生物治療預防腎癌根治術后復發與轉移遠期療效觀察

腫瘤生物免疫治療——研究進展

生物治療預防腎癌根治術后復發和轉移的遠期療效觀察
中國醫師雜志2005 年10月 第7卷第l0期
1張建國，3王艷麗，1李靜，2孫宗立，4周四維
(河南科技大學第一附屬醫院1．泌尿外科，河南 洛陽471003；2．中心實驗室3．河南洛陽耐火材料集團職工醫院外科；4．華中科技大學第一附屬醫院泌尿外科)
【摘要】 目的了解干擾素α(IFN—α)和白細胞介素2(IL一2)聯合應用預防腎癌根治術后復發和轉移的遠期效果。方法136例腎癌根治術患者，根據術后治療方法不同分為兩組，治療組(A組)79例應用IFN—α和IL一2，對照組(B組)57例僅行根治術。同時觀察治療前后T淋巴細胞亞群的變化，并和正常人群對照。結果 腎癌患者CD4+、CD4+／CD8+較正常對照值明顯減低，CD 較正常高(P<0．O01)；A組患者治療后CD4+升高明顯高于B組(P <0．001)，CD4+／CD8+明顯高于B組，CD8+明顯低于B組(P <0．005)，均接近正常水平(P>0．05)。手術后B組CD4+、CD4+／CD8較術前升高(P<0．05)，CD8+減低(P<0．01)，但均和正常組有明顯差異(P <0．O05)。A組Ⅲ期3年生存率和Ⅱ期、Ⅲ期5年生存率均較B組高(P<0．05)。結論 腎癌病人的免疫功能低下，IFN—α和IL一2聯合應用可使腎癌根治術后患者免疫功能恢復，增強機體抗腫瘤的免疫功能，減少復發率，提高長期生存率。
[關鍵詞] 腎細胞癌；干擾素α；白細胞介素；腎癌根治術；T淋巴細胞
目前，干擾素(IFN)和白細胞介素一2(IL一2)在腎癌免疫治療中的作用已受到廣泛重視和深入研究。本院從1995—01～2004—01對79例腎癌根治術患者術后應用IFN—α和IL一2進行免疫治療，現報告如下。
1 資料和方法
1．1 一般資料 79例腎癌根治術患者術后應用IFN—α和IL一2進行免疫治療(治療組)，并和同期行單純‘腎癌根治的57例對照。治療組男58例，女21例。年齡24～73(平均54)歲。對照組男38例，女l9例。年齡29～76(平均51)歲。Robson分期：兩組患者根據臨床癥狀、KUB加IVU、B超、CT、動脈造影檢查結果，將患者分成I期分別為23例和17例，Ⅱ期39例和27例，Ⅲ期l7例和l3例。其中透明細胞癌分別為28例和l9例，顆粒細胞癌l7例和l2例，混合細胞癌29例和22例，梭形細胞癌5例和4例。兩組病人在性別、年齡、病理類型和臨床分期等差異無顯著性(P>0．05)。所有患者術前檢查均未發現遠處轉移病灶，術前和術后l0周檢測外周血T淋巴細胞亞群(CD4、CD8、CD4／CD8)，并在同期正常人群中取25例外周血T淋巴細胞亞群作為正常對照。
1．2 治療方法 治療組：于根治術后10d開始應用IFN—a300萬u／次，IL一2 50萬u／次，皮下注射，每周3次，6周為1療程，間隔3個月行第2療程，共治療1～ 3個療程，平均2．1個療程。對照組根治術后未進行放療、化療及內分泌治療。
1．3 統計學處理 應用x 分析和t檢驗，生存率按Kaplan Meier法計算，生存率比較用Logrank檢驗。
2 結果
2．1 治療組和對照組1、3、5年生存率比較
治療組1、3、5年生存率分別為100％ 、89．9％ 、82．3％；
對照組1、3、5年生存率分別為96．5％ 、71．9％ 、56．1％。
