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替莫唑胺-惡性腫瘤腦轉(zhuǎn)移的診治進(jìn)展

來源：中國(guó)醫(yī)學(xué)論壇報(bào) 作者：百濟(jì)動(dòng)態(tài) 瀏覽：發(fā)布時(shí)間：2008/2/21 16:26:00

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院腫瘤內(nèi)科潘宏銘諸靜文金偉

腦轉(zhuǎn)移(Brain metastasis)是惡性腫瘤治療失敗的常見原因之一，通常臨床處理比較困難。實(shí)體瘤腦轉(zhuǎn)移患者的數(shù)量是原發(fā)性腦瘤的10倍。大約20%～40%的癌癥患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，意味著每年美國(guó)大約有80，000～170，000例新診斷腦轉(zhuǎn)移瘤。而歐盟的腦轉(zhuǎn)移瘤相應(yīng)發(fā)病人數(shù)高達(dá)210，000。

本文闡述實(shí)體瘤腦轉(zhuǎn)移發(fā)生的現(xiàn)狀、臨床表現(xiàn)、診斷和鑒別診斷，實(shí)體瘤腦轉(zhuǎn)移臨床處理的一般原則和個(gè)體化策略，腫瘤腦轉(zhuǎn)移治療的新進(jìn)展。

一、　腦轉(zhuǎn)移的臨床表現(xiàn)

實(shí)體瘤腦轉(zhuǎn)移的主要臨床表現(xiàn)如下：(1)頭痛：性質(zhì)多較劇烈，常在清晨發(fā)作，有時(shí)在睡眠中被痛醒，但起床輕度活動(dòng)后頭痛就會(huì)逐漸緩解或消失。(2)嘔吐：由于顱內(nèi)壓力的增高，致使延髓呼吸中樞受到刺激，從而出現(xiàn)嘔吐，嘔吐多在頭痛之后出現(xiàn)，呈噴射狀。(3)視力障礙：顱內(nèi)壓增高時(shí)會(huì)使眼球靜脈血回流不暢，導(dǎo)致淤血水腫，損傷眼底視網(wǎng)膜上的視覺細(xì)胞，致視力下降。(4)精神異常：位于大腦前部額葉的腦瘤可破壞額葉，引起興奮、躁動(dòng)、憂郁、壓抑、遺忘、虛構(gòu)等精神異常表現(xiàn)。(5)單側(cè)肢體感覺異常或無力：頂葉專管感覺，該部位腫瘤常會(huì)導(dǎo)致單側(cè)肢體痛覺、溫覺、震動(dòng)覺、形體辨別覺減退或消失。(6)幻嗅：顳葉部腫瘤可在其刺激下出現(xiàn)幻嗅，即可聞到一種并不存在的氣味，如燒焦飯或焦橡膠等氣味。(7)偏癱或踉蹌步態(tài)：腦干或小腦部位病變更具特異性，即患者常在頭痛、嘔吐、視物障礙之后，出現(xiàn)偏癱或踉蹌的醉酒步態(tài)。(8)耳鳴、耳聾：此種多在打電話時(shí)發(fā)覺，即一耳能聽到，另一耳則聽不到。該表現(xiàn)多是聽神經(jīng)瘤的先兆。

二、　惡性腫瘤腦轉(zhuǎn)移的診斷和鑒別診斷

發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的常見原發(fā)性惡性腫瘤有非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)、小細(xì)胞肺癌 (SCLC) 、乳腺癌、惡性黑色素瘤、結(jié)腸直腸癌、腎癌等。一般情況下，腦轉(zhuǎn)移瘤的估計(jì)發(fā)病率為：20%的NSCLC患者，50%～80%的SCLC患者，15%的乳腺癌患者，20%～50%的惡性黑色素瘤患者，4%的結(jié)直腸癌患者。與特殊實(shí)體瘤相關(guān)的腦轉(zhuǎn)移瘤患者數(shù)量取決于下列兩個(gè)因素：特定原發(fā)性腫瘤患者的數(shù)量和腫瘤發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的趨勢(shì)。肺癌是最常見的顱內(nèi)轉(zhuǎn)移性腫瘤，肺癌顱內(nèi)轉(zhuǎn)移以小細(xì)胞肺癌為最多，依次為未分化大細(xì)胞癌、腺癌、鱗癌。在確診時(shí)約10%小細(xì)胞肺癌患者同時(shí)伴有腦轉(zhuǎn)移，經(jīng)治療后生存2年以上的患者，則腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率高達(dá)80%。非小細(xì)胞肺癌經(jīng)手術(shù)切除后約有1/3因腦轉(zhuǎn)移而失敗，尸檢證實(shí)高達(dá)50%以上的患者存在腦轉(zhuǎn)移，且主要是腺癌。即使病理證實(shí)為無肺門、縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的Ⅰ期NSCLC，在術(shù)后3個(gè)月內(nèi)可能有5%的患者出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移癥狀，提示術(shù)前已有無癥狀的微小腦轉(zhuǎn)移灶存在。

