雙次移植治療多發性骨髓瘤

導讀：骨癌是指骨骼系統與其他器官一樣會罹患來自任何組織成份腫瘤或來自其他器官的轉移性病變。骨癌發生真正原因，現仍不明確，但可能與骨的過度生長、慢性炎癥刺激、代謝的毛病及放射線等因素有關。骨癌的病理種類包括多發性骨髓瘤、骨性肉瘤、軟性肉瘤、纖維肉瘤等，最常見的惡性骨癌病兆卻是癌轉移至骨頭，尤其在脊椎骨及骨盆骨最常見。近年醫學設備完善等因素，已經使惡性骨癌經治療有五年以上存活率提高到60～70％。

雙次移植治療多發性骨髓瘤 
山東大學醫學院 陳昀     上海交通大學醫學院瑞金醫院 沈志祥   
大劑量化療加自體造血干細胞移植（ASCT）已成為65歲以下初治的多發性骨髓瘤（MM）患者的最佳治療，但大多數患者仍不可避免復發。近年，雙次ASCT和有計劃、連續性ASCT后非清髓性/減低劑量預處理方案的異基因移植（NST/ RICT）策略成為人們關注的焦點。

     ◆ 雙次自體移植的益處

     TTⅠ研究中共納入231例<65歲的MM患者，平均51歲，53%Durie-Salmon分期為Ⅲ期，平均血清β2微球蛋白（β2-MG）為3.1 g/L，平均C反應蛋白為4 g/L。患者在2次連續大劑量化療＋ASCT后， 無事件生存期和總生存期分別為43個月和68個月，明顯好于歷史對照。

     以后，在TTⅡ研究中，沙利度胺被加入到雙次移植中，其療效較TTⅠ進一步提高，5年持續完全緩解率（CR）為60%，5年無事件生存率（EFS）為50%，中位隨訪期2.5年時總生存期還沒有達到，對總生存期沒有影響。最近，TTⅢ研究正在進行，硼替佐米被加入到誘導方案和移植后鞏固治療中。

     在法國IFM 94研究中，399例初治患者被隨機分配接受單次ASCT治療或雙次移植。結果顯示，雙次移植組7年EFS和總生存率（OS）分別是20%和42%，而1次ASCT者分別是10%和21%，雙次移植使患者EFS和OS提高1倍。IFM 94研究表明，中位隨訪期超過4年，才能雙次ASCT看出對生存的好處。在IFM 94研究中，完成2次ASCT者總CR率較接受單次ASCT者高（63%對49%），在第2次ASCT后3個月內未達到CR或非常好的PR者似乎能從雙次移植中獲得更多益處。Bologna 96的資料也顯示，雙次ASCT對那些對一線治療無效和(或)在第2次移植后未達到CR或接近CR者有特別的好處。

     最近，隨訪時間最長的（中位隨訪期12年，最長15年）TTⅠ研究長期結果已經發表， 231例接受雙次移植患者取得了從未有過的良好預后，12年CR、EFS和OS分別為20%，14%和30%，生存曲線顯示EFS在開始1～3年內呈迅速下降趨勢，在4～10年間變得平緩，以后逐漸進入平臺期，提示早期雙次移植獲得良好預后的患者有可能治愈。

     ◆ 影響雙次自體移植療效的因素

     在TTⅠ研究中， 87例第1次大劑量化療后達到CR的患者中有17例持續CR，平均EFS持續時間為31個月。隨訪結束時，全部63例生存者中，19%在治療前有細胞遺傳學異常（CA），38%在治療間歇期出現CA，17例持續CR者中有10例從未有過CA，4例隨后出現CA者中3例治療后緩解，而3例治療前有CA的患者中2例轉為正常，1例持續存在。

