的人體暴露水平(以AUC計)對大鼠、犬、猴給予替諾福韋和富馬酸替諾福韋二吡呋酯，出現了骨毒性。在猴中，骨毒性被診斷為骨軟化癥。在猴中，替諾福韋減量或停用后，骨軟化癥呈現出可逆性。在大鼠和犬中，骨毒性表現為骨礦物質密度降低。骨毒性的潛在機制未知。
在4種動物中發現了腎毒性的證據。在這些動物中，觀察到了不同程度的血清肌酐、尿酸氮、糖尿、蛋白尿、磷酸尿、和/或鈣尿增加以及血磷降低。這些毒性是在比人高2~20倍的暴露水平(以AUC計)下觀察到的。腎臟異常尤其是磷酸尿與骨毒性的關系未知。

【韋瑞德藥物相互作用】
富馬酸替諾福韋二吡呋酯與去羥肌酐聯合給藥時應當謹慎，接受聯合用藥的患者應當密切監測與去羥肌酐有關的不良事件。在出現與去羥肌酐相關的不良反應的患者中，應當停用去羥肌酐。
與富馬酸替諾福韋二吡呋酯聯合給藥時，去羥肌酐的最大血清濃度（Cmax）和血漿濃度時間曲線下面積（AUC）顯著升高（參見[藥代動力學]）。這種相互作用的機制尚未明確。較高的去羥肌酐濃度有可能導致與去羥肌酐有關的不良反應，包括胰腺炎和神經病變。在接受富馬酸替諾福韋二吡呋酯和去羥肌酐每天400mg的患者中，觀察到CD4XxX細胞計數下降。
在體重>60kg的患者中，與富馬酸替諾福韋二吡呋酯聯用時，去羥肌酐腸溶劑的劑量應當減至每天250mg。在體重<60kg的患者中，與富馬酸替諾福韋二吡呋酯聯用時，去羥肌酐腸溶劑的劑量應當減至每天200mg。聯合給藥時，富馬酸替諾福韋二吡呋酯和去羥肌酐腸溶劑可以在空腹狀態下或與清淡食物（<400kcal，20％脂肪）同時給藥。如需查閱富馬酸替諾福韋二吡呋酯和去羥肌酐聯合用藥的更多信息，請參考去羥肌酐的完整說明書。
阿扎那韋和洛匹那韋/利托那韋可使替諾福韋濃度增加。這種相互作用的機制尚未明確。在接受阿扎那韋和洛匹那韋/利托那韋和富馬酸替諾福韋二吡呋酯的患者中，應當監測其與富馬酸替諾福韋二吡呋酯相關的不良反應。在出現與富馬酸替諾福韋二吡呋酯相關的不良事件的患者中，應當停用富馬酸替諾福韋二吡呋酯。
富馬酸替諾福韋二吡呋酯能夠降低阿扎那韋的AUC和Cmin。與富馬酸替諾福韋二吡呋酯合用時，建議阿扎那韋300mg與利托那韋100mg同時給藥。如果沒有利托那韋，阿扎那韋不應與富馬酸替諾福韋二吡呋酯聯合給藥。
因為替諾福韋主要通過腎臟清除，所以富馬酸替諾福韋二吡呋酯與能夠導致腎功能減低或與腎小管主動清除競爭的藥物合用，能夠使替諾福韋的血清濃度升高和/或使其他經腎臟清除的藥物濃度增高。此類藥物包括但不限于阿德福韋酯、西多福韋、阿昔洛韋、萬乃洛韋、更昔洛韋和纈更昔洛韋。降低腎功能的藥物可能會使替諾福韋血清濃度升高。
富馬酸替諾福韋二吡呋酯不應與阿德福韋酯聯合給藥治療慢性乙肝。