治療組和對照組1年總的生存率相比較，差異無顯著性意義(P>0．05)，而3、5年生存率相比較，差異有極顯著性意義(P <0．O1)。治療組和對照組不同分期1、3、5年生存率見表1。
2．2 治療組和對照組術前、術后T淋巴細胞亞群的變化
兩組術前1周和術后10周T淋巴細胞亞群的變化見表2。
3 討論
腎細胞癌(RCC)是腎內最常見的惡性腫瘤并且發病率在上升，由于新的影像診斷技術提高，50％為腎偶發癌，盡管這些偶發瘤一般局限在腎內，但50％左右的患者將發展為全身疾病。RCC對化療和放療均不敏感，而有轉移的RCC愈后差，放、化療反應率僅2％ ～6％ ，這與RCC的生物學特性和多重耐藥有關。研究表明，免疫因素在RCC自然消除中起非常重要的作用。而細胞因子已被證明在免疫調節中有特殊作用，外周單核細胞受激活后所產生的IFN一α，在免疫反應的啟動中有重要作用，若它受到抑制，IL一2及IFN一α水平均會下降，而后兩者在機體抗腫瘤的防御機制中是非常重要的。RCC患者的干擾素水平均有不同程度的下降，補充這一類細胞因子使之在體內維持較高水準，對腫瘤的治療有重要意義。研究發現，以IFN一α和IL一2為基礎聯合應用5一FU治療有轉移的RCC可明顯提高病人生存率，但增加5一FU用量并不能增加生存時間。目前有轉移的RCC對以細胞因子為基礎的免疫治療反應率15％ ，完全反映率5％。更重要的是細胞因子治療可明顯提高病人的生存率。
機體抗腫瘤效應主要是T淋巴細胞介導細胞免疫，因而細胞免疫的狀態直接反映機體的抗腫瘤免疫機能，也常作為腫瘤患者手術后預后的一種重要指標。CD4+細胞為T輔助細胞亞群，其既可產生IL一2、IFNα等細胞因子介導效應細胞的細胞毒反應和吞噬功能，又能輔助B細胞產生抗體而參與體液免疫，CD8+細胞系T殺傷／抑制細胞亞群，使機體抗腫瘤的主要效應細胞。因此，檢測患者外周血T細胞亞群的變化可作為反應機體抗腫瘤免疫能力的一個指標。在化療一免疫治療中，早期外周血CD ／CD 淋巴細胞比值升高是一項獨立的強預后因子。Donskov等 研究發現，在有轉移的RCC，對細胞因子治療有反應的病人中，治療后伴隨著血和腫瘤組織的T細胞亞群的相對或絕對增加。Verra等進行的轉移性RCC應用IL一2、IFN和粒細胞集落刺激因子治療的多中心研究發現，其治療反應和治療前CD4細胞的數量有關，而免疫治療后CD3、CD4和CD8的水平和長期生存關系密切。
本實驗結果顯示，腎腫瘤患者外周血CD4+、CD4+／CD8+較正常顯著減小，CD8+較正常高，說明RCC患者免疫功能較正常低。雖然患者術后外周血CD4+、CD8+、CD4+／CD8+較治療前改善并提高，但和正常比較仍有明顯差異。而應用IL一2和IFN后，上述T淋巴細胞亞群明顯提高接近正常水平。這也是應用免疫治療后患者生存時間顯著提高的主要原因之一。
目前絕大多數對腎癌的生物治療都是針對進展性腎癌，而對治療Robson I、Ⅱ期腎癌的報告較少。國外研究發現，接受腎切除術的患者，術后輔以IFN一α、IL一2和／或TIL，可較好的預防癌復發，提高生存時間，對預后生存有益。本研究結果與之相似。目前，對腎癌根治術后是否應用生物治療仍存在不同的觀點，并且生物治療的效果各治療中心的研究結果相距甚遠。這可能和病人的選擇，免疫制劑的用量、給藥方法和給藥時間有關，仍需要多中心的進一步研究。本研究認為，對Ⅱ、mRCC根治術后聯合應用IFN一α和IL一2可提高病人的長期生存率。
 
參考文獻（略）



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