慢性粒細胞白血病研究進展-第48屆美國血液年會重點解讀

導讀：白血病又稱“血癌”，是造血系統的惡性增殖性疾病，該病居年輕人惡性疾病中的首位，是嚴重威脅兒童健康的疾病之一。白血病是全身性腫瘤，以化療為主，根據白血病細胞不成熟的程度和白血病的自然病程，分為急性和慢性兩大類。研究表明，高輻射環境下、接觸化學原料、濫用藥物等是引發白血病的因素。因此，遠離誘因是防治的最佳手段。隨著分子生物學、生物遺傳學的進展，新療法、新藥物以及中藥的使用，使白血病預后得到極大的改觀。

腫瘤生物免疫治療——研究進展


慢性粒細胞白血病研究進展----第48屆美國血液年會重點解讀
邱林　哈爾濱市血液病腫瘤研究所 2007-2-2
編者按:美國血液學會第48屆年會(ASH)于2006年12月8-12日在美國奧蘭多市世界會議中心召開。來自世界各地的20 000多名血液學工作者參加了這一當今國際上規模最大、涵蓋范圍最廣、學術水平最高的血液學會議。大會共收到3720余篇論文，其中口頭報告866篇，壁報交流2846篇。會議組織了220個專題會，34場衛星會，內容十分豐富。
本次大會給人印象最深的是臨床血液學與實驗血液學的研究。繼上屆年會后, 在臨床治療、新藥開發、診斷技術、發病機理等方面都有新亮點出現。但進展最驚人的還是對慢性粒細胞白血病（CML）的研究及治療。本文僅對本次大會CML研究的最新進展作一介紹。
CML診斷和預后評價
骨髓形態學、細胞遺傳學和實時定量PCR(RQ-PCR)等方法已經完全解決了CML的診斷問題。目前最大的問題是如何根據各種檢測手段有效評價CML治療的效果和預后。Sokal-Hasford 預后評價、IC50imatinib、組織陽離子運輸器-1(OCT-1)mRNA表達水平和BCR-ABL基因表達是評價患者治療前基本情況的常用手段。目前，細胞遺傳學手段主要用于檢測患者除BCR-ABL融合基因以外是否有其他染色體異常，這對于判斷患者預后意義重大。
伊馬替尼治療前后9號染色體缺失與預后的關系
本屆大會有多位學者探討了CML患者接受伊馬替尼（IM）治療前后9號染色體缺失與預后的關系。Castagnetti F等報告der(9q)缺失與否與IM治療患者血液學和細胞遺傳學反應無關。Corm S等報道法國Fi-LMC組織的多中心回顧性分析結果表明，der(9q)缺失，輕微增加發生IM抵抗的幾率，但對患者的生存期無明顯影響。然而， Nacheva EP等報道，CML急變期(BC)與很多導致染色體不平衡的二次染色體改變有關，如增加的費城染色體、8號、9色染色體和iso17q。在易位發生的同時出現其他細胞遺傳學異常，如der(9)t(9;22) 染色體ABL/BCR斷裂點側發生缺失的患者，其預后明顯不良。
評價CML治療療效和預后的指標RQ-PCR結果
評價CML治療療效和預后的最好指標是RQ-PCR結果。Ross DM等比較細胞遺傳學和RQ-PCR兩種方法時發現，BCL-ABL表達降低1~2個log值，98%的CML患者達到主要細胞遺傳學反應（MCyR）; 而BCL-ABL表達降低2~3個log值，91%的CML患者達到完全細胞遺傳學反應（CCyR）。因此，建立一個國際統一的RQ-PCR 檢測標準對于開展國際間大規模臨床試驗至關重要。本屆大會上美國、澳大利亞、意大利、德國、韓國和中國臺灣、中國香港等12家實驗室首次報道了RQ-PCR 國際檢測標準(IS)。各家實驗室以主要分子生物學反應（MMR）為標準，建立了12個實驗室的特殊轉換因子（CF）。經過CF 修正后所有實驗室都可建立標準化的分子生物學監測標準。此外，RQ-PCR檢測還可用于早期確認IM耐藥性的產生和突變的篩選。
伊馬替尼對于CML慢性期患者治療的有效性
