鼻咽癌藥物治療進展

導讀：鼻咽癌是頭頸部惡性腫瘤之一，病因與遺傳因素及EB病毒感染等有關。鼻咽癌惡性程度較高，早期即可出現頸部淋巴結轉移。鼻咽癌主要是由于精神和情緒的變化，不能適應外界氣候、環境的變遷，或因病毒、煙霧的吸入、飲食不調、鼻咽疾病等所引起。因此注意氣候變化，預防感冒，保持鼻及咽喉衛生，避免病毒感染等是預防鼻咽癌的最佳手段。多數鼻咽癌為低分化癌，對放射線的敏感性高，因此放射治療一直是治療鼻咽癌的首選方法。

 

鼻咽癌藥物治療進展
王 鑫，胡超蘇
(復旦大學附屬腫瘤醫院，上海200032)

鼻咽癌藥物治療進展
王 鑫，胡超蘇(復旦大學附屬腫瘤醫院，上海200032)
中國腫瘤2006年第15卷第12期
摘要：藥物治療是鼻咽癌主要的治療手段之一。單獨應用藥物，或與放療有機結合，提高了鼻咽癌患者的治療局控率。延長了中位生存期。隨著對鼻咽癌致病機制認識的加深，基于頭頸部癌細胞基因干分子生物學研究的深入，鼻咽癌的藥物治療也有了很大進展，新的治療藥物不斷涌現。
關鍵詞：鼻咽腫瘤；藥物治療；靶向治療；基因治療；免疫治療
中圖分類號：R739．63 文獻標識碼：A 文章編號：1004～0242(2006)12-0832—05
鼻咽癌治療方法包括放療、化療、免疫治療及中醫中藥治療等。因鼻咽癌對放射線敏感，放療被公認為鼻咽癌的主要治療手段。隨著臨床科技的發展，基于頭頸部癌細胞學和分子學研究的深入，鼻咽癌的藥物治療也有了很大進展。
1 靶向治療
近年來許多抗腫瘤靶向治療藥物在美國和歐洲獲得批準上市，這些靶向藥物避免丁傳統化療和放療由于缺乏特異 而帶來較大的毒副作用，開創了腫瘤內科診斷和治療相結合的新時代。
I．1 表皮生長因子受體抑制劑
表皮生長因子受體fepidermal growth factor receptor．EGFR)存頭頸部鱗癌中表達高達88％～100％已知EGFR在腫瘤細胞的生長、修復和存活等方面具有極重要的作用。它的過度表達常提示病人預后差、轉移早、對化療藥物抗拒、生存期較短等。Ang等對155例頭頸部鱗癌患者研究報道，頭頸部鱗癌在EGFR的表達上有很人差異性，原發灶、淋巴結分期及患者已知的預后因素無關，同時發現EGFR低表達者生存率高，局部控制率高，無病生存時問長，而與遠處轉移無相關性 Chua等 對54例鼻咽癌患者研究發現，EGFR低表達患者局部控制率高，無病生存時間長及遠處轉移率低。Eriksen等分析了336例頭頸部鱗癌患者，發現EGFR低表達腫瘤經9周半的分段放射治療局部控制率高，而常規放射治療、加速放剔．、7臺療的局部控制率 EGFR低表達無相關性。Bentzen等[4]研究304例頭頸部鱗癌患者EGFR高表達降低常規放射治療控制率。
西妥昔單抗(cetuximab．C225)已經獲得FDA批準上市，是免疫球蛋白IgG 的人源化嵌合單克隆抗體．與表皮生長因子受體(EGFR)有高度親和力，可以阻斷生生長因子EGF和TGF— 與受體EGFR的結合，這一競爭性結合的后果是使受體失活，陽斷信號傳導通路．從而抑制相關配體結合后的酪氨酸激酶活忭和其后的腫瘤生長。在臨床前試驗模型中，C225以通過促進凋 而抑制腫瘤細胞增殖、血管生成以及轉移，從而提高化放療的抗腫瘤效果。Bonner等 報道了在局部進展期的頭頒部鱗癌患者中，C225聯合放療與單純放療比較的臨床Ⅲ期研究結果，表明C225聯合放療療效明顯優于單純放療。C225聯合放療與單純放療相比增加生存期20個月，延長中位局控時間近10個月，減少26％的死亡危險性及32％的局部復發，5年生存率增加13% ，主要的不良反應是癉瘡樣皮疹、惡心、嘔吐等，并沒有增加放射所致的毒性反應。同時在聯合治療組中發現C225導致的皮疹的嚴重程度與生存率成正相關，預示著皮疹的發生是一個良好的預后因素。Pfister等報道頭頸部腫瘤中同期放化療加用C225的初步研究，3年生存率76％，但是此研究因為嚴暈的副反應終止。