肺癌顱內(nèi)轉(zhuǎn)移機(jī)理未完全明了。顱內(nèi)轉(zhuǎn)移的途徑主要通過血行轉(zhuǎn)移。肺癌生長(zhǎng)速度快，且肺組織血供相當(dāng)豐富，癌細(xì)胞易經(jīng)肺靜脈進(jìn)入體循環(huán)，隨頸動(dòng)脈或椎基底動(dòng)脈上行到腦組織后形成轉(zhuǎn)移灶。肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤傾向于多發(fā)，多發(fā)者占70%～86%，單發(fā)者僅占14%~30%。80%～85%轉(zhuǎn)移灶位于大腦， 10%～15%位于小腦，2%～3%位于腦干。腦膜侵犯不如腦轉(zhuǎn)移常見，多見于小細(xì)胞肺癌患者。硬腦膜轉(zhuǎn)移較軟腦膜多見。癌細(xì)胞播散到軟腦膜，經(jīng)腦脊液擴(kuò)散，可浸潤(rùn)皮質(zhì)、顱、脊神經(jīng)，同時(shí)引起腦脊液循環(huán)障礙。轉(zhuǎn)移灶周圍的腦組織常由于局部機(jī)械性壓迫或血供不足，產(chǎn)生缺血、水腫、壞死，甚至出血。較大腫瘤常有中心壞死、囊性變。

(一)　診斷

根據(jù)原發(fā)惡性腫瘤病史、臨床癥狀和體征以及有關(guān)特殊檢查如計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)或磁共振成像(MRI)等發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)占位性病灶，排除原發(fā)腦腫瘤和其他腫瘤，臨床診斷腦轉(zhuǎn)移即可成立。有實(shí)體瘤病史者，出現(xiàn)顱內(nèi)壓增高和/或精神神經(jīng)癥狀，首先應(yīng)考慮顱內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤。在實(shí)體瘤的診治過程中，應(yīng)注意詢問有無顱內(nèi)轉(zhuǎn)移引起的臨床癥狀和體征，并進(jìn)行細(xì)致的神經(jīng)系統(tǒng)檢查，及時(shí)請(qǐng)神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師會(huì)診。腦轉(zhuǎn)移的診斷主要依靠影像學(xué)，若有異常應(yīng)進(jìn)一步作CT或MRI檢查。對(duì)于易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的惡性腫瘤或懷疑有可能存在腦轉(zhuǎn)移的患者，治療前分期檢查應(yīng)包括頭顱CT或MRI，以排除僅有實(shí)體瘤局部癥狀而無任何顱內(nèi)高壓癥狀的腦轉(zhuǎn)移患者。腦轉(zhuǎn)移診斷成立后需進(jìn)一步明確轉(zhuǎn)移范圍及有無顱腦以外的轉(zhuǎn)移存在，應(yīng)同時(shí)做全身有關(guān)檢查，如腹部B超和CT、骨骼ECT掃描等，必要時(shí)PET檢查，為進(jìn)一步治療提供依據(jù)。

1. CT：增強(qiáng)CT檢查是目前診斷腦轉(zhuǎn)移瘤最可靠手段之一。目前，大多數(shù)研究的診斷及療效評(píng)價(jià)以CT為標(biāo)準(zhǔn)。CT能清楚顯示轉(zhuǎn)移瘤的大小、部位及數(shù)目。腦轉(zhuǎn)移灶在CT平掃時(shí)的典型表現(xiàn)為孤立的類圓形團(tuán)塊，多數(shù)為等密度或略低密度，這與腫瘤的細(xì)胞成分、血供情況、壞死囊變程度以及是否出血和鈣化有關(guān)。注射造影劑增強(qiáng)掃描可使病灶更加清晰。值得注意的是顱腦CT檢查的假陽(yáng)性率可高達(dá)11%，故有人主張CT檢出顱內(nèi)病變后應(yīng)行腫瘤活檢。另外，CT對(duì)小于0.5cm的病灶和幕下轉(zhuǎn)移瘤的顯示不滿意。因此，必要時(shí)需重復(fù)CT檢查或進(jìn)一步作MRI檢查。

2.　MRI：增強(qiáng)MRI對(duì)診斷腦轉(zhuǎn)移最有價(jià)值。MRI與CT相比有更佳的軟組織對(duì)比度以及可多平面多方位顯示的優(yōu)點(diǎn)，可更好地分辨顱內(nèi)的解剖結(jié)構(gòu)。所以MRI較CT更易于早期發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，有些腦轉(zhuǎn)移灶在CT未出現(xiàn)異常時(shí)即可顯示。MRI可更好顯示多發(fā)灶，很多CT掃描單發(fā)者，經(jīng)MRI檢查證實(shí)為多發(fā)，且增強(qiáng)后常發(fā)現(xiàn)病灶更多，瘤體更大。特別是對(duì)幕下轉(zhuǎn)移灶，MRI較CT更易檢出。

