“泰欣生”一線治療晚期鼻咽癌新藥

導讀：鼻咽癌是頭頸部惡性腫瘤之一，病因與遺傳因素及EB病毒感染等有關。鼻咽癌惡性程度較高，早期即可出現頸部淋巴結轉移。鼻咽癌主要是由于精神和情緒的變化，不能適應外界氣候、環境的變遷，或因病毒、煙霧的吸入、飲食不調、鼻咽疾病等所引起。因此注意氣候變化，預防感冒，保持鼻及咽喉衛生，避免病毒感染等是預防鼻咽癌的最佳手段。多數鼻咽癌為低分化癌，對放射線的敏感性高，因此放射治療一直是治療鼻咽癌的首選方法。

“泰欣生”一線治療晚期鼻咽癌 　　
泰欣生：一線治療晚期鼻咽癌
作者：高黎　中國醫學科學院腫瘤醫院 2007-9-20
鼻咽癌在我國，尤其在我國廣東省發病率較高。放射治療是鼻咽癌的主要治療手段，單純放療5年生存率約為40%~70%。晚期鼻咽癌單純放射治療療效較差，5年生存率僅有20%~40%。隨著同步放化療的應用，鼻咽癌的生存率有顯著提高，五年總生存率已達到60%~70%，但同時患者的急性和晚期毒副作用也明顯提高。因此，近年來特異性強、毒副作用輕微的靶向治療藥物逐漸成為研究熱點。Ⅰ期臨床試驗結果表明，靶向藥物泰欣生的不良反應輕微，患者的耐受性和依從性良好，是一種比較安全的生物制劑。根據藥物不良反應和初步治療結果，推薦Ⅱ期臨床試驗的用藥劑量為100 mg/次。2002年12月至2004年10月，由中國醫學科學院腫瘤醫院國家藥品臨床研究基地負責組織，聯合廣州中山大學腫瘤醫院等七個國家藥品臨床研究基地對泰欣生進行了多中心、隨機對照的Ⅱ期臨床研究，觀察了泰欣生與放療聯合應用治療晚期鼻咽癌的療效及不良反應。
入組患者均為初治者，均經病理和影像學證實為局部晚期鼻咽鱗癌（Ⅲ期、ⅣA或ⅣB期），免疫組化顯示EGFR中、強表達。治療組泰欣生100 mg/次，每周1次，共8周，聯合放療；對照組：單純放療，劑量為2Gy/次，5次/周，總劑量70~76Gy。
共有137例患者入組，完全符合試驗方案的受試者126例，構成符合方案集（PP集）。對治療結束時、治療后第5周、治療后第17周原發灶、頸部轉移淋巴結和總評價的腫瘤完全緩解率（CR率）進行統計分析。治療結束時試驗組的CR率為：原發灶76.56%、淋巴結75.00%、總評價65.63%，對照組的CR率為：原發灶34.85%、淋巴結57.58%、總評價27.27%，兩組間差異有統計學意義；治療后第5周，試驗組的CR率為：原發灶90.63%、淋巴結89.06%、總評價87.50%，對照組的CR率為：原發灶51.52%、淋巴結72.73%、總評價42.42%，兩組間差異有統計學意義；治療后第17周，試驗組的CR率為：原發灶92.19%、淋巴結93.75%、總評價90.63%，對照組的CR率為：原發灶63.64%、淋巴結80.30%、總評價51.52%，兩組間差異有統計學意義。治療組的腫瘤CR率均顯著高于對照組，差異均有統計學意義（P <0.05）。
治療后第17周，ITT集的治療組有效率為100.00%，對照組為90.91%，差異有統計學意義（P=0.02）；PP集的治療組有效率為100.00%，對照組為92.31%，差異同樣有統計學意義（P=0.05）。
與泰欣生相關的主要不良反應為發熱，發生3例，發生率為4.28%，最高體溫達39℃，對癥治療后緩解；頭暈、血壓下降2例，發生率為2.86%，血壓最低達80/50 mm Hg 休息后緩解；皮疹發生1例，發生率為1.43%，可自行緩解；惡心發生1例，發生率為1.43%，可自行緩解。以上不良反應均未影響正常放射治療。頭頸部腫瘤放療常見的急性不良反應是照射部位的組織損傷，主要表現為皮膚的干濕反應、黏膜的充血和破潰、口干、中耳炎等。泰欣生并未增加放療的不良反應，兩組放療不良反應發生率相近，且均為Ⅱ、Ⅲ度不良反應，未出現Ⅳ級不良反應。
泰欣生是一個安全有效的生物制劑，與放療有協同作用，可以顯著提高放療的療效，而且毒副反應與單純放療無顯著性差異，為晚期鼻咽癌患者提供了一種全新的治療方法，值得臨床推廣使用。
 
泰欣生 ——更高的安全性
