十載同路,美羅華再升華

——第八屆羅氏淋巴瘤論壇暨利妥昔單抗（美羅華）上市十周年慶會議報道

    2009年10月24日，第八屆羅氏淋巴瘤論壇暨利妥昔單抗（美羅華）上市十年慶典在天津召開，本次大會由北京腫瘤醫院朱軍教授主持，中國工程院院士孫燕教授和王振義教授為大會致辭并對美羅華中國上市十年寄語。大會期間，復旦大學附屬腫瘤醫院朱雄增教授、北京協和醫院沈悌教授、中國醫學科學院腫瘤醫院石遠凱教授、四川大學華西醫院劉霆教授、中山大學腫瘤醫院黃慧強教授和夏忠軍教授、哈爾濱血液病腫瘤研究所馬軍教授、上海瑞金醫院沈志祥教授、德國烏爾姆大學克里斯蒂安•布斯克（Christian Buske）教授等國內外知名專家就淋巴瘤診治進展做了精彩講解，現擷取精華內容與讀者共享。

利妥昔單抗（美羅華）中國十年回顧 
    沈悌教授首先回顧了利妥昔單抗（美羅華）作為第一個成功用于臨床治療的單克隆抗體在中國應用的十年。在此期間，利妥昔單抗（美羅華）不僅挽救了眾多B細胞腫瘤患者的生命，改善了他們的生活質量，也推動了中國醫生對淋巴瘤的臨床與基礎研究，并在這一領域開展了充分的國際交流。 
    2002年3月-2003年2月，中國的血液-腫瘤科醫生，在羅氏公司的支持下，開展了一項“美羅華聯合CHOP方案治療初始非霍奇金淋巴瘤”的多中心臨床研究，證實利妥昔單抗（美羅華）與CHOP化療方案聯合應用（R-CHOP方案），治療新診斷的CD20+非霍奇金淋巴瘤總有效率達到90%以上。中國醫生較早開始將利妥昔單抗（美羅華）用于彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL），首先提出應用利妥昔單抗（美羅華）要預防乙型肝炎病毒（HBV）激活，證實鞘內注射利妥昔單抗（美羅華）安全有效，推動利妥昔單抗（美羅華）用于自身免疫性疾病，對利妥昔單抗（美羅華）的臨床應用作出貢獻。十年來羅氏公司也組織了很多淋巴瘤方面的國際交流，如NCCN診治指南中文版、Lugano國際淋巴瘤會議。目前，利妥昔單抗（美羅華）已成為CD20+B細胞淋巴瘤的首選治療方案組成部分，在臨床研究中已用于其他血液病，對難治的自身免疫性疾病也有效。 
    朱軍教授從利妥昔單抗（美羅華）在中國的十年臨床應用，總結了其在DLBCL治療中面臨的問題和挑戰。雖然利妥昔單抗（美羅華）的出現使得DLBCL的治療取得了很大進步，但仍有少部分患者治療無效、復發甚至死亡，說明還需要更安全、更有效的使用。如妥善處理并發癥，預防輸注反應和腫瘤溶解綜合征，注意乙肝患者可能出現的HBV爆發。通過新的檢測手段（如PETCT、流式細胞術等），新的預測因子（c-myc、STAT3等），使用白細胞介素2增強利妥昔單抗（美羅華）介導的細胞毒殺傷效應，更準確有效地使用利妥昔單抗（美羅華）。通過學習WHO分類，努力辨別各種類型，尋找新的基因標志和預后因素進行風險評估，遵循NCCN及其他先進診療指南，實現規范化一線分層治療及療效調整治療，安全合理使用利妥昔單抗（美羅華）及其他新藥，積極參與臨床試驗，中國的臨床醫生可以更好地讓利妥昔單抗（美羅華）給患者帶來更多益處。