3.　腦脊液檢查：腦脊液中檢到癌細(xì)胞是確診軟腦膜受累的可靠依據(jù)。腦脊液檢查操作簡(jiǎn)單，除嚴(yán)重顱內(nèi)壓增高者不宜作腰椎穿刺除外。但腦脊液陰性病例不能排除腦膜轉(zhuǎn)移。腦脊液檢查還可用于觀察治療效果。經(jīng)治療后，部分患者腦脊液中惡性腫瘤細(xì)胞消失，腦脊液糖含量升高或恢復(fù)正常。

4.　其他檢查：立體定向穿刺活檢是有創(chuàng)性檢查，在CT引導(dǎo)下可準(zhǔn)確地對(duì)腫瘤部位進(jìn)行穿刺，獲得病理學(xué)證據(jù)，排除原發(fā)顱內(nèi)腫瘤，避免誤診誤治；另外，如原發(fā)腫瘤已治愈多年，顱內(nèi)孤立性病灶難以排除轉(zhuǎn)移癌，或顱內(nèi)占位性病灶診斷不明者，也可在經(jīng)選擇的條件下行手術(shù)探查確診；腦血管造影曾是神經(jīng)外科最常見的檢查方法，由于造影引起痛苦較大，操作復(fù)雜，且有一定的危險(xiǎn)性，病人常難以接受；顱骨平片檢查可發(fā)現(xiàn)部分腦轉(zhuǎn)移瘤同時(shí)伴有顱骨轉(zhuǎn)移，靠近顱骨的轉(zhuǎn)移瘤，當(dāng)侵及顱骨時(shí)X 線平片可見顱骨骨質(zhì)破壞甚至瘤結(jié)節(jié)，頭顱X線上可有顱高壓跡象。腦電圖、腦超聲波檢查、放射性同位素檢查等對(duì)于顱內(nèi)腫瘤的診斷也有一定的參考價(jià)值。

(二)　鑒別診斷

診斷腦轉(zhuǎn)移瘤時(shí)應(yīng)注意與原發(fā)性腦瘤，腦膿腫及腦血管病等鑒別，以免誤診。以神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為首發(fā)表現(xiàn)，影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)單個(gè)占位性病灶，首先應(yīng)排除原發(fā)性腦瘤。11%的單發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)占位性病變非轉(zhuǎn)移性，有時(shí)需經(jīng)立體定向穿刺活檢或手術(shù)后病理學(xué)檢查才能作出明確診斷。晚期惡性腫瘤患者由于凝血機(jī)制障礙，亦可發(fā)生嚴(yán)重腦血管病(如腦內(nèi)及硬膜下血腫)，大腦中動(dòng)脈內(nèi)如有大量瘤栓可引起腦軟化，來自肺癌的瘤栓及化膿性栓子可形成轉(zhuǎn)移瘤內(nèi)膿腫，這時(shí)根據(jù)臨床表現(xiàn)和CT檢查往往難以與腦轉(zhuǎn)移瘤鑒別，從而導(dǎo)致延誤腦轉(zhuǎn)移瘤的診斷，必要時(shí)可行立體定向穿刺活檢、手術(shù)探查及腦血管造影檢查。值得注意的是，小細(xì)胞肺癌患者也可有神經(jīng)癥狀，主要癥狀為癡呆、精神障礙，重癥肌無力癥等，肺癌切除后或化療后，以上癥狀可自行消退或緩解。此外，精神神經(jīng)癥狀尚可出現(xiàn)于水電解質(zhì)紊亂、低血糖以及有嚴(yán)重的心理精神疾病的患者。應(yīng)避免把可以治療的伴發(fā)癥和并發(fā)癥誤為腦轉(zhuǎn)移晚期而過早放棄必要的努力。

三、　當(dāng)前的治療選擇

無論單發(fā)或多發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤處理都比較棘手，當(dāng)前主要治療方法有手術(shù)治療、全腦放療(WBRT)、立體定向放療、化療、原發(fā)腫瘤的治療、使用腎上腺皮質(zhì)激素降低顱內(nèi)壓減輕腦水腫以及支持治療，其中WBRT是最有效的治療手段。選擇治療方式時(shí)要綜合考慮腦轉(zhuǎn)移病灶數(shù)目、原發(fā)病灶特征及控制情況、腦轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)后的治療以及原發(fā)病灶是否已知及得到有效控制等因素。

