中醫藥治療白血病研究進展

導讀：白血病又稱“血癌”，是造血系統的惡性增殖性疾病，該病居年輕人惡性疾病中的首位，是嚴重威脅兒童健康的疾病之一。白血病是全身性腫瘤，以化療為主，根據白血病細胞不成熟的程度和白血病的自然病程，分為急性和慢性兩大類。研究表明，高輻射環境下、接觸化學原料、濫用藥物等是引發白血病的因素。因此，遠離誘因是防治的最佳手段。隨著分子生物學、生物遺傳學的進展，新療法、新藥物以及中藥的使用，使白血病預后得到極大的改觀。

中醫藥治療白血病研究進展  

前　言
白血病是造血系統的惡性疾病，俗稱“血癌”，是國內十大高發惡性腫瘤之一，其特點為造血組織中某一類型的白血病細胞在骨髓或其他造血組織中的發生惡性增生，并浸潤體內各臟器、組織，導致正常造血細胞受抑制，產生各種癥狀，臨床表現以發熱、出血、貧血、肝脾、淋巴結腫大為特點。
我國白血病患者約為3～4人/10萬人口，小兒的惡性腫瘤中以白血病的發病率最高。據調查，我國＜10歲小兒白血病的發病率為2.28/10萬，任何年齡均可發病，男性的發病率高于女性。隨著醫學技術飛速發展，“血癌”不再難纏，只要及時發現、及時治療，白血病完全可以治愈。
中醫藥治療白血病研究進展
白血病在中醫學里屬于髓勞、血證、癥積等范疇。急性白血病又稱急勞、熱勞、百日勞；慢性白血病多屬癥瘕、積聚、痰核。隨著現代科學技術的發展，近年來，中醫藥研究采用先進的實驗方法取得了令人矚目的成果，現將近年來中醫藥治療白血病作用機理的研究成果歸納如下。 
中藥的抗白血病作用 
80年代以來，從中藥中提取研制了較多的抗白血病制劑，實驗證實這些中藥確實具有抗白血病作用，其作用機理包括抑制DNA、RNA合成，促進凋亡或誘導分化的作用。 
三尖杉酯 從三尖杉植物中提取出的三尖杉酯堿和高三尖杉酯堿，抑制DNA合成，屬細胞周期非特異性藥物。由三尖杉酯堿或高三尖杉酯堿與阿糖胞苷組成的HA方案已廣泛用于急性非淋巴細胞白血病的治療，療效較好。 
羥基喜樹堿 是從我國特有的喜樹種子中分離提取的一種微量生物堿。在體外主要抑制核酸尤其是DNA合成，為S期特異性藥物，拓樸異構酶I是其主要作用部位。治療慢性粒細胞白血病有一定療效。據報道有效率為82％，劑量6～8mg/ml/d，發生療效時間10～14天。 
紫杉醇 能與微管結合使微管穩定性增強，抑制微管解聚，使細胞周期阻滯于分裂期。對淋巴瘤Raji細胞的增殖有明顯抑制作用，4μg/ml紫杉醇作用48h細胞生長抑制率達82.6％，形態學及流式細胞儀分析顯示G2/M期阻滯和細胞凋亡。 
大蒜素 對人白血病細胞株K562隨著藥物濃度和作用時間的增加，S期細胞含量明顯下降，G2/M期細胞含量有明顯上升趨勢，這提示大蒜素的作用是通過S期的細胞阻留于G2/M期的結果。 
葛根 對葛根有效成分S86019對HL60細胞的誘導分化及細胞周期移行的影響的研究發現S86019可抑制HL－60細胞增殖，使細胞由早幼粒細胞階段發育為趨向成熟的細胞；隨著藥物濃度的增加，上述作用亦趨增強，S86019確是一個有效的HL－60細胞誘導分化劑。 
巴豆 有人通過302種中藥對HL－60細胞誘導分化及細胞毒的篩選實驗，選擇其中作用較強的巴豆進行深入研究，初步證實巴豆具有較顯著的誘導白血病細胞向正常方向分化的作用，雖然巴豆毒性大，副作用多，但如果搞清其誘導機制將是很有益處的，該結果提示巴豆中某些成分可望成為治療白血病的有效藥物。 
