多發(fā)性骨髓瘤治療中新舉措

導(dǎo)讀：骨癌是指骨骼系統(tǒng)與其他器官一樣會罹患來自任何組織成份腫瘤或來自其他器官的轉(zhuǎn)移性病變。骨癌發(fā)生真正原因，現(xiàn)仍不明確，但可能與骨的過度生長、慢性炎癥刺激、代謝的毛病及放射線等因素有關(guān)。骨癌的病理種類包括多發(fā)性骨髓瘤、骨性肉瘤、軟性肉瘤、纖維肉瘤等，最常見的惡性骨癌病兆卻是癌轉(zhuǎn)移至骨頭，尤其在脊椎骨及骨盆骨最常見。近年醫(yī)學(xué)設(shè)備完善等因素，已經(jīng)使惡性骨癌經(jīng)治療有五年以上存活率提高到60～70％。

多發(fā)性骨髓瘤治療中的新舉措
上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院瑞金醫(yī)院 沈志祥     山東大學(xué)醫(yī)學(xué)院 陳昀  

多發(fā)性骨髓瘤（MM）被認(rèn)為是一種不可治愈的血液惡性腫瘤，傳統(tǒng)治療方法可能使部分患者獲得一定程度的緩解，但絕大多數(shù)患者不可避免會復(fù)發(fā)。近年來，幾種新治療藥物和手段的開發(fā)與應(yīng)用使MM患者的預(yù)后有了很大的變化，現(xiàn)綜述如下：

    脂質(zhì)體蒽環(huán)類藥物

     傳統(tǒng)VAD方案（長春新堿＋多柔比星＋地塞米松）是治療MM的一種有效方法，但累積劑量相關(guān)的心臟毒性嚴(yán)重限制了在老年患者中的應(yīng)用和治療的周期數(shù)。此外，傳統(tǒng)VAD方案的給藥方式也給患者帶來不便。脂質(zhì)體蒽環(huán)類藥物不但能克服傳統(tǒng)多柔比星的這些缺點，而且具有超出傳統(tǒng)多柔比星的優(yōu)越性，如對新生血管區(qū)域的作用更具靶向性，從而使其抗腫瘤作用更強。

     目前，有兩種脂質(zhì)體蒽環(huán)類藥物在MM的臨床研究中得到評價：多柔比星脂質(zhì)體（PLD）和柔紅霉素脂質(zhì)體（DNX）。

     臨床實踐證實，PLD＋長春新堿＋大劑量地塞米松（DVD）方案和PLD＋長春新堿＋減低劑量的地塞米松（DVd）方案與VAD/VAd方案一樣有效，且發(fā)熱、感染等并發(fā)癥明顯減少，與之相應(yīng)的支持治療和抗生素的使用明顯減少，心臟毒性很低，使患者最終轉(zhuǎn)歸得以改善并有更多機會接受造血干細(xì)胞移植。

     DVD/DVd與沙利度胺的聯(lián)合方案（DVD/DVd-T）在難治性和（或）復(fù)發(fā)患者中取得了很好的療效，其中包括許多高齡、體能狀態(tài)差、先前接受過多種方案的治療或合并腎功能衰竭的患者。采用DVd-T作為誘導(dǎo)方案能提高初治患者的緩解質(zhì)量，這可能會在一定程度上轉(zhuǎn)化為生存上的優(yōu)勢。

    蛋白酶體抑制劑

     蛋白酶體抑制劑是一種治療MM的靶向性藥物，具有抑制核轉(zhuǎn)錄因子κ B的活性，此外還能增強MM細(xì)胞對腎上腺皮質(zhì)激素或傳統(tǒng)細(xì)胞毒藥物的敏感性，從而促進(jìn)這些藥物的抗腫瘤活性。