傳統(tǒng)方法治療下患者的生存獲益有限，中位生存期為4～6個(gè)月(表1)。最近一些新藥，如替莫唑胺(TMZ)、莫特沙芬釓(MGd)和Efaproxiral相繼出現(xiàn)，為腦轉(zhuǎn)移瘤的治療帶來新的希望。

表1 腦轉(zhuǎn)移瘤患者的中位生存期

治療手段	中位生存期(月)*
無	1
皮質(zhì)類固醇激素	2
全腦照射聯(lián)合皮質(zhì)類固醇激素	3～6
外科切除(孤立性腦轉(zhuǎn)移瘤)	9～14
全腦照射聯(lián)合放療外科[9]	11

* 自腦轉(zhuǎn)移瘤診斷至死亡

目前，腦轉(zhuǎn)移瘤的一線治療無標(biāo)準(zhǔn)措施，治療因地而異。一些國(guó)家將外科切除作為一線治療選擇，不能手術(shù)切除的腦轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行放療和化療。例如，意大利常應(yīng)用放療治療癥狀性腦轉(zhuǎn)移瘤，而無癥狀患者的一線治療可能是化療，必要時(shí)輔以放療。而英國(guó)腦轉(zhuǎn)移瘤的一線治療為化療，放療為二線治療。一般而言，治療決策的依據(jù)是患者的體能狀態(tài)、腦轉(zhuǎn)移瘤的數(shù)量和部位。影響治療決策的主要因素列舉于表2。

表2 腦轉(zhuǎn)移瘤治療決策的影響因素

參數(shù)	因素
患者相關(guān)因素	體能狀態(tài)
	神經(jīng)功能
	年齡
	癥狀 vs 無癥狀
決策相關(guān)因素	孤立性 vs 多發(fā)性
	新診斷 vs 復(fù)發(fā)性
	腦轉(zhuǎn)移瘤部位
	腦轉(zhuǎn)移瘤大小

(一)　皮質(zhì)類固醇激素治療

大多數(shù)腦轉(zhuǎn)移瘤患者需要皮質(zhì)類固醇激素治療，一般選用地塞米松，以減輕腫瘤周圍腦組織的水腫程度。應(yīng)用皮質(zhì)類固醇激素的一個(gè)主要問題是，患者的免疫系統(tǒng)受到抑制，可能發(fā)生特殊類型的肺炎—卡氏肺孢子蟲肺炎(PCP)。因此，患者(尤其是50歲以上)一般需要進(jìn)行甲氧芐氨嘧啶-磺胺甲基異惡唑預(yù)防性治療。

(二)　癲癇的治療和預(yù)防

20%～40%的腦轉(zhuǎn)移瘤患者可能發(fā)生癲癇，為預(yù)防癲癇再次發(fā)作，可進(jìn)行抗驚厥藥物治療。例如苯妥英、卡巴咪嗪或苯巴比妥。然而，有時(shí)沒有任何癲癇跡象的腦轉(zhuǎn)移瘤患者也需要抗驚厥治療，但這種預(yù)防性治療仍有爭(zhēng)議，尤其對(duì)于未手術(shù)切除的腦轉(zhuǎn)移瘤患者。

皮質(zhì)類固醇激素與抗驚厥藥物或患者應(yīng)用的其他藥物(例如化療藥物)之間可能發(fā)生相互作用，導(dǎo)致一種或兩種藥物的療效均下降。例如：苯妥英可加快地塞米松和紫杉醇的代謝，地塞米松可降低苯妥英的血漿濃度。

(三)　手術(shù)(顱骨切開術(shù))

根據(jù)特殊預(yù)后因素選擇患者，則更有可能達(dá)到治療目標(biāo)。手術(shù)切除的積極預(yù)后因素包括：①孤立性腦轉(zhuǎn)移。多發(fā)性腦轉(zhuǎn)移瘤手術(shù)預(yù)后差。②可控制的原發(fā)性腫瘤。全身性播散者不適合手術(shù)。③KPS體能狀態(tài)較好。④原發(fā)腫瘤確診與腦轉(zhuǎn)移瘤確診之間的時(shí)間間隔較長(zhǎng)，癌癥的初次診斷至隨后腦轉(zhuǎn)移瘤確診之間的時(shí)間間隔成為預(yù)后因素的原因是可提供腫瘤侵襲性和腦轉(zhuǎn)移瘤手術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的信息。⑤年齡相對(duì)較小(<60歲)。

上述預(yù)后因素僅為指導(dǎo)性，雖然新診斷孤立性腦轉(zhuǎn)移瘤是手術(shù)切除的最佳指征，但下列情況下，對(duì)多發(fā)性或復(fù)發(fā)性腦轉(zhuǎn)移瘤也可能進(jìn)行手術(shù)切除：患者具有威脅生命的病灶或較大病灶壓迫周圍腦組織引起癥狀

