腎癌分子靶向治療藥物不良反應和處理方法

導讀：腎癌又稱腎細胞癌，起源于腎小管上皮細胞，可發生于腎實質的任何部位，少數侵及全腎。腎癌的病因未明，但有資料顯示其發病與吸煙、解熱鎮痛藥物、激素、病毒、射線、咖啡、鎘、釷等有關，另有些職業如石油、皮革、石棉等產業工人患病率高。治療主要是手術切除，放射治療化學治療免疫治療等效果不理想，而目前已有多種分子靶向藥物應用于腎癌，使得該病治療取得突破性進展。

    中國醫學科學院腫瘤醫院泌尿外科 馬建輝     北京腫瘤醫院腎癌黑色素瘤科 郭軍
    轉移性腎癌的治療一直是困擾患者和醫生的一大難題。近年來,隨著腫瘤學研究的不斷深入以及分子生物學技術的提高,使得人們從遺傳學、病理學和分子生物學等方面對腎癌的發病機制、各種腎癌亞型生物學特點有了進一步認識。既往的臨床試驗已經證實,以對血管內皮生長因子(VEGF)、mTOR為作用靶點的幾種分子靶向治療藥物治療轉移性腎癌已收到良好的臨床效果,這一結果標志著轉移性腎癌的治療已經進入分子靶向治療時代。
    分子靶向治療藥物的突出特點是療效好、不良反應少、患者耐受良好。然而,任何新治療方法都難免會帶來新的問題。目前被美國國立綜合癌癥網絡(NCCN)推薦用于晚期腎癌一、二線治療的靶向藥物包括:索拉非尼、舒尼替尼、貝伐單抗+干擾素(IFN)-α和temsirolimus。有關這些分子靶向治療藥物的療效大家已經了解很多,但不同藥物的不良反應發生率和嚴重程度不盡相同。本文就目前國內批準上市的索拉非尼和舒尼替尼常見不良反應及處理方法介紹如下。
    1.皮膚毒性
    針對VEGF的分子靶向藥物比較常見的不良反應就是皮膚毒性,包括手足皮膚反應(HFSR)和皮疹。HFSR通常發生于治療初期,一般在用藥后2周時最為嚴重,此后會逐漸減輕,疼痛感一般在治療至第6~7周時會有明顯的減輕甚至消失,隨著治療時間的延長,HFSR發生率也隨之降低。
    HFSR的特征為感覺遲鈍、感覺異常、紅斑、水腫、過度角化、皮膚干燥或皸裂、硬結樣水皰、脫皮等。HFSR主要發生于受壓區域,與化療所致的手足綜合征不同。Ⅲ期臨床研究結果顯示,舒尼替尼和索拉非尼的HFSR發生率分別為20%和 30%(N Engl Med 2007, 356: 115),貝伐單抗和 temsirolimus 未觀察到此類不良反應。3~4級HFSR表現為痛感強烈,皮膚功能喪失,但比較少見,舒尼替尼和索拉非尼發生率分別為5%和6%。
    發生1~2級HFSR的患者可繼續采用原來用藥劑量,同時采取一些必要的支持治療,包括加強皮膚護理,避免繼發感染,避免壓力或摩擦,使用潤膚霜或潤滑劑,局部使用含尿素和皮質類固醇成分的乳液或潤滑劑,必要時使用抗真菌藥或抗生素治療。
    如果患者發生3~4級HFSR則需要停藥,等毒性反應降低為1級后再恢復原用藥劑量。
    2.胃腸道毒性
    胃腸道癥狀可能發生于藥物治療的任何時間段,包括腹瀉、惡心、嘔吐、腹脹、疼痛等。藥物相關的腹瀉常表現為次數增加的稀便,而不是水樣便,經過適當處理可有效控制。
    Ⅲ期臨床研究結果顯示,中度腹瀉發生率舒尼替尼和索拉非尼分別為53%和43%,3~4級腹瀉發生率分別為5%和2%(N Engl Med 2007, 356: 115)。服藥期間患者應避免食用可加重腹瀉的食物等。患者首次出現腹瀉征兆時即應開始治療,可采用洛哌丁胺和地芬諾酯,前者起始劑量為4 mg,隨后每4小時2 mg,嚴重時起始劑量為4 mg,隨后每2小時2 mg。
    3.心血管毒性
    (1)高血壓
    2008年初Wu等發表了有關索拉非尼治療時高血壓發生率及相關危險因素的系統性分析結果。結果顯示,索拉非尼引起的高血壓總發生率為23.4%(16.0%~42.6%),3~4級高血壓發生率為5.7%(2.1%~30.7%)。
    與對照組比較,索拉非尼高血壓發生風險增加6.11倍(P<0.0001)。腎癌與非腎癌患者用索拉非尼后高血壓發生率無顯著差異,提示并非腎切除和腎功能異常因素所致。研究者同時指出,所有VEGF抑制劑均可能引起血壓升高,舒尼替尼高血壓發生率為22.5%,與安慰劑相比高血壓發生風險增加了3.9倍。(Lancet Oncol 2008, 9: 117)
    因此,在開始靶向藥物治療前6周,應每周對患者進行血壓監測,一旦發現血壓升高,可以采用血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑、β受體阻滯劑和利尿劑等進行處理。目前可以總結的臨床經驗為:采用索拉非尼治療后高血壓多發生于用藥后1~2周,一般伴隨用藥持續存在,常規抗高血壓藥物治療后多可控制,發生難以控制的血壓升高也可通過減少劑量或停藥緩解。