    硼替佐米（bortezomib）是第一個進(jìn)入臨床研究的蛋白酶體抑制劑，已經(jīng)被美國FDA批準(zhǔn)用于既往1種治療方法治療失敗的MM患者，歐洲醫(yī)藥產(chǎn)品評價機構(gòu)（EMEA）還批準(zhǔn)硼替佐米作為單藥治療用于既往1種治療方案失敗的MM患者和已經(jīng)或不適合接受骨髓移植者。

     在難治和（或）復(fù)發(fā)MM患者中，硼替佐米單藥治療較單用地塞米松可顯著延長生存期，且對隨后的造血干細(xì)胞移植無不良影響�；颊邔ε鹛孀裘椎哪褪苄粤己茫�大多數(shù)毒性反應(yīng)僅為輕中度且可控制。硼替佐米與地塞米松的協(xié)同效應(yīng)已經(jīng)在臨床研究中得到驗證。目前，已有越來越多的研究探討將硼替佐米作為一線藥物及與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用。硼替佐米不僅可用于骨髓移植前的誘導(dǎo)方案，還可以用于移植后的維持治療。

    三氧化二砷（亞砷酸）

     在體外實驗中，亞砷酸（ATO）無論對MM細(xì)胞系還是對來自MM患者的骨髓瘤細(xì)胞都有明顯的誘導(dǎo)凋亡、抑制增殖和免疫調(diào)節(jié)作用�？箟难�酸（AA）聯(lián)合ATO能增強ATO誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡作用，這已在ATO＋AA聯(lián)合方案治療難治性MM的臨床實踐中得到證實。此后，ATO＋AA還與其他傳統(tǒng)治療MM藥物如地塞米松和馬法蘭等一起組成新的聯(lián)合方案。

     在第47屆美國血液血學(xué)會年會上，研究者報告了一項ATO＋AA＋馬法蘭（MAC）方案治療難治性MM的多中心Ⅱ期臨床研究結(jié)果，證明MAC方案治療復(fù)發(fā)和（或）難治MM的療效很好，患者耐受性好，但尚有待進(jìn)行隨機研究。ATO＋AA＋蛋白酶體抑制劑硼替佐米的聯(lián)合方案也完成了Ⅰ/Ⅱ期研究，在骨髓移植后患者維持治療中的應(yīng)用也有報道。

    雙次移植

     大劑量化療后自體造血干細(xì)胞移植（HSCT）已經(jīng)成為65歲以下初治的MM患者的最佳治療選擇，然而有相當(dāng)一部分患者在移植后的復(fù)發(fā)仍不可避免。為了改善移植患者的預(yù)后，雙次移植近年來成為人們關(guān)注的焦點。

     美國阿肯色州大學(xué)的骨髓瘤和移植研究中心最早進(jìn)行了雙次移植的可行性研究（TTⅠ），結(jié)果顯示，接受雙次自體移植患者的無事件生存率（EFS）和總生存率（OS）均較歷史對照明顯改善。

     法國IFM 94研究是第一個多中心前瞻性隨機研究，結(jié)果顯示，雙次移植可使患者EFS和OS提高1倍。

     最近，TTⅠ研究的長期隨訪結(jié)果已經(jīng)發(fā)表，患者獲得了從未有過的良好預(yù)后，12年臨床完全緩解（CCR）、EFS和OS分別為20%、14%和30%，生存曲線顯示EFS在開始1～3年內(nèi)呈迅速下降的趨勢，在4～10年間變得平緩，以后逐漸進(jìn)入平臺期。這提示對于預(yù)后良好的患者，早期接受雙次自體移植有可能獲得長期無病生存。

     回顧歷史，MM治療近10年發(fā)生了極大的變化。從既往選擇方案的單一性（MP或VAD兩大方案）到治療方案的多樣性；從既往治療效果完全反應(yīng)比例低下到完全反應(yīng)比例增高。高齡（>70歲）、體能狀態(tài)差和腎功能衰竭患者的預(yù)后也有極大改善�？梢灶A(yù)言，MM作為一種不可治愈的惡性血液病的神話正逐漸被打破。



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