苦參 治療老年急非淋，總緩解率46.15％。其機制可能為：①對腫瘤細胞直接殺傷作用。②直接作用于靶DNA發揮其抗腫瘤作用。③通過影響細胞周期發揮其抗腫瘤作用。④通過誘導腫瘤細胞凋亡的發生而發揮其抗腫瘤作用。但其機理尚不清楚。⑤通過誘導微粒體細胞色素P－450發揮協同作用。⑥通過免疫機制增強其抗腫瘤活性。 
莪術 從莪術中提取的欖香烯對人原始巨核細胞白血病細胞系HImeg細胞周期有明顯的影響，其作用環節主要是影響細胞周期S期向G2/M期的轉變過程，將白血病細胞阻滯在S期，減少進入G2/M期的細胞數量，抑制白血病細胞生長代謝，減少其有絲分裂，并導致受影響的腫瘤細胞快速凋亡。 
青黛、靛玉紅、甲異靛 青黛是在當歸蘆薈丸治療慢粒有效的基礎上逐一篩選發現的有效成分之一。靛玉紅是從青黛中分離出的有效成分，并進一步化學合成，每日劑量一般為150～200mg，分3～4次口服，總有效率87.26％，緩解率59.55％。靛玉紅對未經治療的慢粒幼稚粒細胞TdR的摻入有不同程度的抑制作用；靛玉紅破壞幼稚粒細胞的作用原理，可能是通過抑制白血病細胞DNA合成從而抑制其增殖。甲異靛是合成靛玉紅的類似產物，每日75～150mg，分2～3次飯后服，一般從小劑量每日50mg開始，逐漸加量，總有效率94.03％，緩解率達80.60％，療效高于靛玉紅。最近的研究表明甲異靛治療CML的機理可能與甲異靛引起白血病細胞增殖受抑和細胞發生凋亡有關。 
砒霜 《本草綱目》早有記載“砒乃大熱大毒之藥，而砒霜之毒尤烈”。砒石經過升華成為砒霜，而砒霜的主要化學成分為三氧化二砷或亞砷酸。其治療疾病的機理常用“以毒攻毒”來解釋。1971年哈爾濱醫科大學第一附屬醫院張亭棟發現砒霜治療白血病有一定療效。癌靈1號開始廣泛應用于各型白血病，經過統計學分析發現對M3型效果最佳，完全緩解率達91％，在長期隨訪的35例患者中有19例（54.2％）長期存活。AS2O3適用于：①APL初治者；②經ATRA和（或）聯合化療難治或復發的APL；③不能耐受或不宜應用ATRA或聯合化療的APL；④完全緩解的APL的鞏固維持治療。上海第二醫科大學附屬瑞金醫院應用癌靈1號治療對全反式維甲酸（ATRA）和常規化療藥物耐藥的APL復發病人，結果證實了氧化砷治療APL的有效性和安全性。并對其藥理機制進行了探討，歸納為以下幾點：①氧化砷誘導APL細胞凋亡和部分分化。②氧化砷的細胞效應可能不僅僅限于APL，并且機制復雜。③PML－RARα蛋白可能是氧化砷效應的靶子之一。④巰基基團可能是氧化砷的感受器。在氧化砷反應譜的研究中還發現除APL外，體外研究表明As2O3對惡性淋巴系統增殖性疾病、紅白血病、慢性粒細胞白血病、多發性骨髓瘤、食管癌和胃癌等有明顯作用。 
青黃散 中國中醫研究院西苑醫院自60年代開始應用青黃散治療白血病。青黃散由青黛、雄黃組成。雄黃主要成分為二硫化二砷（As2S2）。用青黃散治療慢粒，青黛與雄黃比例有9∶1、8∶2、7∶3三種（雄黃比例越大作用越強）制成膠囊或片劑，每膠囊或每片0.3～0.5g，治療劑量每日6～12g，分3次飯后服，維持劑量每日3～6g�？偩徑饴�88.4％。實驗研究表明：青黃散對L615、S180細胞的DNA、RNA合成有不同程度的抑制作用，其抑制特點是：①抑制作用快，藥物與細胞作用可在30min達到高峰。②藥物與細胞作用存在量效關系。③對DNA、RNA抑制均明顯。對慢粒病人治療過程中的骨髓細胞作電鏡動態觀察，發現白血病細胞發生核溶解、固縮、破碎及混合性變性壞死。青黃散對正常造血細胞影響的實驗研究，以正常小鼠骨髓CFU－S、CFU－D、CFU－E、有核細胞計數及3H－TdR摻入率作為觀察指標，結果發現青黃散對正常造血細胞無明顯不良影響。提示青黃散對白血病細胞可能有選擇性抑制作用。治療6例急非淋白血病，其中2例急性早幼粒細胞白血病及1例急性單核細胞白血病獲完全緩解。 