IM 對CML 慢性期（CP）患者療效已經得到公認。本屆大會IRIS研究組從不良反應，一線用藥與二線用藥的比較，兒童用藥等幾個方面報道了IM 治療1106例新診斷為CML-CP患者5年的臨床觀察結果。 Kantarjian HM報道了不良反應的結果：經標準劑量IM治療的409例新診斷為CML-CP的患者， 4年中出現血液系統的嚴重不良反應(SAE)逐年減少(從14%減少到9%)，而與研究用藥有關的SAE只有6%，與IM有關的SAE只有1.5%。超過4年的長期隨訪結果表明，IM治療CML-CP患者具有良好的安全性和耐受性。Guilhot F和Kaeda J報道了IM一線用藥與二線用藥的比較結果：553例一線用藥和359例二線用藥患者48個月的總生存率分別為90.4%和89.2%，CCyR (Ph+ 0%)分別為82%和80%，SAE的發生率相同。4年的隨訪結果表明：總的有效率還是一線用藥組高于二線用藥組。Champagne MA報道了IM 治療50例新診斷為CML-CP的兒童患者治療結果。66%的患者在中位時間為5.6個月時達到CCyR，一年生存率為98%。
第二代酪氨酸激酶抑制劑研究
上屆大會關于CML治療的最大亮點是第二代酪氨酸激酶抑制劑Dasatinib (SPRYCEL, BMS-354825) 和Nilotinib(SPRYCEL, AMN107) 治療急變期(BC)和加速期(AP)CML的Ⅱ期和Ⅰ期臨床試驗結果。迄今為止的臨床試驗結果表明，Dasatinib和Nilotinib對于IM耐藥（IM-r）和不耐受(IM-i)的各期CML患者均有良好的治療效果。因此，FDA已經加速批準Dasatinib的臨床應用，對Nilotinib的批準也正在審批中。本屆大會對這兩種抑制劑的研究報道更為深入。
START 試驗研究組的Cortes J 等報道Dasatinib治療174例來自于2004年12月~2005年7月全球39個研究中心的AP-CML患者Ⅱ期臨床試驗結果(其中IM-r 患者 161例，IM-i 患者13 例)。Dasatinib的標準劑量為70 mg，每日2次，根據患者情況可增加到100 mg，每日2次或減低到40 mg，每日2次。隨訪時間為治療的第9個月時，85%的患者達到主要血液學反應（MHR），37%的患者達到MCyR，28%的患者達到CCyR, 9%的患者達到PR。有突變的94例患者中MHR達到 69%。說明Dasatinib對IM-r和IM-i的CML-AP患者都具有很好的療效。
START 試驗研究組的Baccarani M 等報道了Dasatinib對IM-r和IM-i的CML-CP患者Ⅱ期臨床試驗結果。初步的研究結果顯示，在186名接受治療的患者中，完全血液學反應（CHR）率達到90%，MCyR達到45%。其他的統計結果顯示：2005年2月至7月期間，在全球75個中心登記注冊并接受治療的387例患者中，有288例IM-r、99例IM-i。Dasatinib的劑量和用藥方法與AP組相同。中位隨訪時間為13個月（0.1~17個月）時，有351例患者（91%）達到CHR，225例（58%）達到MCyR：有63例患者（41%）用IM治療未達到CyR而經Dasatinib治療后達到了MCyR。有趣的是，在隨后的隨訪階段反應率持續改善，本次研究的225例達到MCyR的患者中有221例疾病未發生進展或者死亡。所有患者中12個月的無病生存率達到了90%。
TCC 財團和國際 BFM 研究組報道了Dasatinib治療15例兒童和青少年復發/難治性白血病的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗結果顯示安全、有效。
Dasatinib在血液系統引起的不良反應主要為中性粒細胞和血小板減少。非血液學毒性主要包括：腹瀉、頭痛、皮疹和胸腔積液。
Nilotinib作為一種有效、高選擇性的氨基嘧啶抑制劑，在體外的作用效果超過IM 30倍，并且有效對抗32/33種由于BCR-ABL突變引起的IM耐藥。Philipp LC報道了Nilotinib治療IM-r和IM-i的132例CML-CP患者的Ⅱ期臨床試驗研究結果。Nilotinib的標準劑量為400mg，每日2次，對于反應不明顯的患者可增大劑量至600mg，每日2次。經過中位時間226天的（3~379天）治療， 87例未曾達到CHR的患者使用Nilotinib后有60例（69%）達到了CHR；55例（42%）達到了McyR：其中33例（25%）達到CCyR，22例（17%）達到PcyR；10例（8%）達到次要CyR；15例（11%）達到mCyR；21例（16%）未達到CyR；4例（3%）疾病處于進展期。達到MCyR的中位時間為2.6個月（0.9~8.4個月）。最常發生的3或4級的不良反應包括：34例（26%）血小板減少，24例（18%）中性粒細胞減少，10例（8%）血清脂肪酶升高，9例（7%）發生貧血。總之，Nilotinib對于IM-r和IM-i的CML-CP患者顯示出顯著的臨床療效，其安全性和耐受程度也是可以接受的。 
