方克(替加氟水針劑)的臨床應用研究進展

來源：中華醫(yī)藥雜志作者：王攀瀏覽：發(fā)布時間：2009/9/10 10:13:00

隨著介入治療學的發(fā)展及腫瘤患者的日益增多，腫瘤的介入治療成為了介入治療學中的一個重要組成部分。而在腫瘤的介入治療中，化療藥物又是必不可少的。目前的化療方案均以聯合化療為主，在諸多化療藥物中，氟尿嘧啶（5-Fu）是應用較為廣泛的一種。5-Fu應用于腫瘤治療已有四十余年的歷史，療效得到了廣泛的認可。替加氟（別名喃氟啶、呋氟尿嘧啶、四氫呋喃氟尿嘧啶、F-207等）作為第二代5-Fu的前體藥物和（或）衍生物，臨床應用價值已逐漸受到青睞。其水針劑（方克）也得到日益廣泛的應用。

　　1 歷史回顧
　　自從1957年由Heidel Berger推出氟尿嘧啶以來，因其價格便宜，療效顯著，因此，在近50年的時間里，在世界各地廣泛應用于各種癌癥的治療。替加氟由前蘇聯有機合成研究所于20世紀70年代開發(fā),并在世界上多個國家上市銷售，近年來美國ASCO年會一直都有臨床應用的相關報告。其原料、片劑和注射液已被《中國藥典》2000版收載。作為第二代5-Fu的前體藥物和（或）衍生物，替加氟以更好的療效以及更少的副作用，越來越得到中國醫(yī)生的認同，使之廣泛應用于癌癥的治療，并逐漸取代5-Fu，成為該類藥物的首選。

　　2 藥理作用
　　作為第二代5-Fu的前體藥物和（或）衍生物，替加氟的作用機制與5-Fu相同。在體內經肝臟活化與胸苷酸合成酶結合并且抑制其作用，阻斷脫氧嘧啶核苷酸轉換成胸腺嘧啶核苷酸，從而周期特異性的干擾、阻斷DNA、RNA及蛋白質合成，發(fā)揮抗腫瘤作用，是非單純作用于S期的細胞周期特異性藥物。其抗癌機制為：高濃度時使RNA的機能障礙，低濃度時使DNA的合成抑制。動物實驗表明，其毒性只有5-Fu的1/7～1/4，化療療效為5-Fu的2倍。

