中藥藥理作用于受體研究概況

來源：新特藥房藥訊作者：百濟動態(tài) 瀏覽：發(fā)布時間：2007/11/19 17:15:00

The traditional Chinese drug pharmacology action

in receptor study general situation

翟大勝 (成都軍區(qū)空軍司令部門診部,四川成都,610041)

中圖分類號：R 285.5 文獻標(biāo)識碼：A 文章編號：1607-2286（2006）01-0092-02

【關(guān)鍵詞】中藥藥理;受體;概況

近一個世紀以來,人們對受體的研究不斷深入,受體信號分子轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)已是當(dāng)前醫(yī)學(xué)研究的重點和熱點。受體技術(shù)研究和探討中藥作用的細胞機制是近年來的新嘗試,但卻反映了現(xiàn)代藥理學(xué)關(guān)于藥物作用及藥物特異性的基本認識,因為藥物作用及藥物特異性的現(xiàn)代概念均基本一種假定,即藥物作用的初始是在藥物與細胞組成部分即所謂藥物受體間形成可逆的復(fù)合物,故受體機制是藥物作用的最基本的、也是最重要的規(guī)律。中藥作用于受體的研究主要體現(xiàn)在以下幾方面：

1 補法

補法有補氣、補血、補陰、補陽之分,是中醫(yī)臨床應(yīng)用最多的方法,也是近年受體藥理研究甚為活躍的領(lǐng)域。尤以滋陰法和助陽法的研究結(jié)果最為突出。滋陰法的受體研究以生地、龜板、知母、玉竹為代表。用放射受體結(jié)合分析法觀察甲狀腺素(甲高模型)、氫化可的松(氫可模型)兩種陰虛模型均有腎、腦β腎上腺素受體最大結(jié)合容量明顯增加,cAMP 系統(tǒng)對β激動劑異丙腎上腺素的反應(yīng)性增強,滋陰藥生地龜板合劑、生地、知母均能使其降低而趨正常水平[1]。生地、玉竹還能降低甲高模型大鼠血清甲狀腺素水平,同時也降低肝細胞核已升高的甲狀腺素受體的最大結(jié)合容量。與此相對的是,甲高模型和氫可模型腦內(nèi)M 膽堿受體的最大結(jié)合容量均顯著低于正常,生地、知母能使之增加;知母對老年大鼠腦M 受體(主要是M1 受體)和心肌M 受體(主要是M2 受體)也有顯著的向上調(diào)節(jié)作用。由于M膽堿受體 cGMP 系統(tǒng)和β腎上腺素受體 cAMP 系統(tǒng)的調(diào)控作用常常相反,可以認為滋陰藥對β腎上腺素受體數(shù)和cAMP 系統(tǒng)反應(yīng)性的下調(diào)作用,以及對M 膽堿受體和cGMP 系統(tǒng)反應(yīng)性的上調(diào)作用與其滋陰療效機理密切相關(guān),這種對兩個系統(tǒng)的雙向調(diào)節(jié)作用更有利于在病人體內(nèi)糾正陰虛證候[2]。應(yīng)用受體分子代謝動力學(xué)技術(shù)研究表明,生地、知母的作用環(huán)節(jié)不同于受體激動劑或拮抗劑,而是糾正受體分子的生成降解速度的異常。有資料表明知母所含洋菝葜皂甙元能重現(xiàn)知母水煎劑的上述作用,為知母滋陰作用的重要有效成分。

與滋陰藥作用相反,助陽藥附子、肉桂、淫羊藿、肉蓯蓉可使甲高模型和氫可模型大鼠腎、腦β受體以及cAMP 系統(tǒng)對β激動劑異丙腎上腺素反應(yīng)性進一步增加,病理狀態(tài)進一步惡化,而對甲基硫氧嘧啶陽虛模型(甲低模型)小鼠腦β受體的降低、M 受體的增加分別有升高和降低作用。附子肉桂能升高甲低模型血清甲狀腺素水平,降低肝細胞核甲狀腺素受體的最大結(jié)合容量;淫羊藿、肉蓯蓉也升高血清甲狀腺素水平,但對肝細胞核甲狀腺素受體的最大結(jié)合容量無明顯影響[3]。助陽藥附子、肉桂對受體的作用機制與滋陰藥相似,即不同于受體激動劑或拮抗劑,而是糾正受體分子的生成降解速度的異常。去甲烏藥堿對腦M 受體和心臟β腎小腺素受體的調(diào)節(jié)作用與附子肉桂相似,是其有效成分。