其他新藥的研究
由于第二代酪氨酸激酶抑制劑都對T315I突變型無效，開發第三代可抑制T315I突變型的抑制劑是近幾年研究的重點。本屆大會的最大亮點就是幾種可有效抑制T315I突變型抑制劑的出現。其突出代表就是MK-0457。MK-0457 (VX-680) 是Aurora激酶(AK) A, B, C的小分子抑制劑。體外實驗表明，MK-0457不但抑制AK，也可抑制BCR-ABL和Jak2等酪氨酸激酶的活性。MK-0457通過誘導細胞凋亡和阻斷細胞周期可抑制多種腫瘤細胞株的生長，尤其是可明顯抑制白血病動物模型中白血病細胞的生長。更令人矚目的是MK-0457不但可以抑制野生型和突變型BCR-ABL，還可顯著抑制T315I BCR-ABL 突變細胞株。其IC50只有1nM。令人振奮的MK-0457 體外實驗結果促使人們加速其臨床試驗研究。在本屆大會上，MD Anderson 癌中心的Giles 教授報告了MK-0457 治療難治性CML的Ⅰ 期臨床研究結果。結果表明，在15例CML患者中，MK-0457對所有T315I突變CML患者都有效。經MK-0457 治療的CML患者中，達到MHR 1例, mHR 4例, CCyR 1例, PCyR 2例和mCyR 1例。臨床療效好的患者BCR-ABL融合基因表達明顯被抑制。部分患者出現與抑制AK機制有關的骨髓抑制，但所有患者均未見與藥物有關的非血液系統不良反應。上述結果表明，MK-0457是第一個治療T315I突變等高度難治性和預后不良CML的有效抑制劑。人們期待著其Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗及與其它BCR-ABL抑制劑聯合應用的試驗結果。 
Bcr-Abl和SRC的抑制劑AP24534和 AP24163
除了MK-0457，還有其他一些新的激酶抑制劑正在開發中。AP24534和 AP24163是Bcr-Abl和SRC的抑制劑，前者抑制野生型和T315I點突變的激酶活性的IC50分別為3 nM和31nM，抑制突變BaF3衍生細胞株的IC50分別為2 nM和14nM。細胞增殖的抑制直接與細胞Bcr-Abl磷酸化的降低相關。IPI-504是一種新型的口服速效Hsp90抑制劑。它可以延長含有T315I突變的CML小鼠模型的生存期。彭聰等用CML骨髓移植（BMT）模型來研究IPI-504對白血病干細胞的作用。結果顯示，與IM相比，IPI-504無論在體外還是體內，都明顯抑制T315I點突變白血病造血干細胞的生長，但不抑制正常造血干細胞的生長。此外，他們還發現，IPI-504還可明顯抑制T315I突變的B-ALL。因此，通過抑制Hsp90來清除突變的酪氨酸激酶成為一種新的治療戰略。IPI-504非常有希望成為治療IM耐藥患者干細胞和與其他藥物聯合應用的一線藥物。
口服的雙重Src/Abl激酶抑制劑SKI-606
 SKI-606也是一種口服的雙重Src/Abl激酶抑制劑。生物化學分析結果顯示，其抑制Bcr-Abl磷酸化能力強于IM 200倍。與IM和Dasatinib不同的是，SKI-606對c-kit和PDGFR沒有顯示出抑制作用，而這種選擇性的抑制可提高藥物的安全性。SKI-606治療18例復發或難治的CML-CP患者的I期臨床試驗結果顯示：患者經過治療1個月，7例達到CHR,繼續治療12周，3例達到CCyR,1例達到mCyR。7例有突變的患者中，6例達到CHR。與SKI-606相關的（n=15， G1/2）不良反應包括：腹瀉（87%）、惡心（33%）、嘔吐（20%）、腹痛（13%）、皮疹（13%）、虛弱（13%）、AST/ALT水平升高（7%）。
 
參考文獻（略）



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