　　3 藥代動力學
    口服后吸收良好，給藥2h可達最高活性，持續(xù)時間可達12～20h，血中半衰期為5h；靜脈注射后可均勻地分布于肝、腎、小腸、脾和腦，以肝、腎中濃度最高。且可通過血腦屏障，主要由尿和呼吸道排出，給藥24h內尿中以原形排出23%，由呼吸道以CO₂形式排出55%。本品在體內代謝緩慢,逐漸釋放5-Fu,因此,方克不需要持續(xù)靜脈滴注。方克在腫瘤組織和轉移的淋巴結中具有高度選擇性,濃度亦高于Fu。與Fu連續(xù)輸注5天比較,輸注方克5天后在轉移的淋巴結中濃度更高,作用更持久。
　　4 適用證
　　方克的抗癌譜與5-Fu相同，是常用抗腫瘤藥物，可用于原發(fā)腫瘤病灶不可切除或術后復發(fā)轉移的晚期病例；也可用于外科手術前行介入化療控制病變或腫瘤切除術后患者的化療。對消化系統(tǒng)腫瘤（肝癌、胰腺癌、食管癌、胃癌、結腸癌、直腸癌）的治療效果較好，也可用于頭頸部鱗癌、肺癌、乳腺癌、絨毛膜上皮癌、膀胱癌及卵巢癌的聯合化療。
　　5 臨床應用
　　作為一種細胞周期特異性藥物，替加氟的抗腫瘤譜較廣，其抗腫瘤療效以消化系統(tǒng)腫瘤較好，但其他系統(tǒng)的腫瘤也有部分作用。
    5.1 單獨應用對原發(fā)腫瘤病灶已切除的患者，術后可采取單獨使用一種化療藥物的治療方案。吳進等通過對86例賁門術后堅持單獨使用替加氟進行化療的患者遠期療效的觀察，發(fā)現,其1年存活率達82.56%（71/86）,3年存活率48.83%（42/86）,5年存活率26.74%（23/86）,10年存活率4.65%（4/86）。而單純手術組1年存活率75%（72/96）,3年存活率37.5%（36/96）,5年存活率18.75%（18/96）,10年存活率為0。兩組0～10年存活率相比差異顯著。劉青林對結腸癌術后單用替加氟化療的患者的研究也發(fā)現5年治愈率高達83.3％，較以往報道的5年治愈率55％為高。
    5.2 與其他化療藥物聯合應用對于失去手術機會、不可切除原發(fā)腫瘤病灶、外科手術前行介入化療控制病變以及手術后復發(fā)轉移的晚期病例采取聯合化療為主。近年來,研究新聯合化療方案已成熱點。聯合用藥的趨勢是氟尿嘧啶類合用鉑類藥物,其中主要是DDP。以替加氟＋DDP方案治療食道癌，其有效率高達73.9%；治療鼻咽癌總緩解率達到78.1%；對老年大腸癌患者，近期緩解率達到33.4%。以卡鉑、阿霉素、環(huán)磷酰胺組成化療方案治療晚期非小細胞肺癌療效較好早被肯定,目前已成為治療肺癌首選方案,有報道認為在該化療方案中加用替加氟能延長晚期肺癌生存期。近年來報道第三代鉑類藥物奧沙利鉑、草酸鉑等具有抗癌活性高,抗瘤譜廣,與DDP無交叉耐藥,不良反應輕的特點。應用替加氟與奧沙利鉑，羥基喜樹堿治療晚期胃癌有效率達41.2％。
    5.3 與其他治療方法聯合應用
    5.3.1 與放療同時應用由于放射線對S期最不敏感，且是局部作用;替加氟對S期敏感，作用是全身，加之放射增敏作用，兩者可以互相彌補，加快加強局部控制，減少復發(fā)和轉移。代培永等觀察到放療同時輸注替加氟的近期療效優(yōu)于單獨放療組，用于治療中晚期賁門癌患者有一定意義。
    5.3.2 與中藥聯合應用中西醫(yī)結合扶正抗癌是近年來比較熱門的課題。中醫(yī)藥治療癌癥,其目的就是通過辨證論治以改善臨床癥狀和提高生活質量，提高機體適應性,增強機體免疫力,達到抑制及殺滅腫瘤細胞的作用。護胃消積方以黃芪、人參、茯苓、白術等扶正固本，加以替加氟聯合治療,能明顯提高高齡胃癌患者對化療的耐受性,減輕化療毒性反應及增強抗腫瘤效應,因此一定程度上控制了腫瘤的進展,有效率44%。大部分患者病情穩(wěn)定,生活質量有明顯提高。
　　6 不良反應
　　副反應輕，骨髓抑制少，極少數病人有白細胞、血小板下降。神經毒性反應有頭痛、眩暈、共濟失調、精神狀態(tài)改變等。少數病人惡心、嘔吐、腹瀉、肝腎功能改變。局部注射部位有靜脈炎、腫脹和疼痛。偶見發(fā)熱、皮膚瘙癢、色素沉著。

7 發(fā)展方向

如何減輕化療的毒副反應，增強藥物療效以及提高患者的生存質量和遠期療效，有不同的途徑。將藥物與某種載體以化學方法結合制成前藥或某一特定釋放系統(tǒng)能提高藥物療效,降低毒副作用，同時可以增大給藥劑量,以提高療效。另外，使用不同的藥物聯合治療也能在一定程度達到上述目的。醫(yī)藥工作者一直在試圖努力解決這些問題，相信隨著科技的進步，將會有更多更完善的解決途徑。

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