人參為補氣藥代表,研究表明人參及人參皂甙對多種受體具有調(diào)節(jié)作用而發(fā)揮其益氣扶正作用。衰老大鼠血漿cAMP 基礎(chǔ)值、反應(yīng)值明顯下降,心臟和肺的β受體數(shù)目也顯著下降,人參均可使其提高到接近青年組水平[4]。人參莖葉皂甙還能降低大鼠海馬糖皮質(zhì)激素受體特異性結(jié)合量及cMAP 含量,對海馬鹽皮質(zhì)激素受體無明顯影響,表明人參莖葉皂甙通過海馬糖皮質(zhì)激素受體和cMAP 的變化參與垂體腎上腺軸的調(diào)節(jié),而對中樞水鹽平衡調(diào)節(jié)不起主要作用。人參莖葉皂甙皮下注射還能明顯對抗創(chuàng)傷小鼠淋巴細胞白介素2 (IL 2)、IL2mRNA、IL 2 受體(IL 2R)和IL 2RmRNA 的受抑狀態(tài),并降低創(chuàng)作小鼠血清、巨噬細胞、Ts細胞對正常淋巴細胞IL 2mRNA、IL 2RmRNA 的抑制作用,人參莖葉皂甙在體外可升高小鼠淋巴細胞IL2mRNA、IL 2RmRNA 水平,表明人參莖葉皂甙可增加創(chuàng)傷后IL 2R 及IL 2R 的基因轉(zhuǎn)錄表達水平[5]。有研究表明人參皂甙對突觸前膜α2、β受體起調(diào)諧劑樣作用,對突觸后膜α1 受體效應(yīng)有拮抗作用,對突觸后膜β受體效應(yīng)可能起調(diào)諧劑樣作用,可見人參皂甙對不同平滑肌作用有明顯差異性,這種差異與受體有關(guān)。

黃芪為另一味補氣要藥,長期口服黃芪對老齡大鼠腦M 受體和β受體、外周血淋巴細胞β受體均有明顯上調(diào)作用,而長期口服滋陰藥知母或知母皂甙元對腦及外周血淋巴細胞β受體無明顯上調(diào)作用。有資料認為,對腦M 受體的上調(diào)作用,衰老晚期黃芪顯效,而衰老早期生地知母合劑顯效。黃芪還可使小鼠胸腺細胞糖皮質(zhì)激素受體濃度明顯降低,表明黃芪具有促進T 細胞分化與成熟的作用,而黨參無明顯作用。黃芪多糖體外能顯著降低正常人外周CJCM 中華實用中西醫(yī)雜志 2006 年 VOL.(19) NO.1 -93-血白細胞和人粒細胞白血病細胞的糖皮質(zhì)激素受體的含量,表明可以降低靶細胞對糖皮質(zhì)激素的反應(yīng)性,這與黃芪多糖對抗強的松龍的作用有關(guān)[6]。補血藥的受體藥理以枸杞子為代表。

枸杞子提取物對PHA 活化扁桃體淋巴細胞的白介素2(IL 2)的產(chǎn)生以及IL 2 受體(IL 2R)α和β的表達均有明顯促進作用,不僅使高表達的IL 2R(α、β)的細胞數(shù)量增加,同時也促進細胞表面的IL 2R(α、β)表達量的增加,表明枸杞子對IL 2 受體有直接的調(diào)節(jié)作用。枸杞多糖灌胃能顯著增加小鼠腹腔巨噬細胞C3b 和FC 受體的數(shù)量和活力,并能減弱醋酸氫化可的松對巨噬細胞C3b 和FC 受體的抑制作用,故枸杞多糖不僅是免疫增強劑,而且有免疫調(diào)節(jié)作用。

2 和法

和法是中醫(yī)特有的一個治法。其代表方劑小柴胡湯可使體外培養(yǎng)的肝枯否氏細胞雌二醇受體量呈濃度依賴性增加,表明小柴胡湯在直接作用于巨噬細胞發(fā)揮免疫激活作用的同時,間接作用于枯否氏細胞,使雌二醇受體量增加而發(fā)揮免疫激活作用,提高排除病毒的能力。動物實驗證明小柴胡湯具有與糖皮質(zhì)激素(GR)相似的降低大鼠肝細胞胞漿液糖皮激素受體(GCR)的作用,但有趣的是小柴胡湯與GR 合用時大鼠肝胞液的GCR 下降幅度較單用GR 時明顯減少,可見小柴胡湯部分逆轉(zhuǎn)了GR 對GCR 的調(diào)節(jié)作用,表明小柴胡湯對GCR 具有雙向調(diào)節(jié)作用,一方面本身有降低GCR 作用,另一方面又使GR 的降低作用減輕。臨床應(yīng)用小柴胡湯和柴苓散(小柴胡湯加五苓散)治療腎病綜合征也證實了上述小柴胡湯和五苓散對GCR 存在雙向調(diào)節(jié)作用。調(diào)和肝脾名方當(dāng)歸芍藥散可刺激未成熟雌性大鼠大腦皮質(zhì)合成煙堿乙酰膽堿受體并那導(dǎo)致子宮增重,卵巢切除后子宮對當(dāng)歸芍藥散的反應(yīng)則被阻斷。當(dāng)歸芍藥散與煙堿并用時,前者能增強后者對下丘腦煙堿乙酰膽堿受體的影響,表明當(dāng)歸芍藥散直接作用于腦,從而加速神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)排卵各環(huán)節(jié)[7]。