復方青黛片 成分含青黛、太子參、丹參、雄黃等。每片0.25g，每日15片，分3次飯后口服，1周后加量至每日30片。大連解放軍中醫血液病�？浦行狞S世林醫生報道用復方青黛片治療60例APL60天內獲CR98.3％，達CR時間為28～60天，平均47.02±8.34天。CR后如不進行鞏固維持治療，仍可復發。因此，CR后必須進行維持強化鞏固治療。實驗研究表明，雄黃具有誘導NB4和HL－60細胞凋亡的作用。 
血復康 由青黛、莪術、葛根等中藥組成。江蘇省中醫院血液科用血復康與馬利蘭/羥基脲長期輪替治療CML57例，中位生存期63個月，5年生存率55％，此療法的優點是：①服用血復康能減少化療藥物的應用，降低化療藥物的總劑量，使長期應用化療藥物所致的副作用減少，患者的生存質量改善，使急變發生推遲，生存期延長。②能發揮化療緩解率高，達到緩解迅速，使病情較快穩定的作用。③所需費用低廉。 
六神丸 由珍珠粉、牛黃、麝香、蟾酥、冰片組成，具有清熱解毒、化瘀止痛之功。成人每天30～180粒，分2～3次口服，小兒酌減；15～20天為一療程，間歇10天，周而復始。治療急性白血病1年生存率達80％以上，2年生存率60％～75％，3年生存率27.3％～66.0％。 
一、中藥在介導白血病生物學治療中的作用 
腫瘤的生物學治療始于80年代初，Rosenbbry將淋巴因子激活的殺傷細胞（LAK）和腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）推向臨床，并利用基因工程生產的細胞因子（CK）用于腫瘤的治療，其基本原理是荷瘤機體免疫系統完成腫瘤識別和清除的情況下，給其補充在免疫應答關鍵步驟起作用的免疫制劑，使之直接作用于腫瘤細胞，或通過帶瘤宿主自身的免疫調節機制，以誘導抗腫瘤反應。這種參與生物學治療的生物制劑或生物物質稱為生物反應調節劑（BRM），主要包括：干擾素（IFN）、腫瘤壞死因子（TNF）、轉化生長因子（TGF）、白細胞介素（IL）、造血細胞刺激因子（GSF）等。BRM在臨床應用中取得了良好的效果，但因其在體內半衰期短，需要連續大劑量用藥，才能達到療效。然而，應用中所產生的劑量限制性毒副作用，使學者們又將注意力轉向外源性物質誘導內源性細胞因子產生，進而取代輸入外來重組品的思路上來，在這方面已有報道。實驗與臨床研究證實，許多中藥及中藥復方可誘導機體產生BRM或具有BRM樣作用。 
誘生IL IL－2、IL－6作為活化的T細胞分泌的重要細胞因子，可通過促進特定細胞群體的克隆性擴增，通過TH細胞數量及功能的提高來增強整體免疫功能，從而大量殺傷并溶解癌變細胞，實現其抗腫瘤效應。已有資料表明，IL－2、IL－6在人體細胞因子免疫調節網絡中具有正向調節作用，但大多數腫瘤則呈負向免疫狀況，中藥多糖類具有調節IL－2、IL－6活性的作用，如云芝多糖可誘導包括IL－2、IL－6在內的多種細胞因子mRNA的表達；而茯苓多糖、豬苓多糖等可誘導IL－2的產生。有人研究金針菇多糖在0.5～1.0μg/ml時能顯著提高ConA誘導的正常大鼠脾淋巴細胞IL－2的產生，認為這一作用可能是其抑制腫瘤生長的機理之一。其他如冬蟲夏草多糖可使脾淋巴細胞中CD5表達增加，而CD5分子與T細胞的激活有關。Mcateer等發現CD5抗體可增加T細胞的輔助功能，誘導成熟T細胞產生IL－2；枸杞多糖10μg/ml能刺激小鼠脾細胞分泌IL－2量增加。中藥多糖類的BRM樣作用機制目前尚不十分清楚，但多數為補益固本類中藥及復方。人參、黃芪、冬蟲夏草、枸子、黨參、參三七、刺五加等補益中藥的煎劑或其有效提取成分，均有良好的促進IL－2產生，提高NKC、LAKC活性的作用，尤其是補益類復方，可明顯增強NKC、LAKC活性，發揮過繼性免疫抗腫瘤（白血�。┳饔�。 
