尼妥珠單抗治療頭頸部鱗癌4年隨訪結果報道

    早在2009年11月1-5日，第51屆北美腫瘤放射治療年會（ASTRO）在芝加哥召開，來自印度紀念kidwani腫瘤研究所的Lokesh Viswanth教授在大會上作了有關尼妥珠單抗（泰欣生®）“BEST研究”4年隨訪結果的發言。 

    眾所周知，EGFR（表皮生長因子受體）是細胞分化和生長的重要信號轉導通路。通常在正常細胞中EGFR表達水平較低，但隨著正常細胞突變成為腫瘤細胞，EGFR的表達量急劇升高，是正常細胞的數十倍甚至上百倍。腫瘤細胞高度依賴于EGFR信號轉導通路，此通路是腫瘤形成和生長的重要促進因素。頭頸部惡性腫瘤95%以上為鱗狀細胞癌，而鱗狀上皮與EGFR的關系比較密切，所以頭頸部惡性腫瘤的EGFR過表達率非常高。根據Messa等人的研究，頭頸部鱗癌的EGFR過表達率約在80-100%。Kian Ang教授等人研究了頭頸部鱗癌EGFR表達水平與預后的關系，共入組155例患者，研究發現EGFR低表達的患者中位生存期及無病生存期均明顯高于EGFR高表達的患者。由此可見，EGFR是頭頸部鱗癌治療的一個理想靶點。目前有關抗EGFR單克隆抗體用于頭頸部鱗癌的臨床研究日益增多，并顯示出較好的療效。Bonner等人的臨床研究證明，西妥昔單抗聯合放療能夠顯著提高局部晚期頭頸部腫瘤患者的3年生存率，與單純放療相比提高了10個百分點（55%對45%，P=0.05）。但是目前NCCN指南推薦的治療局部晚期頭頸部鱗癌方案首選為放療聯合順鉑。據Jeremic等人的多項研究證明，順鉑聯合放療較單純放療能夠顯著提高局部晚期頭頸部鱗癌患者的3年及5年生存率，提高絕對值在20%左右。因此，放療聯合順鉑已經成為國際上公認的治療局部晚期頭頸部鱗癌的標準方案。Bonner研究雖然證明了西妥昔單抗聯合放療優于單純放療，但是還缺乏與放療聯合順鉑的療效對比。在順鉑聯合放療的基礎上加入西妥昔單抗，病人是否獲益目前還是未知的，有關的臨床研究正在進行中。另外在Bonner研究中，西妥昔單抗組皮疹的發生率高達87%，3級以上皮疹發生率高達17%。 

    靶向治療是頭頸部鱗癌治療的一個重要方向，越來越得到醫生的關注，而在目前標準治療方案（即放療聯合順鉑）的基礎上加入靶向藥物能否使病人獲益，目前還存在疑問，BEST研究初步解答了這個問題。這個研究是有關尼妥珠單抗（泰欣生®）用于局部晚期頭頸部鱗癌的臨床研究。尼妥珠單抗是一個新一代的抗EGFR單克隆抗體，與傳統的嵌合型單抗相比，尼妥珠單抗具有人源化程度高，腫瘤選擇性高，安全性好，皮疹發生率低等優點。國際研究已顯示，尼妥珠單抗對頭頸部鱗癌、腦部腫瘤（如神經膠質瘤、腦橋膠質瘤）、胰腺癌以及結直腸癌等有效，目前已在中國、古巴、印度、烏克蘭等二十幾個國家獲批頭頸部鱗癌或鼻咽癌的適應癥。BEST研究是一個隨機對照的IIb期臨床研究，共入組92例患者，其中可評估為76例，隨機分為四組，分別為放療（RT）組±尼妥珠單抗、放化療（RCT）組±尼妥珠單抗。其中放療劑量為60-66Gy/6-6.5w，化療方案為順鉑50mg/w，尼妥珠單抗200mg/w，連續6周。該研究曾在2007年ASTRO會議上公布了中期研究結果，其中客觀有效率RT組36.84%，RT+尼妥珠單抗組76.47%（P=0.023）；RCT組70%，RCT+尼妥珠單抗組100%（P=0.020）。無論RT組還是RCT組，聯合尼妥珠單抗后都沒有增加已知的毒副反應，患者耐受性較好；尼妥珠單抗組有2例患者出現輕微皮疹，未出現3級以上皮疹。在今年的 ASTRO會議上BEST研究又更新了4年隨訪結果，4年生存率RT組13%，RT+尼妥珠單抗組34.7%；RCT組21%，RCT+尼妥珠單抗組41%。特別是RCT組，在放療聯合順鉑的基礎上加入尼妥珠單抗，4年生存率提高20%，統計學有顯著性差異（P=0.0149）。 

    BEST研究雖然只是一個II期臨床研究，但已初步顯示聯合靶向藥物后患者獲得較好的生存獲益，特別是在放療聯合順鉑的基礎上，加入尼妥珠單抗患者生存獲益更加明顯。以往有關靶向藥物用于局部晚期頭頸部鱗癌的臨床研究均與單純放療作對照，這是第一個與放療聯合順鉑作對照的臨床研究。 

    當然，BEST研究入組的病例數較少，接下來還需要開展更大規模的III期臨床研究。但至少這個研究進一步肯定了尼妥珠單抗為代表的靶向藥物在頭頸部鱗癌治療的重要作用，靶向治療勢必成為頭頸部鱗癌治療的發展方向。

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