作者：Tania　Crobet　Ramos　博士　古巴分子免疫學中心臨床免疫部 2007-9-20
Ⅰ期臨床研究結果顯示，泰欣生單劑靜脈注射50 mg、100 mg、200 mg和400 mg時的不良反應輕微, 在劑量爬坡過程中，未觀察到劑量限制性毒性。按照WHO不良反應評估標準，觀察到的不良反應均為輕至中度，主要不良反應是與輸液反應相關的寒戰、發熱，以及惡心、嘔吐、口干、乏力、血壓升高和面部潮紅等。與其他EGFR拮抗劑不同的是，未觀察到痤瘡樣皮疹的出現。
古巴進行的一項治療晚期頭頸部鱗癌患者的I/II期臨床研究，評價了泰欣生聯合放療的安全性。結果顯示泰欣生聯合放療，患者的耐受性良好，聯合治療未增加放療相關的毒性反應。該研究共入組24例患者，分別在放療期間每周接受劑量為50 mg, 100 mg, 200 mg和400 mg泰欣生，連續6周。在24例患者中，18例出現了與泰欣生相關的不良反應。最常見的毒性反應為輕到中度的發熱、血壓下降、寒戰、肌痛和頭痛。1例患者在首次注射泰欣生后出現3度嗜睡。在不同劑量組，6次注射泰欣生后，均未發現有痤瘡樣皮疹和毛囊炎。與放療相關的最常見毒性反應包括口腔黏膜炎、皮炎和吞咽困難。
以中國醫學科學院腫瘤醫院為首的七家醫院進行的泰欣生聯合放療治療晚期鼻咽癌的Ⅱ期臨床研究中，患者接受總劑量為70-76Gy的放療，放療期間給予100 mg/周的泰欣生治療。研究中觀察到的與泰欣生相關的主要不良反應是與藥物輸注相關的發熱（4.28%），皮疹（1.43%），頭暈、血壓下降（2.86%）等。這些不良反應均未影響正常的治療。放療相關的急性不良反應是照射部位的組織損傷，主要表現為皮膚的干濕反應、黏膜充血和破潰、口干、中耳炎等。研究結果表明放療聯合泰欣生與單純放療的不良反應比較無顯著差異，所有患者均未出現Ⅳ度不良反應。
在2007年美國ASCO會議上，D. Pendharkar等報道了19例頭頸部鱗癌和多形性膠質母細胞瘤患者應用泰欣生聯合化療的安全性研究。研究者選擇的頭頸鱗癌的治療方案是多烯紫杉醇、卡鉑和卡培他濱聯合泰欣生400 mg，3周為1個周期。多形性膠質母細胞瘤的治療方案是替莫唑胺或達卡巴嗪聯合泰欣生400 mg，3周1個周期。結果觀察到的不良反應為2例3度腹瀉和4例乏力，未觀察到與藥物輸注相關的急性不良反應及痤瘡樣皮疹。未觀察到對血液和生化指標的影響。表明患者對泰欣生聯合化療耐受性良好。
 
泰欣生 全球臨床研究進展
作者：石遠凱　中國醫學科學院腫瘤醫院 2007-9-20
泰欣生是一種IgG1型單克隆抗體，能夠靶向性作用于腫瘤細胞表面的EGFR，通過占據EGFR分子的3A表位，競爭性抑制EGFR天然配體EGF、TGFα等與EGFR的結合，有效地阻斷由EGFR介導的下游信號傳導通路和細胞學效應，并誘導EGFR內化和降解。如導彈般“追蹤”并殺傷癌細胞，泰欣生能夠顯著抑制腫瘤細胞增殖、誘導分化、促進細胞凋亡、抑制腫瘤血管生成、增強放化療療效。臨床研究結果顯示，泰欣生對于頭頸癌、消化道腫瘤、神經膠質細胞瘤有確切療效。現將泰欣生的臨床應用和安全性情況綜述如下：
1.泰欣生一線治療晚期頭頸癌
古巴分子免疫學中心Tania Crobet Ramos博士等報道了一項在古巴進行的泰欣生聯合放療治療中晚期頭頸部鱗癌的單中心Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗。24例患有晚期無法切除頭頸癌并能接受根治性放療的患者入組。每例患者在6周內，每周接受1次泰欣生靜脈滴注治療，劑量分別為50 mg、100 mg、200 mg、400 mg。電離放射（60Co）的劑量為每天2Gy，每周5天（總劑量為60~66Gy）。治療結束后，如果在原發部位仍有可見殘留腫瘤應行手術徹底切除（見圖1）。