3 溫里法

溫法有溫中散寒和回陽救逆之分,前者用于治療脾胃虛寒證,后者用于陰盛陽衰、陽氣將亡之證。一些溫中散寒中藥有顯著的神經(jīng)/精神活性。如吳茱萸的甲醇提取物對氚檣沁螺旋派啶酮與大鼠腦膜多巴胺受體2 (D 2)的抑制活性超過50%,在精神病領(lǐng)域有一定潛力[8]。回陽救逆名方四逆湯現(xiàn)代臨床可用于治療多種原因引起的休克。用離心兔心臟做灌流實驗,發(fā)現(xiàn)本方具有顯著的強心作用,并確定本方屬于β受體興奮劑。參附青注射液具有明顯的升高、抗休克、改善微循環(huán)等作用,其機制與興奮α、β受體有關(guān)。參附湯可提高急性失血大鼠肝胞液、胸腺細胞糖皮質(zhì)激素受體(GR)及GRmRNA 水平,提示參附湯可能在轉(zhuǎn)錄水平上提高GR。

4 解表法

解表法方藥具有解熱、發(fā)汗、抗病原微生物、鎮(zhèn)痛、抗炎及影響心血管功能等多方面藥理活性。辛溫解表藥麻黃的有效成分麻黃堿化學(xué)結(jié)構(gòu)類似腎上腺素,能直接興奮α和β受體,緩解支氣管粘膜腫脹及松馳支氣管平滑肌,并能抑制化學(xué)介質(zhì)的釋放和降低氣道的敏感性,以起到平喘效果;興奮α和β受體的結(jié)果也使血壓升高[9]。而辛涼解表藥葛根的有效成分葛根素能明顯降低大鼠心臟中β受體的最大結(jié)合容量,能與標(biāo)記配基競爭與受體的結(jié)合,還能完全抑制腎上腺素對腺苷酸環(huán)化酶的激活作用,說明葛根素是β受體拮抗劑,且對β1 受體的作用強于β2 受體。以上結(jié)果或可能提示辛涼解表和辛溫解表在受體機制上確有某些差異。

5 平肝熄風(fēng)法

平肝熄風(fēng)主要適用于肝風(fēng)內(nèi)動證型,目前研究較少。有學(xué)者觀察到?jīng)龈蜗L(fēng)代表方鉤藤散對5 HT1A 受體機能有抑制作用,而對5 HT1B 受體無明顯影響[10]。鉤藤的主要成分鉤藤堿和α2 腎上腺素受體阻斷劑育亨賓結(jié)構(gòu)相似,但鉤藤堿對α1 和α2 腎上腺素受體介導(dǎo)的效應(yīng)都有拮抗作用,此拮抗作用為非競爭性。天麻的主要有效成分天麻甙元及其衍生物可直接競爭抑制標(biāo)記配基與苯二氮唑受體的結(jié)合,天麻素則不能抑制,推測天麻素可能在體內(nèi)先分解生成天麻甙元,通過血腦屏障,再結(jié)合到苯二氮唑受體而發(fā)揮藥理效應(yīng)。

6 活血化淤法

活血化淤法的現(xiàn)代藥理研究非常廣泛而且深入,但其受體機制不甚明了。有報道加味桃仁承氣湯對胰島素非依賴性糖尿病(NIDDM)有降血糖、降血脂、改善癥狀和防治血管并發(fā)癥作用,其機制在于增加大鼠肝細胞膜胰島素受體,提高靶細胞對胰島素敏感性。益氣活血方(丹參、當(dāng)歸、黃連、益母草、川芎)對豚鼠的平喘及舒張支氣管平滑肌作用均可被心得安所阻滯,認為其效應(yīng)可能是通過興奮β受體而起作用[11]。通淤靈(大黃、水蛭)可提高NID DM 大鼠胰島素受體結(jié)合力,改善糖、脂代謝障礙及高胰島素血癥,說明受體結(jié)合力降低及其信息傳導(dǎo)障礙是胰島素抗性的基礎(chǔ),通淤靈是在受體水平治療NIDDM 的。由于缺乏更廣泛深入的系統(tǒng)研究,有關(guān)中藥對受體的作用方式及其物質(zhì)基礎(chǔ)、受體后信息傳遞途徑、中藥對受體基因表達的影響和調(diào)控等一系列錯綜復(fù)雜的反應(yīng)歷程,我們都知之甚少,因此要提出大部分治法在受體水平上的作用原理迄今為止仍感困難,現(xiàn)在的解釋常常是不完全或膚淺的。由于受體技術(shù)在中藥作用機制及其物質(zhì)基礎(chǔ)、各種中醫(yī)病證的細胞機制、中藥篩選與新藥開發(fā)等方面都大有用武之地,有理由相信中藥受體藥理學(xué)研究將開拓中藥藥理研究的新思路與新方法。

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