誘生IFN IFN是一類具高活性、多功能的誘生蛋白，是重要的BRM。誘生IFN作用的中藥歸納為：①α－IFN誘生作用類：黨參、靈芝、香菇、茯苓、豬苓等；②β－IFN誘生作用類：黃芪、人參、補陽方、補陰方等；③γ－IFN誘生作用類：人參、黃芪、靈芝、黃芩、黃連、生地、金銀花、蒲公英、五味子、芍藥、山藥等。 
誘生TNF TNF主要由激活的單核巨噬細胞和激活的T細胞產生，對某些腫瘤細胞具有細胞毒性和生長抑制作用。研究證實，許多清熱解毒中藥對TNF的產生具有誘生和促誘生的作用。葉加等報道，用八月扎、廣木香、佛手水煎劑灌胃治療荷瘤小鼠12天，其血清TNF活性顯著高于對照組。 
具有造血刺激作用的中藥從臨床到實驗研究，均證實了許多中藥能刺激骨髓造血，使血象恢復正常，如補腎、健脾、活血化瘀藥等。觀察溫腎活血湯拆方配對藥物對紅系造血祖細胞的作用，用來篩選有效中藥，結果證明，仙靈脾配丹參、黃芪配白術、蓯蓉配菟絲子對CFU－E、BFU－E均有提高產率的作用。初步發現仙靈脾配丹參組其集落血紅蛋白出現較早。研究單味中藥對CFU－GM的作用，發現人參、巴戟天的產率最高，補骨脂、鹿茸次之。白血病化療后骨髓抑制，可選用上述藥物治療，幫助骨髓造血恢復，避免因嚴重貧血、粒細胞缺乏及血小板減少引起的并發癥，降低死亡率，提高療效。 
臨床觀察發現中藥能延長白血病患者的緩解期，減少復發，研究表明這與中藥的免疫增強作用有關�；艨∶鞯人�治存活5年以上的急性白血病11例中，除1例未服中藥5年后復發死亡，余10例均長期服中藥。何宗健等報道3例分別存活9、10、16年的患者，均系化療配合益氣養陰。麻柔等研制的扶正抗白方（黃芪、首烏等益氣養陰藥）可改善患者的免疫功能，用藥后紊亂的T淋巴細胞亞群逐漸糾正，NK細胞數量先增加后漸降至正常，長期存活者增多。實驗研究顯示冬蟲夏草、清開靈等能提高NK細胞活性，黃芪能逆轉因環磷酰胺造成的免疫抑制現象。 
白血病患者完全緩解后體內仍殘留微量白血病細胞的狀態稱為微小殘留白血�。╩inimalresidualleukemiaMRL）。MRL是白血病復發的根源。白血病患者免疫功能低下，完全緩解后處于MRL狀態，免疫功能雖有所恢復，但仍比正常人低下，如T總↓、T4↓、T8↑、T4/T8↓、NK細胞及LAKC細胞數量減少、活性降低，外周血淋巴細胞經PHA刺激后產生IFN的能力較正常人明顯降低。MRL患者免疫功能有缺陷，符中醫“邪去正衰”的特點。根據中醫理論扶正培本、調整陰陽氣血，并適當選用上述調節免疫功能的藥物，誘生IL－2、IFN，提高NKC、LAKC等抗白血病活性，使機體達到“正氣存內，邪不可干”狀態是重建及恢復MRL患者免疫功能，治療腫瘤性疾病的根本大法。 
二、中藥在白血病耐藥逆轉中的作用 
多藥耐藥（MDR）的形成是白血病化療無效的重要原因之一。現代醫學逆轉白血病細胞耐藥的藥物常用鈣離子拮抗劑、鈣調蛋白拮抗劑、環胞菌素類藥物等，但因毒副作用大，或價格昂貴，不宜長期應用以有效地防治白血病細胞耐藥性的產生，從而限制了臨床上的廣泛應用；某些中藥具有上述藥物類似作用，為逆轉白血病細胞耐藥提供了又一有效的途徑及方法。 
