腎癌分子靶向治療藥物不良反應(yīng)和處理方法

導(dǎo)讀：腎癌又稱腎細(xì)胞癌，起源于腎小管上皮細(xì)胞，可發(fā)生于腎實(shí)質(zhì)的任何部位，少數(shù)侵及全腎。腎癌的病因未明，但有資料顯示其發(fā)病與吸煙、解熱鎮(zhèn)痛藥物、激素、病毒、射線、咖啡、鎘、釷等有關(guān)，另有些職業(yè)如石油、皮革、石棉等產(chǎn)業(yè)工人患病率高。治療主要是手術(shù)切除，放射治療化學(xué)治療免疫治療等效果不理想，而目前已有多種分子靶向藥物應(yīng)用于腎癌，使得該病治療取得突破性進(jìn)展。

    中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院泌尿外科 馬建輝     北京腫瘤醫(yī)院腎癌黑色素瘤科 郭軍
    轉(zhuǎn)移性腎癌的治療一直是困擾患者和醫(yī)生的一大難題。近年來,隨著腫瘤學(xué)研究的不斷深入以及分子生物學(xué)技術(shù)的提高,使得人們從遺傳學(xué)、病理學(xué)和分子生物學(xué)等方面對腎癌的發(fā)病機(jī)制、各種腎癌亞型生物學(xué)特點(diǎn)有了進(jìn)一步認(rèn)識。既往的臨床試驗(yàn)已經(jīng)證實(shí),以對血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、mTOR為作用靶點(diǎn)的幾種分子靶向治療藥物治療轉(zhuǎn)移性腎癌已收到良好的臨床效果,這一結(jié)果標(biāo)志著轉(zhuǎn)移性腎癌的治療已經(jīng)進(jìn)入分子靶向治療時(shí)代。
    分子靶向治療藥物的突出特點(diǎn)是療效好、不良反應(yīng)少、患者耐受良好。然而,任何新治療方法都難免會帶來新的問題。目前被美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)推薦用于晚期腎癌一、二線治療的靶向藥物包括:索拉非尼、舒尼替尼、貝伐單抗+干擾素(IFN)-α和temsirolimus。有關(guān)這些分子靶向治療藥物的療效大家已經(jīng)了解很多,但不同藥物的不良反應(yīng)發(fā)生率和嚴(yán)重程度不盡相同。本文就目前國內(nèi)批準(zhǔn)上市的索拉非尼和舒尼替尼常見不良反應(yīng)及處理方法介紹如下。
    1.皮膚毒性
    針對VEGF的分子靶向藥物比較常見的不良反應(yīng)就是皮膚毒性,包括手足皮膚反應(yīng)(HFSR)和皮疹。HFSR通常發(fā)生于治療初期,一般在用藥后2周時(shí)最為嚴(yán)重,此后會逐漸減輕,疼痛感一般在治療至第6~7周時(shí)會有明顯的減輕甚至消失,隨著治療時(shí)間的延長,HFSR發(fā)生率也隨之降低。
    HFSR的特征為感覺遲鈍、感覺異常、紅斑、水腫、過度角化、皮膚干燥或皸裂、硬結(jié)樣水皰、脫皮等。HFSR主要發(fā)生于受壓區(qū)域,與化療所致的手足綜合征不同。Ⅲ期臨床研究結(jié)果顯示,舒尼替尼和索拉非尼的HFSR發(fā)生率分別為20%和 30%(N Engl Med 2007, 356: 115),貝伐單抗和 temsirolimus 未觀察到此類不良反應(yīng)。3~4級HFSR表現(xiàn)為痛感強(qiáng)烈,皮膚功能喪失,但比較少見,舒尼替尼和索拉非尼發(fā)生率分別為5%和6%。
    發(fā)生1~2級HFSR的患者可繼續(xù)采用原來用藥劑量,同時(shí)采取一些必要的支持治療,包括加強(qiáng)皮膚護(hù)理,避免繼發(fā)感染,避免壓力或摩擦,使用潤膚霜或潤滑劑,局部使用含尿素和皮質(zhì)類固醇成分的乳液或潤滑劑,必要時(shí)使用抗真菌藥或抗生素治療。
    如果患者發(fā)生3~4級HFSR則需要停藥,等毒性反應(yīng)降低為1級后再恢復(fù)原用藥劑量。
    2.胃腸道毒性