(四)　放療

放療可能是新診斷多發(fā)性腦轉(zhuǎn)移患者的推薦治療措施，但也可用于孤立性腦轉(zhuǎn)移患者的治療。為判斷腦轉(zhuǎn)移瘤的預(yù)后，腫瘤放療組織(RTOG)根據(jù)預(yù)后因素(包括體能狀態(tài)、年齡和多發(fā)性還是孤立性腦轉(zhuǎn)移灶)將患者分為三類。研究所用的特定分析方法稱為“回歸分割分析-RPA”，因此將基于RPA的分類稱為腦轉(zhuǎn)移瘤的RTOG RPA分類。表3列舉了三個(gè)RPA分類及其相關(guān)的中位生存期。

表3 腦轉(zhuǎn)移瘤患者RPA分類的中位生存期

RPA分類	描述	中位生存期(月)
I	KPS ≥ 70 年齡< 65 歲原發(fā)腫瘤可控制無顱外轉(zhuǎn)移	7.1
II	KPS ≥ 70 年齡≥ 65歲原發(fā)腫瘤不可控制其他部位轉(zhuǎn)移不滿足I和III類的所有其他患者	4.2
Ⅲ	KPS < 70	2.3

KPS=Karnofsky 體能狀態(tài)

患者治療目的不同，其放療的實(shí)施方法也不同，主要有：①單一放療，或與地塞米松聯(lián)合，以緩解腫瘤腦內(nèi)占位相關(guān)癥狀；②術(shù)后放療以預(yù)防腦轉(zhuǎn)移瘤復(fù)發(fā)；③與化療聯(lián)合以縮小腫瘤體積；④預(yù)防性放療—預(yù)防腦轉(zhuǎn)移，尤其對(duì)于腦轉(zhuǎn)移發(fā)病率很高的SC LC患者。

1.　全腦放療(WBRT)：遠(yuǎn)距離放療常用于實(shí)施腦轉(zhuǎn)移瘤患者的全腦放療，可改善生存期并降低局部復(fù)發(fā)率。各治療中心的治療計(jì)劃均有其特殊性，常用計(jì)劃為20 Gy分割為4個(gè)5 Gy段和18 Gy分割為6個(gè)3 Gy段。有些外科手術(shù)切除患者也可進(jìn)行WBRT，以進(jìn)一步延長(zhǎng)生存期，降低腦內(nèi)病灶的復(fù)發(fā)機(jī)會(huì)。由于大部分SCLC患者會(huì)發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，因此，在腦轉(zhuǎn)移發(fā)生前可進(jìn)行預(yù)防性顱腦照射(PCI)。腦轉(zhuǎn)移瘤患者大多死于全身疾病，WBRT后的生存期一般不會(huì)太長(zhǎng)。然而，WBRT 1年后仍然生存的患者可出現(xiàn)放療相關(guān)的遲發(fā)性并發(fā)癥：①腦萎縮；②組織壞死；③內(nèi)分泌功能失常；④神經(jīng)認(rèn)知功能退化；⑤癡呆。

2.　立體定向放療外科(SRS)：放療外科是一種對(duì)小范圍治療區(qū)域?qū)嵤└邉┝糠派涞倪h(yuǎn)距離放療技術(shù)，可采用三種技術(shù)：①直線加速器—產(chǎn)生高能X線；②伽瑪?shù)丁a(chǎn)生γ射線；③回旋加速器—產(chǎn)生帶電粒子，例如質(zhì)子，不如前兩種技術(shù)常用。

立體定向放療外科是指利用三維計(jì)算機(jī)程序，將直線加速器或伽瑪?shù)兜姆派渚€引導(dǎo)至腦內(nèi)病灶所在部位。放療外科實(shí)施期間，神經(jīng)外科醫(yī)師和腫瘤放療醫(yī)師將共同決定每一患者的最佳治療策略和方法。有時(shí)，可聯(lián)合應(yīng)用放療外科與WBRT，以改善局部控制。另外，可使用放射增敏劑使腫瘤細(xì)胞對(duì)放療的細(xì)胞毒作用更加敏感，以增強(qiáng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷效果。目前，進(jìn)行中的Ⅲ期試驗(yàn)正在評(píng)估兩種新制劑(莫特沙芬和乙丙昔羅)對(duì)腦轉(zhuǎn)移瘤患者的放療效果增強(qiáng)能力。

(五)　化療

化療并非實(shí)體瘤腦轉(zhuǎn)移的常用治療手段。腦轉(zhuǎn)移瘤發(fā)生于癌細(xì)胞由原發(fā)部位到腦的傳播，因此，對(duì)特定實(shí)體瘤如SCLC和乳腺癌，有效的化療藥物也能緩解腦轉(zhuǎn)移灶。腦轉(zhuǎn)移瘤也可能發(fā)生于原發(fā)性腫瘤化療后的緩解期，因此，可能對(duì)一線化療藥物抵抗或難治。