淋巴瘤最新分類和診斷標準 
    淋巴瘤治療的基礎有賴于明確的病理診斷，隨著對淋巴瘤認識的不斷加深，病理診斷明確與否與治療和預后緊密相關。朱雄增教授介紹了2008年最新WHO造血和淋巴組織腫瘤分類的更新，本次分類進一步深化和完善了原有的分類，最顯著的特點是淋巴瘤各類型的組織學和遺傳學分型與臨床治療和預后判斷結合得更為緊密，為臨床提供了更多的預測指標和治療建議。因此，在惡性淋巴瘤診斷和治療上，臨床醫師和病理醫師也必須更多溝通。 
    漿細胞骨髓瘤的預后可根據不同指標進行判斷，如癥狀性還是無癥狀性，終末器官損傷，國際分期系統（白蛋白，β2微球蛋白），細胞遺傳學分組等。在濾泡性淋巴瘤（FL）方面，腫瘤學家提出根據治療方案和預后簡化現有分類，在綜合病理專家的意見后，根據臨床治療需要，新分類做了一些調整，將過去分類中1-2級統一為低級別，3級依舊分為3A和3B，對于FL進展出現彌漫性大B細胞區域則優先診斷DLBCL。而且根據預后情況，分出了幾個新亞型，如胃腸道FL、兒童FL、原位FL。 
    DLBCL是本次分類中變化最大的一個，根據臨床的需要進一步細分為9個亞類：DLBCL,無特殊說明（NOS,not otherwise specified）；DLBCL，伴有慢性炎癥；淋巴瘤樣肉芽腫病；原發性縱隔（胸腺）大B細胞淋巴瘤（LBCL）；血管內LBCL；間變性淋巴瘤激酶（ALK）+ DLBCL；漿母細胞性淋巴瘤；原發性滲出性淋巴瘤；起自人類皰疹病毒8型（HHV8）相關多中心性Castleman病的LBCL。新分類中推薦使用分子技術或免疫組化檢測，分為3種預后亞群［生發中心B細胞樣、活化B細胞樣和介于兩者之間的第3類型（需進一步明確）］，以預測化療后生存率。臨床醫生要求病理醫生對于無法確認分類的不要勉強分入某一類型，不利于治療方案的選擇，而單獨分類出來更便于日后進一步研究。間變性大細胞淋巴瘤（ALCL）則簡化為ALK+和ALK-兩類，ALK+主要發生于兒童，男性多于女性，預后好，而ALK-主要發生于老年人，男女發生率差別不大，預后較差。

非霍奇金淋巴瘤研究進展 
    彌漫性大B細胞淋巴瘤 
    從利妥昔單抗（美羅華）問世以來，DLBCL的治療經歷了從傳統化療方案向利妥昔單抗（美羅華）聯合化療的轉變，R-CHOP方案治療B細胞淋巴瘤的療效已得到大量研究證實。李軍民教授介紹了上海地區DLBCL多中心回顧性研究結果，同樣顯示R-CHOP能夠顯著改善DLBCL的療效和生存情況，不同的蒽環類藥物（多柔比星和表柔比星）療效相近。由于我國乙型肝炎患者基數大，而且淋巴瘤患者中乙型肝炎患者比例高，HBV再激活是臨床上值得關注的問題。黃慧強教授介紹，中山大學腫瘤內科使用R-CHOP方案治療DLBCL，中位無進展生存（PFS）達38月，5年總生存（OS）為76%，中位生存時間為70個月，取得很好的療效。而且在治療過程中研究發現，利妥昔單抗（美羅華）快速滴注安全有效，可節約大量時間。 
    目前已有很多研究證實自體造血干細胞移植（ASCT）支持下高劑量化療可以提高侵襲性淋巴瘤高危患者的療效，利妥昔單抗（美羅華）在常規化療領域的成功并不能取代高劑量化療在高危患者中的意義。在接受R-CHOP方案治療的DLBCL患者中，近半數具有不良預后因素的高危患者OS僅為55%左右，治療仍有改善的迫切需要。 
    既往關于高劑量化療的研究對于高危因素界定不統一，混雜了多種病理類型，包括部分對化療不敏感患者，對國際預后指數（IPI）回顧性分析結果也不一致。聯合使用新機制的藥物，減少采集物中的惡性細胞，維持高的緩解率仍然是改善高劑量化療療效的主要方法。石遠凱教授介紹，近期國內多中心研究和國外研究均顯示，利妥昔單抗（美羅華）聯合ASCT高劑量化療可明顯提高高危DLBCL患者緩解率，對移植后達到完全緩解的患者，用利妥昔單抗（美羅華）維持治療可取得更好的長期生存。 
    對于復發性、難治性B細胞淋巴瘤，2008年《血液》（Blood）雜志發表的一項研究顯示，與DHAP（地塞米松、順鉑、阿糖胞苷）方案相比，聯合利妥昔單抗（美羅華）的R+DHAP方案治療CD20+的非霍奇金淋巴瘤可顯著提高患者的緩解率、無失敗生存（FFS）和PFS。2008年另一項研究比較利妥昔單抗（美羅華）聯合ESHAP（依托泊苷、甲基潑尼松龍、順鉑、阿糖胞苷）方案挽救治療DLBCL患者療效，結果顯示雖然在一線治療中接受利妥昔單抗（美羅華）治療對挽救治療的療效有一定影響，但無論之前是否接受過利妥昔單抗（美羅華）治療，R+ESHAP化療方案均可顯著提高患者的緩解率、PFS和OS。最新的CORAL研究顯示ICE方案和DHAP方案在聯合利妥昔單抗（美羅華）的情況下，治療CD20+的復發或難治性DLBCL療效一致，無顯著差異。我國中山大學腫瘤醫院使用利妥昔單抗（美羅華）聯合化療治療復發性/難治性非霍奇金淋巴瘤，1、2和3年OS分別達72.9%、62.8%和62.8%。 
    利妥昔單抗（美羅華）聯合ASCT同樣可以提高復發性DLBCL的生存期，因此復發性DLBCL的治療觀念從過去的單純化療或聯合ASCT發展為目前的利妥昔單抗（美羅華）免疫化療或聯合ASCT、PET評估，未來可能會有更多的靶向藥物出現，進一步提高復發性DLBCL的療效。 
    目前關于DLBCL維持治療方面的研究較少，2006年的ECOG 4494研究顯示，使用利妥昔單抗（美羅華）維持治療可顯著提高DLBCL患者的FFS，但OS與對照組無顯著差別。但ECOG 4494研究納入的均為60歲以上病例，且未進行IPI分層分析，其維持治療的方案為每半年一次。因此，夏忠軍教授對DLBCL的維持治療進行了進一步研究，對DLBCL和FL Ⅲ級患者在誘導化療完成4~8周后開始利妥昔單抗（美羅華）375 mg/m2 每3個月一次，為期2年的維持治療，目前完成12個療程5例，完成9個療程6例，完成7個療程3例，完成1~4個療程5例，僅有1例FL和1例DLBCL復發，且安全性良好。還有兩項關于維持治療的最新研究，NHL-13（初治DLBCL）和CORAL/LY-12（復發/難治DLBCL），尚未完成，結果令人期待。