    胃腸道癥狀可能發(fā)生于藥物治療的任何時(shí)間段,包括腹瀉、惡心、嘔吐、腹脹、疼痛等。藥物相關(guān)的腹瀉常表現(xiàn)為次數(shù)增加的稀便,而不是水樣便,經(jīng)過適當(dāng)處理可有效控制。
    Ⅲ期臨床研究結(jié)果顯示,中度腹瀉發(fā)生率舒尼替尼和索拉非尼分別為53%和43%,3~4級腹瀉發(fā)生率分別為5%和2%(N Engl Med 2007, 356: 115)。服藥期間患者應(yīng)避免食用可加重腹瀉的食物等。患者首次出現(xiàn)腹瀉征兆時(shí)即應(yīng)開始治療,可采用洛哌丁胺和地芬諾酯,前者起始劑量為4 mg,隨后每4小時(shí)2 mg,嚴(yán)重時(shí)起始劑量為4 mg,隨后每2小時(shí)2 mg。
    3.心血管毒性
    (1)高血壓
    2008年初Wu等發(fā)表了有關(guān)索拉非尼治療時(shí)高血壓發(fā)生率及相關(guān)危險(xiǎn)因素的系統(tǒng)性分析結(jié)果。結(jié)果顯示,索拉非尼引起的高血壓總發(fā)生率為23.4%(16.0%~42.6%),3~4級高血壓發(fā)生率為5.7%(2.1%~30.7%)。
    與對照組比較,索拉非尼高血壓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加6.11倍(P<0.0001)。腎癌與非腎癌患者用索拉非尼后高血壓發(fā)生率無顯著差異,提示并非腎切除和腎功能異常因素所致。研究者同時(shí)指出,所有VEGF抑制劑均可能引起血壓升高,舒尼替尼高血壓發(fā)生率為22.5%,與安慰劑相比高血壓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加了3.9倍。(Lancet Oncol 2008, 9: 117)
    因此,在開始靶向藥物治療前6周,應(yīng)每周對患者進(jìn)行血壓監(jiān)測,一旦發(fā)現(xiàn)血壓升高,可以采用血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑、β受體阻滯劑和利尿劑等進(jìn)行處理。目前可以總結(jié)的臨床經(jīng)驗(yàn)為:采用索拉非尼治療后高血壓多發(fā)生于用藥后1~2周,一般伴隨用藥持續(xù)存在,常規(guī)抗高血壓藥物治療后多可控制,發(fā)生難以控制的血壓升高也可通過減少劑量或停藥緩解。
    (2)心臟毒性
    美國Chu等于2007年發(fā)表于Lancet的研究表明,在接受小分子、多靶點(diǎn)TKI抗腫瘤藥物舒尼替尼治療的無伴發(fā)心臟病的75例胃腸道間質(zhì)瘤(GIST)患者中,8例(11%)發(fā)生心臟不良事件,其中6例(8%)患者在中位治療33.6周后發(fā)展為NYHA 3~4級充血性心力衰竭。使用獲批劑量的36例患者中分別有10例(28%)和7例(19%)患者左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)下降超過10%和15%。該結(jié)果提示,臨床醫(yī)師應(yīng)密切監(jiān)測使用舒尼替尼治療患者的心臟功能,一旦發(fā)生心臟不良事件,應(yīng)立即調(diào)整劑量、停藥或(和)開始心衰治療[Lancet 2007, 370(9604): 2011]。
    該文引起醫(yī)學(xué)界的極大關(guān)注和討論,同期發(fā)表的評論指出,舒尼替尼引起心臟毒性的機(jī)制還不清楚,還需要更多的研究。存在冠脈疾病、嚴(yán)重心臟疾病和服用抗心律失常藥物的患者在應(yīng)用舒尼替尼時(shí)可能存在更高的心衰發(fā)生率,并可能發(fā)生心梗,因此需要密切的監(jiān)控。
