肝癌生物治療

    手術(shù)、放療和化療難以徹底消滅腫瘤細(xì)胞，同時(shí)，又損傷正常組織和細(xì)胞。因此，促使人們?nèi)�尋找新的治療手段。近年來，生物治療逐漸在各種有益的探索中顯示出其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，在現(xiàn)代分子生物學(xué)和基因工程技術(shù)發(fā)展的推動(dòng)下，正成為第四種治療模式并顯現(xiàn)出良好的應(yīng)用前景。腫瘤生物治療是在腫瘤免疫治療基礎(chǔ)上發(fā)展起來的，隨著現(xiàn)代分子生物學(xué)、免疫生物學(xué)以及生物工程技術(shù)的發(fā)展，演進(jìn)為目前的腫瘤生物治療學(xué)。
一、免疫治療
1．免疫調(diào)節(jié)劑治療：免疫調(diào)節(jié)劑是由美國國立癌癥研究所于1975年提出的，其種類繁多，性質(zhì)各異，主要通過機(jī)體免疫系統(tǒng)發(fā)揮作用。其作用機(jī)制：① 通過增強(qiáng)或恢復(fù)宿主的特異性或非特異性抗瘤免疫的效應(yīng)機(jī)制(如Tc、K、NK、M對(duì)瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒作用)或者去除對(duì)機(jī)體有害的生物學(xué)反應(yīng)來增強(qiáng)宿主的防御能力。②使腫瘤細(xì)胞對(duì)宿主防御機(jī)制更敏感。③直接作用于瘤細(xì)胞或改變瘤細(xì)胞所處的微環(huán)境，使其增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移能力降低。④抑制惡性轉(zhuǎn)化或促使腫瘤細(xì)胞分化、成熟或逆轉(zhuǎn)。⑤提高宿主對(duì)腫瘤常規(guī)治療的耐受力或加速損傷的恢復(fù)。免疫調(diào)節(jié)劑治療對(duì)免疫功能抑制程度較輕，對(duì)一般情況較好的病人有一定的療效。目前，常用的具有代表性的免疫調(diào)節(jié)劑有卡介苗、轉(zhuǎn)移因子、核苷酸化合物、左旋咪唑、胸腺素以及多糖類中的云芝多糖、香菇多糖等。這些免疫調(diào)節(jié)劑能夠非特異性的提高腹部惡性腫瘤病人巨噬細(xì)胞活性與細(xì)胞因子產(chǎn)生，調(diào)動(dòng)機(jī)體免疫系統(tǒng)，促進(jìn)殘存癌細(xì)胞的清除，減少復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移。人源性A組溶血性鏈球菌的OK432可延長(zhǎng)腫瘤病人的生存期，促進(jìn)癌性腹水的消退。
2．細(xì)胞因子治療：細(xì)胞因子是一類機(jī)體內(nèi)的各種細(xì)胞合成和分泌的小分子多肽，它們能調(diào)節(jié)機(jī)體的生理功能，參與各種細(xì)胞的增殖、分化及凋亡。例如，治療肝癌，目前常用的細(xì)胞因子有IL-2、IFN、TNFα瘤壞死因子)、CSF(集落刺激因子)等。現(xiàn)在，經(jīng)肝動(dòng)脈局部灌注IL一2治療肝癌，多與LAK或TIL聯(lián)合行過繼免疫治療，或與化療藥物及其他細(xì)胞因子聯(lián)合應(yīng)用。干擾素是近年來使用最多的細(xì)胞因子之一，可抑制腫瘤病毒繁殖及細(xì)胞分裂、抑制癌基因的表達(dá)、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化，常與其他方法聯(lián)合應(yīng)用。TNF具有多重生物活性，能專一的殺傷腫瘤細(xì)胞。TNF與干擾素、某些抗癌藥物、高溫療法聯(lián)合應(yīng)用治療肝癌能增強(qiáng)抗癌效果。CSF是一類刺激各類造血干細(xì)胞生長(zhǎng)和分化的因子，在肝癌治療中主要是配合化療、放療，減少上述治療的毒性和危險(xiǎn)性，提高治療效果。細(xì)胞因子治療研究目前多集中在現(xiàn)有臨床方案的改進(jìn)、細(xì)胞因子結(jié)構(gòu)的改良、通過分子生物學(xué)技術(shù)構(gòu)造出癌特異性抗體一細(xì)胞因子融合蛋白或細(xì)胞因子基因轉(zhuǎn)移等方面。
3．抗血管生成治療
腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移是一個(gè)依賴于血管的過程，當(dāng)腫瘤體積超過1～2 mm3時(shí)，維持其生長(zhǎng)依靠新生血管的生成。因而，以新生血管為靶點(diǎn)對(duì)腫瘤進(jìn)行生物治療成為近年來的研究熱點(diǎn)。腫瘤的血管生成是由腫瘤血管生成因子(正調(diào))和抗腫瘤血管生成因子(負(fù)調(diào))共同調(diào)控的。目前，已發(fā)現(xiàn)20多種腫瘤血管生成因子和抗腫瘤血管生成因子，如VIGF、TGF、bFGF、Angiogenin、PDGF等因子促進(jìn)新生血管生成；Angiostatin、Endostatin、Vasostain、Turnstatin、IL-12等因子可抑制新生血管生成。因此，這些因子和血管內(nèi)皮細(xì)胞上的標(biāo)記物都可設(shè)計(jì)為腫瘤抗血管生成治療的靶點(diǎn)。目前，主要以VEGF、VEGFR、MMP、Intergrin等為靶點(diǎn)結(jié)合適量的化療和放療進(jìn)行抗腫瘤新生血管的治療。近幾年，抗腫瘤血管藥物的研究進(jìn)展非常迅速，全世界大約有75種抗血管藥物進(jìn)入了I臨床試驗(yàn)階段。雖然其中大多數(shù)尚處于工期或Ⅱ期I臨床試驗(yàn)階段，但至少有12種已進(jìn)入或已完成了Ⅲ期I臨床試驗(yàn)，即將上市。近年來的研究表明，生長(zhǎng)抑素及其類似物是一類有效的抗血管生成劑，能夠抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、侵襲，也可以抑制腫瘤細(xì)胞釋放血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子。有學(xué)者認(rèn)為，采用LCID20肝癌組織建立的裸鼠角膜微囊移植模型是研究肝癌腫瘤血管生成和干預(yù)治療的較理想的模型。采用這一模型發(fā)現(xiàn)，使用抗血管生成劑，如奧曲肽能夠明顯抑制人肝癌誘導(dǎo)的腫瘤血管生成。TNP470與小劑量順鉑聯(lián)合應(yīng)用能有效控制肝癌的轉(zhuǎn)移，并表現(xiàn)出與多種抗腫瘤藥和血管生成抑制劑的協(xié)同作用。目前，TNP470已進(jìn)入臨床Ⅱ期試驗(yàn)，有希望成為一種較理想的抗腫瘤增殖和轉(zhuǎn)移的藥物。有學(xué)者在肝癌裸鼠模型中使用抗血管生成的因子，例如Suramin、TNP40、BB94等藥物，發(fā)現(xiàn)可以抑制腫瘤的生長(zhǎng)、血管生成、腫瘤浸潤(rùn)或轉(zhuǎn)移。

參考文獻(xiàn)（略）

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