共有22例患者可評估療效。與接受低劑量的患者相比，使用200 mg和400 mg患者的生存期顯著增加（P=0.03）。從治療開始到結束，隨訪的時間中值為45.2月（41.5~48.1月），50 mg和100 mg治療組的中位生存期為8.6月，而200 mg和400 mg治療組的均值為44.3個月。低劑量受試者的3年存活率為16.7%，200 mg和400 mg劑量受試者為66.7%。200 mg和400 mg治療的16例患者中14例（87.5%）得到有效緩解，其中9例完全緩解。另有2例新增患者接受手術切除，有11例（68.75%）完全緩解。
在該臨床試驗中，共有18例患者出現輕微或中度與泰欣生相關的不良反應。最常見的毒性反應為發熱、低血壓、震顫。1例在首次用藥后出現3度嗜睡。沒有皮疹癥狀出現。最常見的放療相關毒性反應包括黏膜炎、皮炎、消化不良，長期毒性包括輕度至中度口干。研究結果顯示：泰欣生是具有良好耐受性的藥物，并可增加腫瘤的放療敏感性。泰欣生聯合放療能進一步提高患者的療效和生存率，且不顯著增加毒性。根據本研究200 mg和400 mg劑量患者的血清水平、緩解和存活率的結果可以得出結論：泰欣生200 mg是治療無法切除晚期頭頸部鱗癌的理想劑量。
印度Kidwai Memorial Institute of Oncology、Shirdi Sai Baba Cancer Hospital、KMC Hospital等機構開展了一項泰欣生聯合放療和/或化療對照放療和/或化療治療晚期頭頸部鱗癌患者的隨機、開放、多中心臨床研究，共分4組進行。患者接受泰欣生靜脈滴注200 mg/次，每周1次，共6周，順鉑50 mg/m2靜脈滴注，共6周，放療2Gy/次，5次/周，6~6.5周，總劑量60~66Gy。92例患者入組，其中Ⅲ期12例，ⅣA期80例。共有76例患者可評估療效，療后第24周各組客觀響應情況如下：泰欣生聯合順鉑和放療組總有效率為100%，順鉑和放療組總有效率為70%，兩組間差異具有統計學意義（P=0.02）。泰欣生聯合放療組腫瘤完全緩解率（CR）為70.59%，總有效率為76.47%。單純放療組CR率為31.58，總有效率為36.84%，兩組間差異具有統計學意義（P≤0.05）。
2.泰欣生單獨用藥治療結直腸癌
加拿大進行了一項泰欣生治療晚期難治性實體瘤的臨床研究（試驗代碼：YMB1000-007），入組患者為常規療法難以控制的晚期實體瘤患者。研究結果發表在2007年ASCO會議上。該研究采用泰欣生單獨用藥，劑量遞增100 mg、200 mg、400 mg或800mg，每周注射1次，共6周。
共有17例入組患者（平均年齡63歲，其中13例結直腸癌患者），16例患者進行了4個劑量的治療（有1例患者因不符合入組條件而沒有進行治療）。結果顯示，患者均有良好的耐受性，發現有劑量限制毒性（1~3級劑量所引起的疲勞與泰欣生有關），皮膚毒性輕微（7例患者中有1例患者出現1/2 Gr）。6例患者病情穩定，1例部分緩解，3例患者無疾病進展的延長時間分別為5.8月、14.1月和18.7月（后2例患者仍在進行實驗研究）。12例可評估的結直腸癌患者中，5例患者病情穩定（SD），1例患者部分緩解（PR），這些患者中大多數曾經接受過外科或系統的多藥化療方案。
泰欣生單獨用藥治療經標準治療后已經產生耐藥的晚期難治性腫瘤患者，耐受性良好，皮膚毒性較低。在16例晚期重度腫瘤患者中，有3例的無疾病進展生存期延長。
另一項泰欣生聯合伊立替康對照西妥昔單抗聯合伊立替康治療伊立替康治療失敗后的轉移性結直腸癌的隨機、對照、開放、多中心Ⅱ期臨床試驗正在加拿大進行（試驗代碼：YMB1000-0012）。試驗共分3組：泰欣生400 mg每周1次聯合伊立替康，共給藥12周（12個劑量），然后每2周給藥400 mg直至病情進展；泰欣生400 mg每2周1次，聯合伊立替康，共給藥12周（6個劑量）；然后每2周給藥400 mg直至病情進展；西妥昔單抗（初始劑量400 mg/m2，隨后每周250 mg/m2）每周1次聯合伊立替康，每組計劃入組40人，共120人。試驗的主要終點為：①安全性評價：評價在伊立替康耐藥的轉移性結直腸癌患者中，與伊立替康聯合西妥昔單抗相比，伊立替康聯合泰欣生能否導致較低的Ⅱ級或者更高級別的痤瘡、皮疹、過敏反應等不良反應的發生；②療效評價：評價在伊立替康耐藥的轉移性結直腸癌患者中，與使用伊立替康和西妥昔單抗組合相比，伊立替康和兩種不同劑量的泰欣生聯合應用是否會導致客觀響應率。
