多發性骨髓瘤溶骨性病變發病機制有新認識

導讀：骨癌是指骨骼系統與其他器官一樣會罹患來自任何組織成份腫瘤或來自其他器官的轉移性病變。骨癌發生真正原因，現仍不明確，但可能與骨的過度生長、慢性炎癥刺激、代謝的毛病及放射線等因素有關。骨癌的病理種類包括多發性骨髓瘤、骨性肉瘤、軟性肉瘤、纖維肉瘤等，最常見的惡性骨癌病兆卻是癌轉移至骨頭，尤其在脊椎骨及骨盆骨最常見。近年醫學設備完善等因素，已經使惡性骨癌經治療有五年以上存活率提高到60～70％。

多發性骨髓瘤（MM）是一種骨髓漿細胞惡性腫瘤。其特征是早期出現溶骨病變，伴有骨痛、高鈣血癥和病理性骨折。多年來盡管提出了種種導致溶骨性病變的機制，但其發病機制仍不清楚。去年年底，美國Blood雜志（2001，98 ∶3527）刊登了兩篇文章，研究者通過不同的研究方法闡明了MM溶骨性病變的發病機制。

　　法國Giuliani等指出，骨組織的基質細胞和成骨細胞可產生兩種蛋白——骨保護素（osteoprotegerin，OPG）及其配體(OPGL)。OPGL促進破骨細胞的分化和活性，而OPG抑制這些過程。骨髓瘤細胞影響骨髓中這兩種蛋白的生理平衡，是發生溶骨性病變的根本所在。

　　他們通過體內外研究證明，骨髓瘤細胞可增加OPGL表達，減少OPG生成，從而影響骨髓微環境中OPGL的生理平衡。他們發現，10種人類骨髓瘤細胞株以及從26例MM患者分離出的骨髓瘤細胞均不表達OPGL，僅產生極少量的OPG。但在共同培養體系中，人類骨髓瘤細胞在mRNA和蛋白水平上調原代人骨髓前成骨細胞（preOB）或基質細胞（BMSC）的OPGL表達，明顯下調OPG生成。這一作用依賴骨髓瘤細胞與BMSC或preOB兩種細胞的直接接觸，部分需要整聯蛋白VAL－4的參與。此外，將健康人和MM患者的骨髓在體外進行培養發現，只有MM患者骨髓過度表達OPGL mRNA。

　　骨髓活檢標本免疫組化染色顯示，和健康人相比，MM病人骨髓表達OPGL增加而OPG表達減少。OPG見于成骨細胞和破骨細胞，OPGL見于BMSC。與沒有溶骨性病變的MM患者或正常對照相比，具有溶骨性病變的MM患者，OPGL陽性的BMSC增多，成骨細胞OPG表達降低。

　　在另一項研究中，英國Croucher等應用動物實驗證實，OPG可以抑制MM溶骨性病變的進展。他們把5T2MM骨髓瘤細胞注入C57BL/KalwRij小鼠體內。12周后小鼠發生嚴重的溶骨性病變，其特點為脛骨、股骨干骺端網狀骨質容積顯著減少，破骨細胞生成增多，出現溶骨性病變放射學證據。雙能X線吸收測量顯示，以上各部位骨質密度（BMD）降低。研究者用重組OPG蛋白治療小鼠的骨髓瘤，溶骨性病變能得到改善，可保持網狀骨質容積，抑制破骨細胞形成，增加股骨、脛骨和椎骨的BMD。

　　以上結果表明，骨髓瘤細胞影響骨髓微環境的OPG/OPGL比例，證明OPG/OPGL系統在MM溶骨性病變發病機制中起重要作用。因此，在預防和治療MM的骨骼疾病方面，重組OPG或針對這一系統的其他方法可能有效。
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