假如化療藥物對(duì)實(shí)體瘤具有抗腫瘤活性，則只要有足量的化療藥物到達(dá)腦內(nèi)，就很可能對(duì)腦轉(zhuǎn)移瘤的癌細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞毒作用。化療藥物要成為腦轉(zhuǎn)移瘤的有效治療措施，必須對(duì)原發(fā)性腫瘤具有治療活性，且能很好地通過血腦屏障。雖然已證明許多化療藥物對(duì)實(shí)體瘤具有活性，但由于很多藥物并不能通過血腦屏障，因此在中樞神經(jīng)系統(tǒng)組織內(nèi)難以達(dá)到理想的濃度。例如，中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤的藥物動(dòng)力學(xué)研究顯示，紫杉醇這一NSCLC患者化療方案的常用藥物到達(dá)CSF的濃度僅相當(dāng)于血漿濃度的0.12%～8.3%。

毛細(xì)血管壁僅有一層內(nèi)皮細(xì)胞的厚度，相鄰內(nèi)皮細(xì)胞之間的小縫隙允許體內(nèi)的大分子通過并進(jìn)入組織。然而，腦組織中毛細(xì)血管周圍的單層內(nèi)皮細(xì)胞之間具有緊密連接，可緊密調(diào)節(jié)進(jìn)入腦組織的潛在毒物，這就是所謂的血腦屏障。分子進(jìn)入并離開腦組織有數(shù)種方式：①脂溶性物質(zhì)經(jīng)彌散可穿過毛細(xì)血管的細(xì)胞膜；②氣體分子，例如氧氣和二氧化碳也可彌散穿過細(xì)胞膜；③葡萄糖是腦組織的主要能量物質(zhì)，必須經(jīng)特殊載體的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)才能進(jìn)入腦組織。

雖然正常CNS組織具有血腦屏障的功能已被廣泛認(rèn)可，但有人認(rèn)為腦轉(zhuǎn)移瘤可部分程度擾亂血腦屏障功能。在檢查轉(zhuǎn)移性腦瘤的手術(shù)標(biāo)本時(shí)，研究者發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移組織中的藥物濃度高于以往報(bào)道的CSF藥物濃度。因此，有理論認(rèn)為：腦轉(zhuǎn)移瘤可造成血腦屏障功能障礙，允許化療藥物通過并進(jìn)入腦組織和CSF。雖然沒有明確的數(shù)據(jù)支持或否決上述理論，但有些醫(yī)生強(qiáng)烈支持該觀點(diǎn)。

即使患者的原發(fā)腫瘤和腦外其他轉(zhuǎn)移瘤對(duì)治療有效，腦轉(zhuǎn)移瘤復(fù)發(fā)或進(jìn)展也并非罕見現(xiàn)象。在這種情況下，無最佳治療選擇，可采取放療外科、手術(shù)切除、化療或WBRT等措施治療。然而，WBRT用于復(fù)發(fā)性轉(zhuǎn)移瘤的治療具有局限性，即僅可用于腦轉(zhuǎn)移瘤初次治療期間未行WBRT的患者，因?yàn)榉暖煻拘苑磻?yīng)具有蓄積性。因此，除患者的年齡、體能狀態(tài)、患者和家屬擔(dān)憂以及腫瘤內(nèi)科醫(yī)師的偏好外，復(fù)發(fā)性腦轉(zhuǎn)移瘤治療的決策依據(jù)還應(yīng)包括患者曾接受治療的模式。

四、　替莫唑胺

替莫唑胺(泰道，TMZ)是新型咪唑四嗪類藥物，在生理 pH 條件下，替莫唑胺可自發(fā)轉(zhuǎn)化為［5-(3-甲基三氮烯-1-)咪唑-4-酰胺］(MTIC)，通過 DNA 甲基化發(fā)揮細(xì)胞毒作用O6 鳥嘌呤占總加合物的5%，其細(xì)胞毒作用高，而N7 鳥嘌呤、N3 腺嘌呤分別占總加合物的70%和9%，細(xì)胞毒作用高低。對(duì)人類腫瘤細(xì)胞系具有廣譜抗腫瘤活性，10 mM 濃度下對(duì)乳腺癌、結(jié)腸癌、卵巢癌、前列腺癌、腎細(xì)胞癌、黑素瘤、NSCLC及肉瘤等均具有細(xì)胞毒作用。口服生物利用度達(dá)100%，半衰期為 1.8 小時(shí)，重復(fù)用藥無蓄積作用。

