晚期非小細(xì)胞肺癌一線靶向治療的優(yōu)化與展望

來源：百濟(jì)藥房藥訊作者：百濟(jì)動(dòng)態(tài) 瀏覽：發(fā)布時(shí)間：2009/11/25 9:19:00

    靶向治療的出現(xiàn)使晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的一線治療發(fā)生了意義深遠(yuǎn)的變革，在這一背景下，含鉑雙藥化療的地位又發(fā)生了哪些變化？2009年10月16日，韓寶惠教授應(yīng)邀在中國抗癌協(xié)會(huì)臨床腫瘤學(xué)協(xié)作專業(yè)委員會(huì)（CSCO）年會(huì)的衛(wèi)星會(huì)上就晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的一線治療決策作了精辟分析。本文謹(jǐn)摘選報(bào)告精彩部分與讀者共享。

化療與靶向聯(lián)合治療的崛起
    非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）是排名首位的腫瘤死亡原因，約70%～80%的患者在確診時(shí)已處于ⅢB～Ⅳ期，此類晚期患者的5年生存率不足5%，其治療具有高度挑戰(zhàn)性。
    1995年發(fā)表在《英國醫(yī)學(xué)雜志》上的一篇薈萃分析首次證實(shí)，含鉑化療可較最佳支持治療（BSC）顯著改善晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的生存，從而推動(dòng)非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）治療進(jìn)入含鉑化療時(shí)代。2007年另一項(xiàng)薈萃分析再次證實(shí)，含鉑化療可將晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低22%，并將一年生存率提高8%。
    經(jīng)過近十余年的發(fā)展，已有4種第三代化療藥物（紫杉醇、吉西他濱、長春瑞濱、多西他賽）用于與鉑類聯(lián)合進(jìn)行晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的一線化療。然而ECOG 1594研究表明，4種第三代含鉑方案的總生存期（OS）無顯著差異，1年生存率均為31%～35%左右，因此含鉑化療進(jìn)入了療效平臺(tái)期。
    靶向藥物的問世為晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的治療帶來新的曙光，應(yīng)用靶向藥物與化療聯(lián)合以改善晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的一線療效成為近年來的研究熱點(diǎn)。以小分子酪氨酸蛋白激酶抑制劑（TKI）聯(lián)合一線化療進(jìn)行的TRIBUTE、INTACT1、INTACT2等研究均未較單純化療獲得更佳的療效，而采用單克隆抗體的聯(lián)合治療研究獲得了一定的突破。在此背景下，有必要探討不同一線化療方案聯(lián)合靶向藥物的療效與安全性，對(duì)靶向聯(lián)合治療進(jìn)行優(yōu)化。

一線化療方案與靶向聯(lián)合治療的歷程與前景
    2006年發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上的ECOG 4599研究率先在一線靶向聯(lián)合治療領(lǐng)域取得突破。該研究共納入超過700例晚期非鱗癌非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者，隨機(jī)分組以紫杉醇+卡鉑（PC）聯(lián)合或不聯(lián)合貝伐單抗進(jìn)行一線治療。結(jié)果顯示，無論是緩解率、無進(jìn)展生存期（PFS）或中位OS，PC方案聯(lián)合貝伐單抗后均有顯著提高，疾病進(jìn)展和死亡風(fēng)險(xiǎn)分別顯著降低34%和21%，中位OS更首次突破了12個(gè)月，接受聯(lián)合治療的患者在入組2年后仍有23%生存。聯(lián)合組的血液學(xué)不良反應(yīng)和出血發(fā)生率有所增加，但總體可耐受。
    ECOG 4599研究首次證實(shí)一線化療聯(lián)合靶向治療后可獲得更大的生存益處，該研究結(jié)果在日本的JO19907研究中得到了驗(yàn)證。180例日本晚期非鱗癌非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者中，一線接受PC化療聯(lián)合貝伐單抗組的客觀緩解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分別高達(dá)56%和90%，疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)也較僅行PC化療顯著降低39%，為PC化療聯(lián)合貝伐單抗在亞裔患者中的療效提供了直接證據(jù)。我國進(jìn)行的研究亦表明，重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合PC化療亦可顯著提高緩解率和臨床獲益率，并具有良好的安全性。
    在以上三項(xiàng)研究中，以紫杉醇為基礎(chǔ)的PC一線化療方案聯(lián)合抗血管生成治療后，晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的治療療效均有提高且可耐受，因此PC作為與抗血管生成靶向藥物聯(lián)合的標(biāo)準(zhǔn)方案有其優(yōu)勢(shì)。
    除PC方案外，吉西他濱+順鉑（GC）方案也曾在2007年公布的AVAiL研究中與貝伐單抗聯(lián)合進(jìn)行了治療晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的探索。該研究共納入超過1000例非鱗癌患者，隨機(jī)以GC聯(lián)合安慰劑或兩種不同劑量的貝伐單抗進(jìn)行治療。與ECOG 4599研究不同的是，雖然GC聯(lián)合貝伐單抗的PFS和ORR較化療對(duì)照組有顯著改善，但OS并無顯著延長。
    ECOG 4599與AVAiL兩項(xiàng)研究在生存獲益方面得到不同結(jié)果的原因一定程度上可能由患者群體、鉑類藥物或評(píng)估周期方面的差異導(dǎo)致，另一個(gè)可能的因素在于紫杉醇與吉西他濱對(duì)循環(huán)內(nèi)皮祖細(xì)胞（CEP）作用不同。已知紫杉醇作用靶點(diǎn)為微管系統(tǒng)，使細(xì)胞停滯在G2/M期，進(jìn)而抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，而吉西他濱和多種其他化療藥物無此作用。貝伐單抗通過拮抗血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）而阻滯CEP釋放，從而增強(qiáng)對(duì)腫瘤生長的抑制。基于上述互補(bǔ)增強(qiáng)機(jī)制，以紫杉醇為基礎(chǔ)的PC方案可能較其他化療藥物更適于與貝伐單抗聯(lián)合進(jìn)行一線治療。
    FLEX研究共納入超過1200例晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者，隨機(jī)以長春瑞濱+順鉑方案聯(lián)合或不聯(lián)合抗表皮生長因子受體（EGFR）的西妥昔單抗治療，結(jié)果顯示，聯(lián)合組的OS和緩解率較化療對(duì)照組有一定提高，但兩組間PFS無顯著差異。此外，由于該研究亞裔患者樣本量較小、組間病理類型和后續(xù)治療不平衡等原因，聯(lián)合治療未能在亞裔患者中顯示明確的治療優(yōu)勢(shì)。基于長春瑞濱的化療方案聯(lián)合靶向治療后，3級(jí)以上粒細(xì)胞缺乏性發(fā)熱發(fā)生率達(dá)22%，限制了患者對(duì)該治療方案的耐受性。
    在目前已公布的晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）一線靶向聯(lián)合治療中，尚未有基于多西他賽的大樣本研究數(shù)據(jù)見于報(bào)道。

