全反式維甲酸對(duì)急性白血病的研究分析

來(lái)源：百濟(jì)藥房藥訊作者：百濟(jì)動(dòng)態(tài) 瀏覽：發(fā)布時(shí)間：2011/5/27 1:04:00

    全反式維甲酸臨床上主要用于治療得急性早幼粒細(xì)胞白血病。有報(bào)道顯示，維甲酸可增強(qiáng)骨髓基質(zhì)細(xì)胞多種粘附分子的表達(dá)。一方面可促進(jìn)骨髓正常造血；另一方面又可誘導(dǎo)微小殘留病變產(chǎn)生，導(dǎo)致多藥耐藥。體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，AT R A可促進(jìn)人BMSC內(nèi)JWA基因表達(dá)。本研究通過(guò)檢測(cè)ATRA治療前后AP L患者骨髓基質(zhì)細(xì)胞JWA表達(dá)水平及粘附能力變化，探討 ATRA作用下臨床病例骨髓基質(zhì)細(xì)胞JWA基因表達(dá)對(duì)骨髓基質(zhì)細(xì)胞粘附功能的影響。

    機(jī)體內(nèi)一定濃度的維甲酸可調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖、分化、成熟，是機(jī)體正常生長(zhǎng)發(fā)育和各種生理活動(dòng)必不可少的重要因子。有報(bào)道，全反式維甲酸能明顯促進(jìn)BMSCs層的粘附能力，藥理劑量的RA能增加BMSCs上I CAM-1的表達(dá)，提高BMS Cs對(duì)正常造血細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞的粘附率，且I CAM-1表達(dá)上調(diào)與BMS Cs粘附率增加呈正相關(guān)；體外研究表明，a t R A能促骨髓增生異常綜合征( MDS ) 患者骨髓的造血能，臨床上使用ATRA 治療MDS，也取得一定的療效。以上證據(jù)表，AT-R A存在促進(jìn)BMSCs功能的作用，在ATRA作用下，BMSCs對(duì) CD3 4 +細(xì)胞的粘附能力可明顯增高，可能ATRA與上調(diào)ICAM-1及s i CAM- 1表達(dá)水平有關(guān)。

    研究認(rèn)為，RA是通過(guò)與細(xì)胞核內(nèi)特異性受體( RAR、RXR) 結(jié)合而發(fā)揮作用的。ATRA及順式維甲酸進(jìn)人細(xì)胞與核內(nèi)維甲酸受體或維甲類(lèi)X受體結(jié)合，RAR及RXR形成異二聚體RAR／RXR或同二聚體RXR／RXR，RAR或RXR進(jìn)一步結(jié)合于維甲酸靶基因的維甲酸反應(yīng)元件 ( RARE) ，從而調(diào)控基因的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)來(lái)實(shí)現(xiàn)其效應(yīng)。由此可以推斷，R A是通過(guò)活化或抑制某些與細(xì)胞分化調(diào)控有關(guān)的基因的表達(dá)，來(lái)調(diào)控 BMSCs粘附、遷移功能的。通過(guò)改變這些特異性的效應(yīng)基因表達(dá)，來(lái)增強(qiáng)BMS Cs功能，可能是促進(jìn)RA治療作用的同時(shí)減少其毒副反應(yīng)的有效途徑。

    JWA基因是受R A誘導(dǎo)的細(xì)胞骨架樣基因，表達(dá)高度保守，廣泛存在于多種人和動(dòng)物組織。研究證實(shí)，維甲酸通過(guò)刺激JWA基因啟動(dòng)子的轉(zhuǎn)錄活性上調(diào)JWA 表達(dá)，JWA基因及其編碼蛋白參與了細(xì)胞分化調(diào)控、氨基酸代謝、細(xì)胞骨架形成、DNA損傷與修復(fù)、氧化應(yīng)激等多種功能的調(diào)控，ATRA介導(dǎo)的細(xì)胞分化和增殖改變至少部分是通過(guò)JWA基因的表達(dá)調(diào)控來(lái)實(shí)現(xiàn)，這提示JWA基因是ATR A受體后效應(yīng)基因之一。我們前期通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，BMS Cs內(nèi)JWA mRNA表達(dá)水平與ATRA存在一定的濃度依賴(lài)關(guān)系；相關(guān)性分析顯示JWA mRNA表達(dá)水平與BMSC表面粘附分子表達(dá)、粘附能力、遷移細(xì)胞數(shù)之間呈顯著正相關(guān)，提示ATRA可能通過(guò)上調(diào)JWA基因的表達(dá)調(diào)控BMSCs功能。本研究通過(guò)對(duì)臨床病例，進(jìn)一步證實(shí)了體內(nèi)J WA基因表達(dá)增高可增強(qiáng)BMsc的粘附能力，這為研究BMSCs功能的基因調(diào)控機(jī)制提供一個(gè)新的思路，進(jìn)一步闡明JWA基因?qū)MSCs功能的調(diào)控機(jī)制，可能為體外基因修飾增強(qiáng)BMSCs功能、提高BMSC移植效率，提供一個(gè)高效的基因靶點(diǎn)。
    本研究得出，ATRA可能通過(guò)上調(diào)JWA基因表達(dá)，促BMSC粘附功能。

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