目前RTOG已經開始了一個大規模的臨床研究H0522，在局部晚期頭頸部鱗痛患者中比較C225聯合同期放化療。同期放化療的作用約超過一半的頭頸部鱗癌患者局部治療后出現復發或遠處轉移．另有lO％的患者診斷時已有遠處轉移，在這些患者中，EGFR往往高表達，患者尤進展生存期儀2個月，而含鉑類藥物的化療有效率30％～40％生存期為6～9個月，順鉑耐藥患者挽救治療有效畢<10％ 臨床Ⅱ期試驗研究 示：C225 藥或聯合化療是有效的治療方案。Baselga等I1采用C225聯合順鉑／卡鉑治療96例對鉑類治療尤效的轉移或復發的頭頸部鱗癌患者，有效率(CR+PR)為14．6％，39．6％的患：昔病情穩定。MD Anderson腫瘤中心Kies等18l報道r 96例化療后轉移或復發性頭頸部腫瘤患者的治療情況． 穩定于進展的患者中采用C225聯合順鉑4個療程，穩定的患者中又有24％(10／41)的有效率和61％(25／41)的穩定牢：進展的患者中獲23％(5／22)的有效率和27％(6／22)的穩定率。香港Chan等 用C225聯合卡鉑治療6O例塒鉑類耐藥的轉移或復發鼻咽癌患者，PRl7．9％，SD46．4％，中位生存期6．7個月。比利時Vemorken劉 3項前瞻性單組西妥昔單抗試驗資料進行分析．并將其 j一項回顧性研究進行比較．單藥治療的有效率為l3％，完全緩解(cR)+部分緩解(PR)+尤變化(NC) 46％，中位乍存期為5．9個月，而四妥昔t 抗加鉑類藥物化療的有效率均為10％．CR+PR+NC分刖為53％和56％，中位生存期為6．1個月和5．2個月， Lj歷史州照卡口比．兩妥昔單抗n J-使復發和轉移性頭頸部鱗癌患者的生存期主正長約2．5個月，然而．陔結論尚需隨機對照試驗的驗證 2005年Burtness等報道復發和轉移性頭頸部鱗癌順鉑化療的基礎上用C225III期臨床試驗的結果．聯合治療組*H／tigeriSH有效率分別為26％ 、10％：無進展生存期、中位生存期明顯改善。
另外酪氨酸激酶受體抑制劑Iressa和Tarceva在EGFR高表達的頭頸部腫瘤中亦表 較好療效。如Iressa單藥治療晚期頭頒部鱗癌，一線用藥的臨床獲益率達到45％ ．二線用藥也達到了25％。用于晚期頭頸部鱗癌的臨床Ⅱ期研究結果顯示有效率(CR+PR1達10．6％，疾病控制率(CR+PR+SD)為53％ ．中位生存期8．1個月I111。Denis報道Tareeva治療復發或轉移性頭頸部鱗癌的Ⅱ期研究結果，患者耐受性好，中位生存期為6個月。
1．2 血管生成抑制劑
目前抑制血管生成藥物取得顯著療效的是貝伐單抗。它是抗血管內皮 長岡子的人源化單克隆抗體，無論是單獨使用或其它化療藥物聯合使用，貝伐單抗均可減少腫瘤血管生成。目前的臨床研究結果示，抗血管生成治療與其他治療手段聯合應用才能取得較好療效。除了與化療聯合使用治療腫瘤以外，還有與放療聯合使用治療腫瘤．已有研究表明，EGFR激活可上調血管內皮生長因子（VEGF）的表達，后者與抗EGFR藥物耐藥有關， 同時抑制EGFR和VEGFR增加細胞凋亡，抑制細胞增殖，減少血管滲透性。2005年ASCO會議Vokes報道了Tarceva聯合貝伐單抗治療復發或轉移性頭頸部鱗癌的I期和Ⅱ期研究結果 I期研究中Tareeva劑量同定為150mg／d，貝伐單抗劑量遞增最高至15rl~g／kg，Ⅱ期研究共人選48例患著，Tarceva劑量定為150mg／d；貝伐單抗為15mg／kg，第l或l5天，每28天重復，以后改為第l天，每21天重復，總有效率為14．6％(其中CR為4％)，穩定為54％ ，中位生存期6．8個月，中位無進展生存期 3．8個月：主要不良反應為皮疹、腹瀉、乏力和 血。3例出血分別為Ⅲ 、Ⅳ和V度。該研究表明．聯合應用TaFCeVa和貝伐單抗沒有顯示毒性協同作用，但出血是值得注意的問題。