3.泰欣生單獨用藥治療胰腺癌
由德國Department of Hematology and Medical Oncology、Marien Hospital Herne、University Medical School of Bochum等機構共同開展了泰欣生單獨用藥治療晚期局限性或轉移性胰腺癌的臨床試驗，泰欣生200 mg/次，每周1次，共6周，8周后CT檢查。之后，患者每3周1次給藥鞏固治療，直至病情惡化或出現不可耐受的毒性反應為止。病例選擇標準為經吉西他濱或其他一線化療藥物治療失敗，并至少存在一個可測量病灶的晚期胰腺癌患者，研究結果發表在2006年ASCO會議上。
全部入組患者共55例，其中女性28例，男性27例，ECOG分級1（41例）或0（14例），中位年齡63.6歲（46~83歲）。可評估療效者共36例，其中，疾病穩定患者（SD）6例，中位疾病進展期（TTP）為19.2周（13.1~26.1周）。有1例患者出現Ⅰ級皮疹。
該研究結果證實泰欣生是安全的，患者對該藥物具有很好的耐受性。為進一步提高療效，泰欣生聯合吉西他濱治療晚期胰腺癌的Ⅰ/Ⅱ臨床試驗正在進行中，目前已經完成Ⅰ期劑量爬坡試驗。
4.泰欣生一線/二線治療
晚期神經膠質瘤
德國Departments of Pediatric Hematology/Oncology等機構共同開展了泰欣生單獨用藥治療兒童和青少年難治性和復發性惡性神經膠質瘤的Ⅱ期臨床試驗，入組患者包括患有多形性膠質母細胞瘤（GM）、退行性星狀細胞瘤（AA）、內源性腦橋膠質細胞瘤（IPG）的兒童和青少年，在經過初步治療后復發或者病情難以控制、預計存活期少于4周者。泰欣生150 mg/m2/每周，連續6周作為誘導治療。誘導治療后PR/SD的患者繼續按150 mg/m2劑量給藥，3周注射1次進行鞏固治療。
本試驗最終的研究結果發表在2007年ASCO會議上：共有47例4~17歲（中位年齡11歲）的患者入組，46例患者可評價。14例患者在誘導治療后第8周出現應答[部分緩解（PR）4例，病情穩定（SD）10例]。13例患者繼續鞏固治療，21周時結果顯示，4例PR，3例SD，6例PD。中位存活時間為4.4月（0.3~25.4月）。未發現與藥物相關的嚴重副作用。試驗結果表明重復使用泰欣生是安全的，患者對泰欣生有良好的耐受性。泰欣生對復發性惡性神經膠質瘤，尤其是腦橋膠質瘤，仍具有細胞毒效應。2006年初，泰欣生聯合放療治療彌漫型腦橋膠質瘤的Ⅲ期臨床試驗已開始募集患者入組。
古巴分子免疫學中心等6家單位共同開展了泰欣生聯合放療治療晚期惡性膠質細胞瘤的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗，入組患者為新確診的神經膠母細胞瘤（GB）和退行性星狀細胞瘤（AA），所有入組對象都適合做根治性放射治療。泰欣生200 mg/次，每周1次，共6周；全腦放射劑量為1.8~2Gy/次，5次/周，總劑量為50~60Gy。共有29例（男性13例，女性16例）患者入組。腫瘤完全緩解率（CR）為17.2%，部分緩解率（PR）為20.7%，病情穩定（SD）為41.4%。治療開始到結束所有患者的的中位隨訪時間為29月（22~45月），平均和中位生存時間分別為24.09月和22.17月。12個月和18個月的總體生存率分別為75%和53.6%（見圖2）。
由于泰欣生在晚期惡性神經膠質瘤治療中取得的突出成就，2004年該藥通過了美國FDA及歐盟藥監局EMA的雙重認證，獲批晚期神經膠質瘤孤兒藥資格。
 
   參考文獻（略）


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