     該結果說明，在第1次ASCT后早期獲得CR的患者接受雙次ASCT獲得長期生存的可能性較大。但這部分患者所占的比例較低，且通常都有預后良好的生物學特征，因此單純進行2次ASCT可能難以克服患者自身的高危因素。對于一些高危患者，如血清β2-MG水平較高和伴有細胞遺傳學異常（特別是13號染色體異常）的患者，即使進行2次ASCT，生存期仍較短（中位生存期<2年）。因此，有必要探索一些新的藥物和治療措施以改善該類高危患者的預后。

     在法國隨后進行的IFM 9903-04的研究中，研究對象被確定為年齡<65歲且有以下2種不良預后因素（β2-MG>3 mg/L和13號染色體缺失）的初治MM患者，這些患者接受4個周期VAD方案誘導治療和大劑量馬法蘭＋ASCT治療。如果患者有HLA相合的同胞供者，就進行減低強度預處理方案的異基因造血干細胞移植（RICT）（即IFM 99-03研究），如果無合適供者就接受第2次ASCT（即IFM 99-04研究）。第2次預處理采用劑量增強的馬法蘭方案，加或不加抗IL-6單抗。IFM 99-04研究證實第2個預處理方案用劑量強化的馬法蘭療效令人鼓舞，中位OS和EFS分別是41個月和30個月，但加IL-6單抗并未提高療效。

     該研究表明，采用劑量逐漸增強的預處理方案（IFM94研究中馬法蘭的總劑量為280 mg/m2，而IFM99中馬法蘭的總劑量為420 mg/m2，并加入大劑量地塞米松）的雙次ASCT能在一定程度上改善高危患者預后，但可能還需結合一些新治療措施，如添加沙利度胺、硼替佐米等來克服這些不良生物學因素。

     ◆ 有計劃、連續性自體移植后NST/RICT

     該策略考慮先用ASCT降低腫瘤負荷，然后通過異基因移植物的移植物抗骨髓瘤（GVM）效應來根除微小殘余病變，從而達到長期控制疾病的目的。研究表明，ASCT后進行NST/RICT與傳統的清髓性異基因移植相比，同樣療效顯著，且移植相關死亡率（TRM）大大降低，該策略似乎在化療敏感者中療效較好。

     西雅圖的研究還顯示，移植前對化療敏感者的TRM相對較低（只有7%）。患者存在慢性移植物抗宿主病（GVHD）預示其有較好的EFS和OS，而急性GVHD對預后有明顯的不良影響。然而與雙次ASCT一樣，對于預后不良[如13號染色體缺失及（或）β2-MG>3 mg/L]的高危患者，接受NST/RICT后的生存仍然不理想。

     盡管多數有關聯用NST/RICT的研究隨訪時間較短，但來自IFM 99-03的早期危險性研究中卻發現復發率高達46%。西班牙骨髓瘤組的研究納入了141例第1次ASCT后未達到CR或接近CR（nCR）年齡<70歲的患者，根據能否提供HLA相合的同胞供者，患者被分入第1次ASCT組或RICT組（以馬法蘭+氟達拉濱作為預處理方案）。56%的患者不能完成第1項措施，特別是年齡相對較大者。盡管異基因移植組CR率較高，但TRM也較高，使得兩組生存率相似。

     最近剛剛發表了IFM 9903-04研究的最終結果。在IFM 99-03研究中，接受有計劃、連續性大劑量馬法蘭＋ASCT后RICT者OS和EFS與IFM 99-04研究中接受2次連續ASCT者相比無顯著差異。在24個月中位隨訪期，166例隨機接受雙次ASCT組患者與46例完成了全部IFM 99-03計劃的患者相比，EFS相似（分別為35個月和31.7個月），而接受雙次自ASCT者的OS明顯好于接受RICT者（分別為47.2個月和35個月）。因此，目前的資料表明，對于高危初治MM患者，ASCT后接受NST/RICT并不比雙次自體移植的效果更好，而異基因移植給患者生存上帶來的好處有可能在一定程度上被一些移植相關的晚期并發癥所抵消，因而在總生存方面雙次ASCT似乎更具優勢。



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