EGFR-TKI是否能在一線治療領(lǐng)域取代化療？
    如前所述，EGFR-TKI聯(lián)合一線化療的研究均未獲得陽性結(jié)果，腫瘤學(xué)界將目光轉(zhuǎn)向在臨床特征和分子標(biāo)志物指導(dǎo)下進(jìn)行的EGFR-TKI一線單藥治療。以此思路進(jìn)行的IPASS研究2008年一經(jīng)公布即在肺癌學(xué)界引起巨大反響。該研究納入超過1200例不吸煙或輕度吸煙的亞裔腺癌患者，隨機(jī)以PC方案或吉非替尼（多吉美）進(jìn)行一線治療。耐人尋味的是，在隨訪期最初6個(gè)月內(nèi)，PC化療組的無進(jìn)展生存率高于吉非替尼（多吉美）組，而兩組的PFS曲線在6個(gè)月后發(fā)生交叉。分子標(biāo)志物分層分析顯示，PC化療在EGFR野生型和突變型患者中療效相近，而吉非替尼（多吉美）僅在EGFR突變型患者中較化療顯示出延緩疾病進(jìn)展的優(yōu)勢(shì)，而占可測(cè)患者40%的EGFR野生型群體接受吉非替尼（多吉美）一線治療反而大幅度增加疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)。另一方面，PC化療組和一線靶向治療的OS曲線基本重合，兩者的中位OS無顯著差異。采用相似設(shè)計(jì)的FIRST-SIGNAL研究得出的結(jié)論與IPASS基本一致。
    由此可見，根據(jù)種族、病理類型和吸煙史等臨床特征進(jìn)行EGFR-TKI的一線治療雖然總體上較EGFR-TKI具有PFS優(yōu)勢(shì)，但對(duì)EGFR野生型患者一線給予EGFR-TKI反而使疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)增加。IPASS 及近期FIRST-SIGNAL 研究均證實(shí)，在優(yōu)勢(shì)人群中一線使用EGFR-TKI或化療得到的總體OS相當(dāng)，兩種一線治療策略并沒有比較出明確的優(yōu)劣。
    此外，2008年發(fā)表的一項(xiàng)研究顯示，體力狀態(tài)（PS）評(píng)分為2的晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者隨機(jī)接受PC化療或EGFR-TKI一線治療，結(jié)果靶向組OS較化療組更短（6.6個(gè)月對(duì)9.7個(gè)月，P=0.018）。該研究再次提示，對(duì)于EGFR突變狀態(tài)不明的患者，選擇EGFR-TKI一線治療具有較大的盲目性。

總結(jié)
    靶向治療的異軍突起為晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的治療格局帶來了重大變革，但在這一現(xiàn)狀下化療的地位不僅并未被靶向治療取代，反而在個(gè)體化治療的大潮中得到鞏固，靶向聯(lián)合治療模式更為一線化療突破療效平臺(tái)帶來了新的契機(jī)。在現(xiàn)有第三代一線含鉑方案中，紫杉醇+卡鉑方案聯(lián)合貝伐單抗等抗血管生成治療是最為經(jīng)典的模式之一，其療效和安全性數(shù)據(jù)均較充分。此外，面對(duì)大多數(shù)初治患者EGFR突變狀態(tài)未知的臨床現(xiàn)實(shí)，化療仍是一線治療必須考慮的選項(xiàng)之一。

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