    2008年2月,斯坦福大學(xué)Melinda Telli等在美國臨床腫瘤學(xué)會(ASCO)泌尿生殖高峰論壇(GCS)上報(bào)告,在斯坦福大學(xué)綜合癌癥中心接受舒尼替尼治療的48例患者中,12.5%(6/48例)發(fā)展為有癥狀的3~4級心力衰竭,該中心研究結(jié)果高于既往的報(bào)道。
    比利時(shí)新近報(bào)告了1例因使用舒尼替尼治療轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌而導(dǎo)致急性心衰的死亡病例。這一事件提示臨床醫(yī)師,在使用舒尼替尼治療的過程中,其導(dǎo)致的心衰可能是致死性的,因此應(yīng)定期監(jiān)測患者的LVEF(Ann Oncol 2008, 19: 598)。
    Ⅲ期臨床研究表明,索拉非尼的心肌缺血發(fā)生比率也較安慰劑高(2.9% 對0.4%),雖然其發(fā)生次數(shù)的絕對值都很低[索拉非尼組12例(2.9%)對安慰劑組2例(0.4%)],但在臨床應(yīng)用中也需要引起注意。
    4.血液毒性
    不同靶向藥物發(fā)生血液毒性的幾率如表1所示,舒尼替尼血液毒性的發(fā)生率為60%~70%,3~4級中性粒細(xì)胞減少癥舒尼替尼為12%,索拉非尼為5%。3~4級血小板減少癥舒尼替尼為8%,索拉非尼為1%。3~4級中性粒細(xì)胞減少癥和血小板減少癥都需要采用緊急措施處理,因此在用藥時(shí)需密切監(jiān)控血液毒性,建議在每個(gè)使用周期的第14天進(jìn)行血液學(xué)檢查。舒尼替尼引起出血率為26%,索拉非尼為15%,3~4級出血少見。兩藥造成出血的機(jī)制尚不清楚,大多數(shù)的出血事件比較輕微,無需特殊處理。
    5.甲狀腺功能紊亂
    美國Wong等的研究結(jié)果顯示,89例服用舒尼替尼治療的患者接受了甲狀腺功能測試(TFT)。在40例可接受評估的患者中,開始治療5個(gè)月后,21例患者(53%)治療期間促甲狀腺素(TSH)水平升高(中位TSH為21.4 Mu/L)。鑒于此,研究者建議對接受舒尼替尼治療的患者進(jìn)行甲狀腺功能監(jiān)測。[Thyroid 2007,17(4): 351]
    Rini等對舒尼替尼治療73例晚期腎癌患者的臨床研究顯示,85%的患者甲狀腺功能檢查結(jié)果異常,其中84%的患者出現(xiàn)甲減癥狀和(或)體征,17例患者接受甲狀腺激素替代治療,9例患者癥狀獲得改善。(J Natl Cancer Inst 2007, 99: 81)
    類似的甲狀腺不良反應(yīng)也見于索拉非尼,但不常見,也很少需要甲狀腺素替代治療。
    6.其他不良事件
    此外,在腫瘤靶向治療中還可見到乏力、脂肪及淀粉酶增高、脫發(fā)和疼痛(口腔、腹部、 骨、 關(guān)節(jié)與肌肉)等不良反應(yīng),但通常較輕,無需特殊處理。
    小 結(jié)
    隨著腫瘤靶向治療藥物的不斷涌現(xiàn),腎癌患者可選用的治療方案也越來越多。然而在患者獲得更多希望的同時(shí),各種腫瘤靶向藥物所帶來的不良反應(yīng)也逐漸成為臨床上不得不面對和處理的問題。因此,臨床醫(yī)師在選擇靶向藥物時(shí),既要考慮到療效,也需要合理處理藥物所帶來的不良反應(yīng),以給患者帶來最大臨床獲益。
表1 舒尼替尼與索拉非尼血液毒性發(fā)生率
 
所有級別
3~4級
不良反應(yīng)
舒尼替尼
索拉非尼
舒尼替尼
索拉非尼
中性粒細(xì)胞減少癥(%)
72
18
12
5
血小板減少癥(%)
65
12
8
1
出血(%)
26
15
<1
2
貧血(%)
71
44
4
2
淋巴細(xì)胞減少(%)
60
23
12
13

    來源:①N Engl J Med (2007, 356: 115); ②Sutent PI; ③Eur Urol [2008, 53(5):917]

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