替莫唑胺發(fā)生耐藥的機(jī)制有：①O6-烷基鳥嘌呤-DNA-烷基轉(zhuǎn)移酶(MGMT)。②錯(cuò)配修復(fù)途徑缺陷。DNA 錯(cuò)配修復(fù)蛋白突變：干擾對(duì) O6-甲基鳥嘌呤的識(shí)別或?qū)е录?xì)胞對(duì) O6-鳥嘌呤甲基化耐受。③核苷剪切修復(fù)途徑：DNA 中常見的 N7-甲基鳥嘌呤和 N3-甲基腺嘌呤加合物一般在阻斷 DNA 合成前被去除；核苷剪切修復(fù)途徑缺陷增加細(xì)胞對(duì)替莫唑胺的敏感性。

替莫唑胺的治療指征為惡性膠質(zhì)瘤，例如多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(GBM)和間變性星形細(xì)胞瘤(AA)標(biāo)準(zhǔn)治療后復(fù)發(fā)和進(jìn)展的患者。除治療原發(fā)性腦瘤外，目前正在探討替莫唑胺對(duì)實(shí)體瘤相關(guān)腦轉(zhuǎn)移的治療作用，例如肺癌、乳腺癌和黑色素瘤。替莫唑胺的臨床研究證明：替莫唑胺可通過血腦屏障，口服給藥后4小時(shí)左右，CSF的生物利用度為血漿的40%(圖1)。臨床前研究證明：替莫唑胺對(duì)黑色素瘤、卵巢癌、結(jié)腸癌、腦瘤、BCNU耐藥性中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、乳腺癌和非小細(xì)胞肺癌具有抗腫瘤活性。

表4比較了替莫唑胺與其他兩種非小細(xì)胞肺癌常用化療藥物(紫杉醇和順鉑)的血腦屏障通過能力。

圖1 替莫唑胺在口服給藥后1～2小時(shí)進(jìn)入CSF

表4 腦瘤患者CSF中化療藥物的生物利用度

化療藥物	給藥途徑	占血漿濃度百分比
替莫唑胺	口服	40% *
紫杉醇	3小時(shí)靜脈注射	0.12～8.3%
順鉑	靜脈注射	2.5～7.7%

Christodoulou等進(jìn)行的Ⅱ期研究，探討了替莫唑胺(150 mg/m2/d，第1～5天，每28天1周期)對(duì)28例實(shí)體瘤腦轉(zhuǎn)移患者的療效。非小細(xì)胞肺癌12例，小細(xì)胞肺癌5例，乳腺癌4例，黑色素瘤2例，其他實(shí)體瘤5例。23例接受過全腦放療，78%的病例接受過1~4個(gè)化療方案。27例接受替莫唑胺1療程以上患者的總中位生存期為4.5個(gè)月(0.5～15.5個(gè)月)，中位進(jìn)展時(shí)間為3個(gè)月。肺癌、胸膜與心包積液和多發(fā)性腦轉(zhuǎn)移患者有1例(4%)部分緩解。該患者曾接受WBRT、1周期紫杉醇與卡鉑和7周期絲裂霉素-順鉑-長(zhǎng)春堿方案治療，結(jié)果肺腫瘤部分緩解、胸膜與心包積液完全緩解。隨后因肺原發(fā)性腫瘤和腦轉(zhuǎn)移瘤進(jìn)展而接受11周期替莫唑胺治療，結(jié)果腦和肺臟腫瘤均獲得部分緩解。10例患者(27%)的神經(jīng)癥狀可能或明確改善，2例患者(7%)無變化。27例患者均參與安全性和毒性反應(yīng)評(píng)估，一般而言，替莫唑胺治療的耐受性良好，不良反應(yīng)事件為自限性。3例患者報(bào)告3級(jí)頭痛，4例3級(jí)惡心/嘔吐。無其他3/4級(jí)毒性反應(yīng)。

Dardoufas等進(jìn)行的Ⅱ期研究探討了替莫唑胺聯(lián)合同步放療+輔助化療對(duì)20例新診斷實(shí)體瘤腦轉(zhuǎn)移患者的作用(表5)。

表5 疾病特征

參數(shù)	患者數(shù)量
孤立性腦轉(zhuǎn)移瘤	6
多發(fā)性腦轉(zhuǎn)移瘤	14
原發(fā)性腫瘤類型肺癌直腸癌乳腺癌黑色素瘤口腔癌	11 3 3 2 1

同步治療期：替莫唑胺60 mg/m2/d + 同步放療3Gy/d分割，每周5天，持續(xù)2周 + 6～9Gy加強(qiáng)放療，總劑量為36～39Gy。輔助化療期：替莫唑胺200 mg/m2/d，第1-5天，每周期28天，應(yīng)用6周期。輔助化療于WBRT后1個(gè)月開始(圖2)。