濾泡細胞淋巴瘤 
    早期研究顯示，對于多次復發的FL，利妥昔單抗（美羅華）單藥治療在每次復發時均有較好的緩解率，既往是否接受過利妥昔單抗（美羅華）治療影響不大。SAKK 35/98試驗（2004年）對初治/復發FL、ECOG 1496試驗（2005年）對初治FL、EORTC 20981試驗（2005年）對復發FL的研究均顯示，利妥昔單抗（美羅華）維持治療可明顯提高中位PFS。2008年《血液》雜志發表的研究顯示，在CHOP±R方案治療后復發的FL患者，使用利妥昔單抗（美羅華）維持治療可顯著提高PFS，2009年的薈萃分析也提示利妥昔單抗（美羅華）維持治療可提高患者OS。因此，利妥昔單抗（美羅華）維持治療能夠清除微小殘留病變（MRD），延長無病生存時間。

套細胞淋巴瘤 
    對于套細胞淋巴瘤（MCL），與干擾素維持治療相比，ASCT能顯著提高PFS，而在誘導化療、ASCT后加入利妥昔單抗（美羅華）可明顯提高PFS和OS。2004年《血液》雜志發表的研究顯示，利妥昔單抗（美羅華）聯合沙利度胺治療復發性套細胞淋巴瘤完全緩解率達31%，中位PFS為20.4個月，3年OS達到75%。
Buske教授介紹了德國的MCL治療經驗。系統的MCL治療包括誘導、鞏固和維持3個階段。多項研究已證實，對于初治的MCL患者的一線治療，如果能夠耐受化療，接受利妥昔單抗（美羅華）聯合化療比單純化療療效提高10%~30%，FFS也得到延長。對于復發MCL患者的二線治療，單純使用FCM（氟達拉濱、環磷酰胺、米托蒽醌）方案化療幾乎無患者得到完全緩解，而FCM聯合利妥昔單抗（美羅華）治療則有近1/3的患者獲得完全緩解。2007年的薈萃也顯示，化療聯合利妥昔單抗（美羅華）療效優于單獨化療方案。大劑量阿糖胞苷的化療方案可能獲得更好的療效，但MCL的主要群體——老年患者，并不容易耐受。 
    在初始治療降低腫瘤負荷后，無論患者是否獲得完全緩解，都應該繼續ASCT鞏固治療。研究顯示，ASCT鞏固治療優于臨床常用的干擾素治療（中位緩解持續時間3.7年對1.6年），初始治療獲得完全緩解的患者，PFS獲益更明顯。在MRD檢測方面，對于不同的化療方案，使用利妥昔單抗（美羅華）聯合治療的MRD均明顯少于單獨化療方案。 
    與僅觀察相比，利妥昔單抗（美羅華）的維持治療可顯著提高緩解持續時間，而且可以將MRD降低到很低的水平，最新比較利妥昔單抗（美羅華）和干擾素維持治療的研究還在進行中，其結果可能在2011年公布。為了進一步提高MCL的療效，很多使用傳統化療方案以外藥物（如硼替唑米、Temsirolimus、沙利度胺）的研究正在進行中。