2 新藥研究
自從美國The Inter·group Study 0099發表以后．該研究采用的同期放化療加輔助化療就成為北美地區Ⅲ 、Ⅳ期鼻咽癌的標準治療模式．雖然日前用于鼻咽癌的化療藥物取得較高的有效率，但遠期效果仍不理想，而且存在較為嚴重的副反應，所以有必要進一步尋找高效而低毒的藥物 20世紀90年代，新藥紫杉類藥物、奧沙利鉑、吉兩他濱、CVF—lJ等表現出較好的療效。
2．1 紫杉類藥物
Chan等 1崩卡鋪聯合紫杉醇誘導化療及加用順鉑的同期放化療治療Ⅲ 、Ⅳ鼻咽癌患者，誘導化療有效率原發灶16％．區域淋巴結58％．2年總生存率及無進展生存率分別為91．8％、78．5％ ．患者耐受性尚可。Yamouni等ll4I在放療前進行3周期多西紫杉醇(75mg／m 和順鉑(75mg／I111)化療，有效率89％(37％完全緩解)。陳明等報道放療同期每周使用泰素化療治療局部晚期鼻咽癌的I期劑量遞增臨床試驗結果，泰素的推薦劑量是30mg／m ，主要的反應是黏膜炎、皮膚反應。另外作為轉移鼻咽癌一線或二線的治療，泰素單藥或者聯合鉑類化療均有效。單藥時3周方案，劑量l 35mg／m2~175mg／m ，有效率22％ ，有效持續時間7．5個月，泰素聯合順鉑時，有效率60％～72％ ，作為一線治療中位進展時間7個月。存另一個研究中報道，在生長因子的支持下州卡鉑(每分鐘AUC 7mg／m1)和泰素200mg／m ，有效率達57％，疾病進展時間43 個月，進一步提高制最時發現毒性明顯增加而療效相似。
2．2 卡培他濱
香港Chua等報道17例鉑類治療無效的轉移或復發的頭頸部鱗癌患者采用卡培他濱治療，中位隨訪時問7．5個月，3例部分緩解．1例充全緩解．總有效率23．5％，rf1位生仔時間7．6個月。主要反應是I～Ⅱ級的手足綜合征，血液毒性輕，因ltgx,l晚期轉移或復發的鼻咽癌患者，卡培他濱可作為有效的挽救治療手段。Jiang等[l7]報道早期鼻咽癌中卡培他濱和放療同時應用的I期試驗結果，該方案可耐受并有效，推薦劑量每天1700mg／㎡
2．3 健擇
最近，Yau等評價了健擇聯合順鉑誘導化療治療進晚期鼻咽癌結果．37例Ⅳ期鼻咽癌患者接受3周期健擇加順鈾誘導化療，然后I—J期欣療(70Gv)和化療(DDPl00mg／㎡，d1，每三周一個療程)，誘導化療有效率大于90％，治療難以耐受，所有的患者都完成了放療，3年總生存率76％。另外，有幾項回顧性研究和Ⅱ期臨床試驗結果說明健擇單藥或聯合順鉑對轉移或復發鼻咽癌患者有效。Ma等用健擇單藥或聯合順鉑治療32例轉移或復發的鼻咽癌患者，健擇單藥組有效率35％，1年生存率48％；聯合用藥組有效率64％ ，1年生存率69％，耐受性較好。Foo等健擇治療52例轉移性鼻咽癌患者，在先前接受過化療的患者中總有效率48％ ，毒性較低，中未進展時間3~5個月。Leong等聯合順鉑、泰素、健擇治療轉移鼻咽癌患者，總有效率76％，與順鉑聯合健擇相仿，83％患肯有m～Ⅳ級的中性粒細胞減少
2．4 奧沙利鉑
奧沙利鉑是繼卡鉑、順鉑之后的義一代鉑類化合物，與順鉑無交叉耐藥性，腎毒性及耳毒性較低，存鼻咽癌中的應用報道較少 Zhang等[22]進行的一項臨床Ⅲ期試驗，115例局部進展期鼻咽癌患者隨機分成兩組，比較放療中同期加用奧沙利鉑(每周70mg／m )化療與單純放療的療效。同期放化療組97％患者完成治療，中位隨訪時間24個月，同期放化療組和單純放療組2年總生存率分別為100％和77％。與單純放療組相比，同期放化療組總生存率、無復發生存率、無轉移生存率都有明顯提高，且未見明顯的嚴重不良反應。
2．5 伊立替康
