大劑量化療+ ASCT治療多發性骨髓瘤

導讀：骨癌是指骨骼系統與其他器官一樣會罹患來自任何組織成份腫瘤或來自其他器官的轉移性病變。骨癌發生真正原因，現仍不明確，但可能與骨的過度生長、慢性炎癥刺激、代謝的毛病及放射線等因素有關。骨癌的病理種類包括多發性骨髓瘤、骨性肉瘤、軟性肉瘤、纖維肉瘤等，最常見的惡性骨癌病兆卻是癌轉移至骨頭，尤其在脊椎骨及骨盆骨最常見。近年醫學設備完善等因素，已經使惡性骨癌經治療有五年以上存活率提高到60～70％。

大劑量化療+ ASCT治療多發性骨髓瘤  

最近，美國明尼蘇達州大學Mayo Clinc的Gertz MA等發表了一篇大劑量化療加自體造血干細胞移植（ASCT）治療MM的綜述。在這篇綜述中，作者主要回顧了以下內容：

     1. ASCT治療MM的適應證

     大量回顧性研究證實，對于年齡<60～65歲的患者，大劑量化療+ ASCT能提高緩解率，延長生存期。尤其是那些對傳統治療失敗的患者（大約占初診病例的1/3），在ASCT后仍能獲得緩解。因此，移植給原發性耐藥的MM患者帶來的益處尤為明顯，阻止對誘導治療無反應的患者進行移植是沒有道理的。

     越來越多的證據顯示，只有移植后達到完全緩解（CR）的患者才能從大劑量治療中受益。2004年MD Anderson癌癥中心的研究證實，大劑量治療的有效率達69%，其中包括16%的CR率，且患者的不良預后因素對 CR或部分緩解（PR）率沒有影響，移植后獲得CR的難治性患者中位生存期超過7年。因此，對所有對起始治療耐藥的患者，都應當考慮早期進行強化療。

     2. 移植前的誘導治療

     VAD方案已經被認為是移植前標準的誘導治療，VAD對干細胞采集的有利影響已經使得以馬法蘭為基礎的治療方案應用減少。2004年MD Anderson癌癥中心的研究了以皮質激素為基礎的誘導方案的可行性，證明單用皮質激素作為誘導治療是有效的。

     沙利度胺是MM的一線治療選擇，2005年東部腫瘤協作組的一項Ⅲ期研究證明了沙利度胺+地塞米松較單用地塞米松好。

     意大利學者報告，沙利度胺+地塞米松的一線治療較VAD治療有效率高，可作為干細胞動員和移植前的一線方案。

     3. 預處理方案

     2000年以來對預處理方案的改進主要涉及以下4個方面：⑴ 在預處理方案中添加白消安；⑵ 是否加全身照射（TBI）；⑶ 多種細胞毒性藥物聯合；⑷ 馬法蘭劑量逐漸增加。

     意大利骨髓瘤小組發現，馬法蘭+白消安較單用馬法蘭能提高緩解率和無事件生存率（EFS），但總生存率（OS）無差異。2004年MD Anderson癌癥中心用topotecan＋馬法蘭＋環磷酰胺作為預處理方案治療18例患者，沒有移植相關死亡，緩解率為89%，所有緩解者在移植1年時都生存，該方案正在繼續觀察中。

     1999年IFM將馬法蘭劑量由200 mg/m2提高到220 mg/m2產生了很好的效果。但在馬法蘭＋TBI的研究中，患者早期死亡率升高，且大多數死亡與感染及間質性肺炎有關。加拿大的一項回顧性分析顯示，TBI可能是造成肺毒性的主要危險因素。含TBI預處理方案應用已經減少。

     阿咪福汀與馬法蘭聯合可以降低嚴重黏膜炎等毒性反應，并使馬法蘭劑量得以提高。2005年發表的一項大劑量馬法蘭（≤300 mg/m2）＋阿咪福汀的前瞻性隨機研究顯示，阿咪福汀組嚴重粘膜炎發生率降低，CR率提高，但EFS無差別。阿咪福汀對大劑量馬法蘭的保護作用值得進一步評價。

     總之，近年來雖然對移植預處理方案有很多研究，但對于最佳預處理方案仍意見不一致，目前標準的方案是馬法蘭200 mg/m2。

     4. 移植時間和次數

     1998年法國IFM的一項前瞻性隨機研究對最佳移植時間進行探討，結果證明早期接受移植的患者與晚期移植者（作為解救治療）相比能顯著改善EFS和生活質量，但對OS沒有影響。

    2003年發表的另一項前瞻性研究結果證明，二次移植能使患者的7年EFS和OS顯著提高，尤其是第1次移植后3個月內沒有達到至少是非常好的部分反應的患者受益最大。其他一些研究也證明，適時進行第2次移植而不是等到疾病進展時再進行，對于第1次移植后沒有達到CR的患者十分必要。

     5. 預后

     對大樣本患者進行的分析顯示，血清β2-MG升高和13號染色體異常是接受大劑量化療后ASCT患者預后不良的危險因素。異基因造血干細胞移植可以克服這些不良預后生物學特征，但其毒性死亡率較高。

     細胞周期蛋白D1高表達可能是有利于預后的因素，其表達與11號染色體異常有關。美國阿肯色州大學的研究者發現，有細胞遺傳學異常的患者中位生存期只有2～3年，而沒有細胞遺傳學異常的患者二次移植后4年生存率達到80%～90%。

     此外，預后還和病情分期以及年齡有關，國際分期系統為Ⅲ期和移植時年齡>60歲的患者OS較短。

     [陳昀 譯（Expert Rev Anticancer Ther 2006，6（3）∶ 343 沈志祥 審校）


     點評 這是一篇對大劑量化療＋自體造血干細胞移植治療MM的全面綜述，包括了近年來歐美一些大的研究系列的結果。值得注意的是，隨著時間的推移，二次移植（即第1次移植后有計劃地、適時進行第2次移植，而不是等待疾病進展再進行第2次移植）在初診的MM患者中改善無事件生存和總生存的好處將會得到進一步驗證。此外，移植前的誘導治療能否改善提高移植轉歸還不清楚，新的藥物和方案（如蛋白酶體抑制劑、新的免疫調節劑等）在移植中的作用還在進一步研究中。（沈志祥）



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