類鈣離子拮抗劑作用 臨床上常用的鈣離子拮抗劑異搏定是最早發現并且研究最多的逆轉劑，其作用機理是競爭性結合P糖蛋白（Pgp），抑制藥物外排，改變藥物分布。其有效劑量與中毒劑量非常接近，尤其是對心臟的毒副作用，限制了臨床應用。許文林等應用類鈣離子拮抗劑漢防己甲素（TTD）作為耐藥的逆轉劑，TTD能明顯增強某些藥物（柔紅霉素、長春新堿等）殺傷白血病細胞的能力，且無明顯毒副作用，不直接破壞細胞；耐藥細胞中P－170表達明顯高于敏感細胞，推測TTD化療增效是通過阻斷膜上P－170的排泵作用，使細胞內化療藥物濃度增高，致使細胞破壞增加。高賢鈞在復習國內外諸多文獻后對中草藥鈣離子拮抗劑進行了綜述，許多中草藥具有鈣離子拮抗作用，如川芎、前胡、丹參、黃芩、赤芍、茵陳、大黃、五味子、當歸、澤瀉、桃紅、補骨脂、金錢草等。由上述藥物組成的方劑如小柴胡湯、四物湯、柴胡桂枝湯等顯示了良好的協同鈣離子拮抗作用。上述藥物多為臨床上常用的無毒、副作用小的中草藥，為中藥抗白血病細胞耐藥提供了廣泛的藥源。 
類環胞菌素作用 環胞菌素A逆轉MDR的機理較復雜，但主要通過抑制Pgp起作用，它還能調節對鉑類的耐藥，可能與抑制c－fos、c－myc、c－H－ras的激活有關。中藥雷公藤在臨床上具有與環胞菌素A（CSA）類似的作用，都可用于腎移植后的抗排斥治療、免疫介導的再生障礙性貧血的治療，據此推測雷公藤亦具有逆轉MDR的作用，但其逆轉耐藥的療效及其作用機理尚有待進一步研究探討。 
三、中藥在白血病化療中的輔助治療作用 
近年來越來越多的臨床研究表明，中藥與化療配合應用治療白血病在提高緩解率、延長生存期、改善生活質量等方面較單純化療為好。中醫藥在白血病化療中的輔助治療作用主要有以下幾方面： 
增強化（放）療的抗白血病作用：用活血化瘀藥（當歸、丹參、赤芍、川芎、沙參、麥冬、板蘭根、山慈姑等）配合化療治療急性白血病36例，有效率80.5％，明顯高于對照組。活血化瘀藥與化療藥聯用能增強后者對白血病細胞的殺傷力，增強體液免疫和巨噬細胞功能，改善血液的高凝狀態。另有研究表明，復方丹參注射液能增強白血病細胞的放射敏感性，在白血病造血干細胞移植前預處理方案全身照射中起放射增敏作用。 
促進化療所致臟器損害的恢復：大劑量化療常引起肝臟損害，發生中毒性肝炎，其發生率達70％，使化療間歇期過長而影響療效。這類患者從中醫辨證多屬肝膽濕熱壅滯，治則為清熱解毒祛濕，疏肝利膽健脾，方藥以茵陳蒿湯合丹梔逍遙二陳湯加減，黃疸重者加金錢草，濕盛加蒼術、厚樸，有血瘀者加三七、郁金、丹參等。 
協同抗生素控制感染：化療后骨髓抑制期呈全血細胞減少，許多患者粒細胞缺乏，機體免疫功能低下，極易并發感染，雖多數患者用適合的抗生素可以控制，但部分患者感染難以控制，這類患者加用中藥治療后多取得良好療效。白血病患者感染的中醫辨證特點為均屬邪毒血熱，治宜清熱解毒涼血，另據感染部位分別再加宣肺止咳化痰或通腑理氣化瘀或除濕利尿通淋等法組成方藥。 
減輕化療的消化道副反應及改善全身狀況：化療時及化療后患者會有不同程度的消化道副反應及其他不適，表現出正氣虧損的征象，臨床常見的證型有①脾虛濕熱壅滯（黃白厚膩苔），治宜健脾清熱除濕，方用四君子湯；②陰虛夾濕熱（灰黑或褐色厚苔），治宜養陰清熱除濕，方用增液湯合上方加減；③熱熾陰虧津竭（舌質紅絳，苔焦黑粗糙，起芒刺），治宜滋陰清熱涼血，方選增液湯加銀花、連翹、知母、丹皮、赤芍等；④氣陰（血）兩虛（舌淡苔薄或淡紅少苔或裂紋舌），治宜益氣養陰（血），方用生脈飲或四君四物湯加減。



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