間變性大細胞淋巴瘤診治綜述 
    劉霆教授詳細介紹了ALCL的特點和治療。ALCL大部分為T細胞表型，細胞遺傳學主要為t（2；5）（p23；q35）易位，導致ALK過度表達。在分子生物學方面，70%~80%有TCR重排。ALCL中ALK+約占60%，有獨特的臨床病理特點，主要為年輕患者，全身病變多見，組織學類型多變。ALCL中ALK-患者約40%，是異質性強的一組疾病，原發皮膚多見，CD30強表達。 
    對于ALCL目前沒有標準的治療方案，以蒽環類為基礎的化療為主，大約80%的兒童和60%的成人ALK+患者可通過化療治愈，ALK-患者療效差，對于高危因素和復發患者，可選用ASCT治療。一些新的藥物，如小分子ALK抑制劑、抗CD30單克隆抗體等可能在將來的治療中發揮更大的作用。

慢性淋巴細胞白血病治療進展 
    慢性淋巴細胞白血病（CLL）在我國發病率逐年升高，占白血病的12%，50歲左右患者占30%，顯著影響病人的生活質量和預期壽命。CLL過去的治療目標為姑息，只有少數患者獲得完全緩解。近期研究顯示，FC方案（氟達拉濱+環磷酰胺）和R-FC方案（利妥昔單抗（美羅華）+FC）的緩解率和緩解期有明顯提高，長期緩解將使病人的生活質量得到改善，使痊愈和長期生存成為可能。 
    既往研究顯示，單用利妥昔單抗（美羅華）治療CLL有效，體外研究中，利妥昔單抗（美羅華）可提高其他細胞毒藥物對CLL細胞的殺滅作用。2008年《血液》雜志發表的研究顯示，與歷史對照組相比，R-FC方案一線治療CLL顯著改善完全緩解率和預后，6年OS達77%。2009年CLL 8研究結果顯示，R-FC組較單用FC組DFS顯著延長（42.8個月對32.2個月），顯著提高高危CLL患者生存率和有效率，利妥昔單抗（美羅華） 500 mg/m2聯合化療成為一線治療CLL的標準方案。對于不能耐受FC化療方案的患者，可根據患者的具體情況進行個體化調整，但具體方案的研究還在進行中。 
    對于既往接受過治療的復發患者還沒有標準治療方案，最新的REACH研究顯示，與FC方案相比，R-FC方案治療患者中位PFS顯著提高（30.6個月對20.6個月，P=0.0002），完全緩解率也有明顯改善（24%對13%，P=0.0007）
對于微小殘留病灶的檢測，推薦對骨髓進行PCR檢測，但流式細胞術具有更好的統一標準。

利妥昔單抗（美羅華）在自體免疫性疾病中的應用 
    利妥昔單抗（美羅華）的B細胞靶向治療作用可以清除病理性B細胞克隆，并降低病理性自身抗體的產生，從而起到治療自體免疫性疾病的作用，目前美國FDA已經批準利妥昔單抗（美羅華）治療類風濕性關節炎。ML18542研究首次證實與單用地塞米松相比，地塞米松聯合利妥昔單抗（美羅華）治療特發性血小板減少性紫癜持續緩解率顯著提高（63%對36%，P=0.004），一些患者長時間無復發生存，表明該方案可能有治愈作用。這一方案可成為切脾治療前，尤其是那些不愿接受外科治療或有高危并發癥者的一種替代方案。 
    雖然與傳統的大劑量激素或環孢素A治療相比，利妥昔單抗（美羅華）不易導致股骨頭壞死，繼發重癥感染等不良反應，更加安全有效，但我國尚未批準相關適應證，臨床醫生在應用利妥昔單抗（美羅華）治療自身免疫性疾病還需謹慎。

總結 
    大量國內外循證醫學研究已證實利妥昔單抗（美羅華）在治療非霍奇金淋巴瘤、CLL和自體免疫性疾病方面的療效，利妥昔單抗（美羅華）中國上市十年來，不僅使大量的患者受益，也促使我國的淋巴瘤診斷治療水平得到提高，將臨床醫生與病理醫生緊密結合起來。隨著我國臨床治療經驗的豐富，臨床醫生間的合作不斷增多，臨床試驗越來越規范，更促進了適合中國國情的NCCN診治指南中文版的制定和推廣，進一步規范了淋巴瘤的診治。而且利妥昔單抗（美羅華）的療效也使更多適應證的患者獲益。 

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