三氧化二砷單藥治療多發(fā)性骨髓瘤

導(dǎo)讀：骨癌是指骨骼系統(tǒng)與其他器官一樣會罹患來自任何組織成份腫瘤或來自其他器官的轉(zhuǎn)移性病變。骨癌發(fā)生真正原因，現(xiàn)仍不明確，但可能與骨的過度生長、慢性炎癥刺激、代謝的毛病及放射線等因素有關(guān)。骨癌的病理種類包括多發(fā)性骨髓瘤、骨性肉瘤、軟性肉瘤、纖維肉瘤等，最常見的惡性骨癌病兆卻是癌轉(zhuǎn)移至骨頭，尤其在脊椎骨及骨盆骨最常見。近年醫(yī)學(xué)設(shè)備完善等因素，已經(jīng)使惡性骨癌經(jīng)治療有五年以上存活率提高到60～70％。

三氧化二砷單藥治療多發(fā)性骨髓瘤
山東大學(xué)醫(yī)學(xué)院 陳昀     上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院瑞金醫(yī)院沈志祥  

     幾項難治性或復(fù)發(fā)的多發(fā)性骨髓瘤（MM）研究均報告了三氧化二砷（亞砷酸，ATO）的療效。在美國的一項研究中，ATO給藥方式是0.25 mg/kg，每周5天，連續(xù)2周，隨后休息2周（即“2周治療，2周休息”方案），直至有療效反應(yīng)或疾病進(jìn)展。在24例可評價的患者中，8例（33%）客觀緩解，標(biāo)準(zhǔn)是血清M蛋白較基線水平下降≥25%，6例疾病穩(wěn)定（SD）。3/4級毒性反應(yīng)是粒細(xì)胞減少、疲乏、血小板減少等。

     在美國的另一項Ⅰ/Ⅱ期研究中，ATO給藥方式為每周2次（即ATO 0.25～0.35 mg/kg，每周2次，連續(xù)8周，休息3周，每11周重復(fù)1次），納入患者均為有多種治療經(jīng)歷的難治性患者。初步結(jié)果顯示，13例可評價療效的患者中，1例部分緩解（PR），2例出現(xiàn)客觀緩解，4例SD，中位疾病進(jìn)展時間（TTP）為2.9個月。1例PR患者保持這種療效7個月。 6個月總生存率（OS）估計值為58%。未記錄到4級毒性反應(yīng)，3例出現(xiàn)血小板減少。

     這表明ATO是一種有效而安全的藥物，值得進(jìn)一步探索。

     三氧化二砷與抗壞血酸聯(lián)合

     抗壞血酸（AA）能增強(qiáng)ATO抗腫瘤活性。在一項Ⅰ/Ⅱ期研究中，難治性MM患者接受ATO治療，0.15～0.25 mg/kg，每周5天，連續(xù)5周，AA劑量為 1000 mg，每次ATO輸注完畢后30分鐘內(nèi)靜脈注射。在6例患者中，2例PR， 4例SD。

     AA增強(qiáng)ATO抗腫瘤活性的作用還被用于與其他傳統(tǒng)的治療MM的藥物聯(lián)合方案中，如地塞米松和馬法蘭。在一項Ⅱ期研究中，患者接受ATO＋AA＋地塞米松聯(lián)合（TAD方案）治療。在17例患者中，1例完全緩解（CR），另1例接近完全緩解（nCR），5例PR，總有效率為41%， 7例SD， 3例疾病進(jìn)展。耐受性良好。

     ATO＋AA＋馬法蘭的方案（MAC方案）也證明有效。在一項Ⅱ期研究中，患者均有過多種治療經(jīng)歷，其中部分有顯著腎損害。共有65例患者入組，51例可評估。26例（1例CR，10例PR，15例MR）改善（51％），14例SD，總有效率78％。所有血清肌酐升高者治療后腎功能均改善或穩(wěn)定。26例改善者中，20例包括沙利度胺、硼替佐米等前期治療失敗。患者耐受性良好。僅有少數(shù)輕微可逆性白細(xì)胞減少等。因此有必要進(jìn)行MAC方案的隨機(jī)研究。

     歐洲正在進(jìn)行一項評價ATO+AA和環(huán)磷酰胺聯(lián)合方案的研究。總之，以ATO聯(lián)合AA為基礎(chǔ)的方案將用于難治性MM患者的治療。

     三氧化二砷與蛋白酶體抑制劑聯(lián)合

     最近，一項ATO＋AA聯(lián)合蛋白酶體抑制劑硼替佐米在治療復(fù)發(fā)/難治的MM患者中的療效和安全性的Ⅰ/Ⅱ期研究的初步結(jié)果已經(jīng)報道。1個治療周期包括第1、4、8、11天靜脈注射ATO、AA和硼替佐米，然后休息10天，3周為1個周期。硼替佐米分3種劑量：0.7 mg/m2、1.0 mg/m2、1.3 mg/m2，ATO分2種劑量：0.125 mg/kg或0.25 mg/kg，每次ATO輸注完后AA 1000 mg靜脈注射，至少8個周期。

     18例患者入組，患者既往平均接受過3種治療，其中5例既往接受過硼替佐米治療。15例可評估患者中，7例緩解，其中2例PR，5例微效（MR），3例SD，5例進(jìn)展。在6例硼替佐米低劑量組（0.7 mg/m2）患者中，1例MR，而在高劑量組（1.0 mg/m2、1.3 mg/m2）的9例患者中，2例PR，4例MR。患者耐受性良好。

     三氧化二砷在骨髓移植中的應(yīng)用

     盡管自體和異基因移植已經(jīng)成為治療MM的重要手段，但移植效果還很不理想，不少患者移植后仍然復(fù)發(fā)。因此，急需一些新的藥物和治療方案。

     一項研究探討了應(yīng)用ATO+AA方案與大劑量馬法蘭一起作為預(yù)處理方案的可行性。初步結(jié)果顯示，ATO組無移植失敗和延遲，毒性反應(yīng)可以接受。在3個月判定療效時，緩解率和估計的PFS、OS尚無顯著差異。該研究正在繼續(xù)隨訪中。

     在另一項研究中，4例MM患者骨髓移植后疾病進(jìn)展，經(jīng)其他相關(guān)治療方案治療無效。接受ATO+AA方案治療后，患者獲SD。此外，1例有嚴(yán)重GVHD的患者明顯改善。因此，ATO可調(diào)節(jié)移植后的免疫功能，有可能應(yīng)用于移植后的維持治療。




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