圖2 治療方案

在替莫唑胺輔助化療3和6周期后，經(jīng)CT掃描評(píng)估患者對(duì)治療的反應(yīng)(表6)。本研究中，肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤患者對(duì)替莫唑胺聯(lián)合同步放療的緩解率高達(dá)82%，黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移患者對(duì)替莫唑胺完全緩解率為50%。所有腦轉(zhuǎn)移瘤患者的總緩解率為55%，肺癌患者的緩解率為82%。總臨床獲益率為80%～85%。黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移患者的完全緩解率為50%，肺癌患者為18%。肺癌患者的部分緩解率為64%。隨訪8個(gè)月時(shí)，14例患者仍然存活，繼續(xù)隨訪。

表6 替莫唑胺化療3和6周期后的結(jié)果

反應(yīng)	3周后反應(yīng)例數(shù)(%)	6周后反應(yīng)例數(shù)(%)
完全緩解	4(20)	3(15)
部分緩解	7(35)	8(40)
疾病穩(wěn)定	6(30)	5(25)
疾病進(jìn)展	3(15)	4(20)

Antonadou等進(jìn)行的試驗(yàn)探討了替莫唑胺聯(lián)合同步放療+輔助化療對(duì)48例既往未治療腦轉(zhuǎn)移瘤患者的作用。治療開始時(shí)，兩治療組的所有患者均應(yīng)用激素治療。入組合格性評(píng)估要求治療開始1周前，患者的激素應(yīng)用必須穩(wěn)定。治療2個(gè)月后，替莫唑胺聯(lián)合同步放療組患者僅有67%需要激素治療，而單純放療組為91%。45例可評(píng)估患者中，添加替莫唑胺可顯著改善放療的緩解率：替莫唑胺聯(lián)合同步放療組有96%患者獲得完全緩解或部分緩解，相比而言，單純放療組僅為66%(P=0.017)與單純放療組相比，替莫唑胺聯(lián)合同步放療組有更多患者的神經(jīng)功能改善。治療開始時(shí)，聯(lián)合治療組和單純放療組分別有24%和26%的患者為完全功能(1級(jí))。治療后，聯(lián)合放療組和單純放療組完全功能的患者分別增加到46%和38%。與單純放療組相比，替莫唑胺聯(lián)合同步放療組患者的總生存期輕微改善(8.6 vs 7.0個(gè)月，P=0.447)。

Mangiameli等探討了兩個(gè)以替莫唑胺為基礎(chǔ)的多藥化療方案對(duì)新診斷或復(fù)發(fā)性非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤患者的治療作用。

化療A方案(4例)：替莫唑胺150 mg/m2/d，第1-5天 + 吉西他濱1000 mg/m2/d，第1，8天 + 順鉑50 mg/m2/d，第1，8天；每周期21天。

化療B方案(4例)：替莫唑胺150 mg/m2/d，第1-5天 + 吉西他濱1000 mg/m2/d，第1，8天 + 長(zhǎng)春瑞濱 25 mg/m2/d，第1，8天；每周期21天。

結(jié)果3例患者完全緩解，A方案1例，B方案2例。有2例患者因時(shí)間短暫而難以評(píng)估療效。患者對(duì)聯(lián)合化療的耐受性良好，無4級(jí)毒性反應(yīng)。主要毒性反應(yīng)有：2/3級(jí)中性粒細(xì)胞減少癥(2例)、2/3級(jí)貧血(3例)、2級(jí)神經(jīng)毒性(3例)和1級(jí)惡心(1例)。

Omuro等探討了替莫唑胺聯(lián)合長(zhǎng)春瑞濱化療方案對(duì)復(fù)發(fā)性非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤患者的治療作用。化療方案為：替莫唑胺150 mg/m2/d，第1～7和第15～21天，每周期28天 + 長(zhǎng)春瑞濱15 mg/m2/d，第1，8天(以5 mg/m2的幅度逐漸增加劑量，直到最大耐受劑量)。研究期間，共14例患者入組。10例可評(píng)估患者中，4例(40%)臨床獲益，4例患者發(fā)生3/4級(jí)中性粒細(xì)胞減少癥，5例患者發(fā)生2/3級(jí)血小板減少癥。

此外，全腦放療聯(lián)合莫特沙芬釓，患者神經(jīng)功能惡化時(shí)間顯著延遲。Ⅲ期臨床研究顯示，與單純MBRT治療相比，NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者接受MGd和MBRT聯(lián)合治療后，神經(jīng)功能惡化的時(shí)間延遲(15.37個(gè)月vs.10.03個(gè)月)，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。亞組分析顯示，北美患者接受MGd和MBRT聯(lián)合治療后，神經(jīng)功能惡化的時(shí)間顯著延遲(24.2個(gè)月vs.8.8個(gè)月， P=0.004)。

盡管這些新藥的療效尚需更多Ⅲ期臨床研究證實(shí)，但至少為腦轉(zhuǎn)移瘤的治療帶來了新的希望。

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