    (2)心臟毒性
    美國Chu等于2007年發表于Lancet的研究表明,在接受小分子、多靶點TKI抗腫瘤藥物舒尼替尼治療的無伴發心臟病的75例胃腸道間質瘤(GIST)患者中,8例(11%)發生心臟不良事件,其中6例(8%)患者在中位治療33.6周后發展為NYHA 3~4級充血性心力衰竭。使用獲批劑量的36例患者中分別有10例(28%)和7例(19%)患者左室射血分數(LVEF)下降超過10%和15%。該結果提示,臨床醫師應密切監測使用舒尼替尼治療患者的心臟功能,一旦發生心臟不良事件,應立即調整劑量、停藥或(和)開始心衰治療[Lancet 2007, 370(9604): 2011]。
    該文引起醫學界的極大關注和討論,同期發表的評論指出,舒尼替尼引起心臟毒性的機制還不清楚,還需要更多的研究。存在冠脈疾病、嚴重心臟疾病和服用抗心律失常藥物的患者在應用舒尼替尼時可能存在更高的心衰發生率,并可能發生心梗,因此需要密切的監控。
    2008年2月,斯坦福大學Melinda Telli等在美國臨床腫瘤學會(ASCO)泌尿生殖高峰論壇(GCS)上報告,在斯坦福大學綜合癌癥中心接受舒尼替尼治療的48例患者中,12.5%(6/48例)發展為有癥狀的3~4級心力衰竭,該中心研究結果高于既往的報道。
    比利時新近報告了1例因使用舒尼替尼治療轉移性腎細胞癌而導致急性心衰的死亡病例。這一事件提示臨床醫師,在使用舒尼替尼治療的過程中,其導致的心衰可能是致死性的,因此應定期監測患者的LVEF(Ann Oncol 2008, 19: 598)。
    Ⅲ期臨床研究表明,索拉非尼的心肌缺血發生比率也較安慰劑高(2.9% 對0.4%),雖然其發生次數的絕對值都很低[索拉非尼組12例(2.9%)對安慰劑組2例(0.4%)],但在臨床應用中也需要引起注意。
    4.血液毒性
    不同靶向藥物發生血液毒性的幾率如表1所示,舒尼替尼血液毒性的發生率為60%~70%,3~4級中性粒細胞減少癥舒尼替尼為12%,索拉非尼為5%。3~4級血小板減少癥舒尼替尼為8%,索拉非尼為1%。3~4級中性粒細胞減少癥和血小板減少癥都需要采用緊急措施處理,因此在用藥時需密切監控血液毒性,建議在每個使用周期的第14天進行血液學檢查。舒尼替尼引起出血率為26%,索拉非尼為15%,3~4級出血少見。兩藥造成出血的機制尚不清楚,大多數的出血事件比較輕微,無需特殊處理。
    5.甲狀腺功能紊亂
    美國Wong等的研究結果顯示,89例服用舒尼替尼治療的患者接受了甲狀腺功能測試(TFT)。在40例可接受評估的患者中,開始治療5個月后,21例患者(53%)治療期間促甲狀腺素(TSH)水平升高(中位TSH為21.4 Mu/L)。鑒于此,研究者建議對接受舒尼替尼治療的患者進行甲狀腺功能監測。[Thyroid 2007,17(4): 351]
    Rini等對舒尼替尼治療73例晚期腎癌患者的臨床研究顯示,85%的患者甲狀腺功能檢查結果異常,其中84%的患者出現甲減癥狀和(或)體征,17例患者接受甲狀腺激素替代治療,9例患者癥狀獲得改善。(J Natl Cancer Inst 2007, 99: 81)
    類似的甲狀腺不良反應也見于索拉非尼,但不常見,也很少需要甲狀腺素替代治療。
    6.其他不良事件
    此外,在腫瘤靶向治療中還可見到乏力、脂肪及淀粉酶增高、脫發和疼痛(口腔、腹部、 骨、 關節與肌肉)等不良反應,但通常較輕,無需特殊處理。
    小 結
    隨著腫瘤靶向治療藥物的不斷涌現,腎癌患者可選用的治療方案也越來越多。然而在患者獲得更多希望的同時,各種腫瘤靶向藥物所帶來的不良反應也逐漸成為臨床上不得不面對和處理的問題。因此,臨床醫師在選擇靶向藥物時,既要考慮到療效,也需要合理處理藥物所帶來的不良反應,以給患者帶來最大臨床獲益。
表1 舒尼替尼與索拉非尼血液毒性發生率
 
所有級別
3~4級
不良反應
舒尼替尼
索拉非尼
舒尼替尼
索拉非尼
中性粒細胞減少癥(%)
72
18
12
5
血小板減少癥(%)
65
12
8
1
出血(%)
26
15
<1
2
貧血(%)
71
44
4
2
淋巴細胞減少(%)
60
23
12
13

    來源:①N Engl J Med (2007, 356: 115); ②Sutent PI; ③Eur Urol [2008, 53(5):917]

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