Poon等[13]評估了伊立替康在進展期鼻咽癌患者中的有效性和安全性。共28例在3個月內接受過鉑類或泰素為基礎的化療無效的患者，給予伊立替康單藥化療(1O0mg／m ，dI 8． I5 28)，最多用到6個療程，直到疾病進展或出現不可耐受的毒副反應，平均接受3個療程化療。大于Ⅲ度的毒性包括中性粒細胞減少、貧血、腹瀉。無進展生存期3．9個月，總生存期l1．4個月，PR14％，SD4％。對鉑類或泰素為基礎的化療方案耐藥的進展期鼻咽癌患者，伊立替康可作為挽救性治療的藥物。
3 免疫治療
隨著分子生物學的發展，鼻咽癌的免疫治療近年有了較深入的研究。腫瘤免疫、CTL過繼免疫治療、細胞因子治療等是當今研究的熱點。
3．1 腫瘤疫苗
Lj等采用兩株具有鼻咽癌相關抗原的抗獨特型單克隆抗體2H4、5D3，經氫氧化鋁凝膠沉淀法制成抗獨特型疫苗，對晚期鼻咽癌患者用主動免疫治療，結果顯示其血清細胞因子TNF、a-IFN、IL-2較對照組顯著升高．且無過敏等毒副作用
3．2 CTL過繼性免疫治療
鼻咽癌細胞有一套免疫逃逸機制，特點是 ：EB病毒的一些抗原表達下調，從而限制了特定CTLs的能力 鼻咽癌細胞的抗原表達主嬰局限在EBNA1、LMP1和LMP2上。提高患者的LMPl和
LMP2多肽的CTL反應性可達治療鼻咽癌之效應。用確定的CTL多肽或EB病毒CTL抗原以誘發免疫反應或者回輸存體外被激活的CTL細胞進行治療，即過繼性免疫治療。
3．3 細胞因子
細胞因子具有抗增殖作用，各種體內外實驗均發現可阻止病毒復制，而且新的研究表明IFN還能抑制血管內皮細胞增殖，從而抑制血管生成而達抗腫瘤作用。蘇勇等觀察IL-2對鼻咽癌患者化療、放療期間細胞免疫功能有積極的調節和保護作用。一組包括244例患者的隨機試驗中，在順鉑／5-Fu聯合化療時輔助應用干擾素，研究結果未能發現此治療方案能提高有效率或存活率12%。Chi等對l4例復發轉移鼻咽癌治療也未見療效。
雖然鼻咽癌的免疫治療已取得了許多進展，但腫瘤的弱免疫原性及各種抑制因素等是日前免疫治療的障礙。為免疫治療是激發機體自身的抗癌機制變被動抗癌為主動抗癌，所以臨床治療時應置于綜合治療中發揮作用，并正確評價治療效果。
4 基因治療
隨著分子生物學、細胞遺傳學和免疫學的迅速發展，發現鼻咽癌組織的絕大部分瘤細胞呈bel2、bax高表達，因為過表達的p53蛋白可能已失去刪節bcl2、bax表達的作用，進而影響細胞凋亡的功能。Fas／Fasl系統是近幾年來以凋亡為主題的腫瘤分子病理及治療饑制研究的最重要進展之一，Fas受體是富含胱氨酸的跨膜糖蛋白，屬于腫瘤壞死子受體家族成員。Fas及其配體結合可迅速引起Fas細胞發生凋凋，是放、化療殺滅腫瘤細胞重要機制之一。目前鼻咽癌主要的基因治療方法有p53基因療法、bax基因療法、及EB病毒卡Il關的BIIRF1反義寡核苷酸基因、LMP1基閑療法及胸甘激酶基因療法等。有報道以p53突變為治療靶，利用一種被稱為爪甲病毒的特異性溶瘤栽體血接種入瘤體內或與化療藥物結合，這種病毒能特異定靶于有p53突變的癌細胞．從而起到殺火腫瘤的作用。陳傳本等用重組人p53腺病毒注(rAd2p53，是將野生型p53基因插入缺陷型腺病毒構建而成的同家I類新藥)，配合放療治療鼻咽癌，Ⅱ期試驗結果顯示較單純放療有較好療效，治療8周，放射劑量達70Gy時，聯合治療組腫瘤完全消退高達75％，顯著高于單純放療組15％的腫瘤完全消逝率，主要藥物應為自限性低熱。
鼻咽痛藥物治療的進展體現在與手術、放療等各種治療手段的有機結合上。在達到提高局部腫瘤控制和患者生存率的同時，降低治療并發癥，并且發展趨勢是探索多種治療方式的結合模式。
 
參考文獻：略


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