腎癌研究與治療的新進展

　　導(dǎo)讀：腎癌研究與治療的新進展？2014年美國臨床腫瘤學(xué)會生殖泌尿腫瘤研討會（2014ASCO-GU）近日在舊金山召開。本次研討會涉及泌尿生殖系統(tǒng)各部位的多項研究，其中與腎癌相關(guān)的亮點主要集中在基因研究、新的靶向治療藥物及預(yù)后模型的建立等多方面，尤其是有關(guān)較難處理的轉(zhuǎn)移性腎癌（mRCC）研究占了很大比重。下面由四川大學(xué)華西醫(yī)院的魏強教授結(jié)合2014ASCO-GU的相關(guān)內(nèi)容總結(jié)概述腎癌基因研究與治療的最新進展。

　　基因研究

　　科學(xué)家們將分子分析技術(shù)應(yīng)用于腎細胞癌（RCC）的基礎(chǔ)研究中，已發(fā)現(xiàn)與RCC發(fā)生和進展相關(guān)的眾多調(diào)控通路改變。

　　美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）資助的一項研究，對400例腎透明細胞癌患者的病理特征、基因組改變、DNA甲基化譜、RNA和蛋白組特征進行分析，發(fā)現(xiàn)了19個有意義的基因突變，VHL/HIF、PI3K/AKT和DNA甲基化信號通路也常有改變。與細胞代謝相關(guān)的諸多基因異常表達與不良預(yù)后相關(guān)。這些成果為尋找可行的RCC治療靶點指出了可能的方向。

　　RCC的異質(zhì)性極強，2014ASCO-GU教育文集中，拉金（Larkin）報告RCC原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶65%的基因突變存在差異，且并非見于每個標(biāo)本中。RCC基因呈分枝演化模式，驅(qū)動突變VHL缺失為樹干，啟動腫瘤發(fā)展，隨后在不同瘤灶發(fā)生明顯的亞克隆分枝突變事件。治療應(yīng)靶向于每個癌細胞都存在的樹干突變，但選擇性壓力會很快導(dǎo)致耐藥。

　　靶向治療

　　一般來說，進展期RCC常對化療藥物（如吉西他濱、長春新堿、5-氟尿嘧啶等）和激素不太敏感，同時對細胞因子如干擾素α、白介素-2等的治療有效率也偏低，且長期使用的副作用較大，臨床迫切需要對傳統(tǒng)治療方法進行革新。

　　2005年，多靶點生物靶向藥物索拉非尼的批準(zhǔn)揭開了靶向藥物治療晚期RCC的新篇章。隨后，針對不同腫瘤調(diào)控靶點的藥物如舒尼替尼、阿昔替尼、替西羅莫司等也相繼被美國食品與藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)。這些新藥為眾多難治的mRCC患者帶來了新的希望。

　　PD-L1及其抗體MPDL3280A

　　PD-L1的發(fā)現(xiàn)及其抗體藥物的開發(fā)為mRCC患者帶來了曙光，稱得上是近期mRCC靶向治療的經(jīng)典案例。PD-L1是腫瘤細胞表面的一種蛋白分子，如保護傘一樣幫助腫瘤細胞逃避免疫監(jiān)視，合成的PD-L1特異性抗體藥物MPDL3280A與PD-L1結(jié)合后封閉了其保護傘作用，使腫瘤細胞暴露于機體的免疫系統(tǒng)，隨即被T細胞消滅。

　　2013年美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）年會上報告了一項研究，將53例mRCC患者隨機分為不同劑量MPDL3280A治療的4組，結(jié)果顯示4種劑量組患者的腫瘤實體都發(fā)生了不同程度的縮小，并且在24周治療期結(jié)束后腫瘤體積并未明顯反彈，約一半的患者沒有發(fā)生疾病進展，所有患者均未出現(xiàn)治療相關(guān)的死亡事件和嚴(yán)重副反應(yīng)，顯示出患者對該靶向藥物具有良好的耐受性。同時該研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤實體縮小的程度，與腫瘤表達的PD-L1和白介素-17量呈顯著正相關(guān)。

　　酪氨酸激酶抑制劑（TKI）

　　來自TKI家族的兩種靶向藥物舒尼替尼和帕唑帕尼作為一線治療方案對mRCC亦顯示出良好的效果。Ⅲ期頭對頭臨床試驗（COMPARZ）納入了1110例mRCC患者，隨機接受帕唑帕尼或舒尼替尼。

　　結(jié)果顯示，帕唑帕尼組和舒尼替尼組分別有31%和24%的患者腫瘤縮小，兩組的無進展生存（PFS）期（8.4個月和9.5個月）和總生存（OS）期（28.4個月和29.3個月）相當(dāng)。不良反應(yīng)方面，舒尼替尼組重度疲勞、手足綜合征、血小板減少的比例更高。

　　因此，帕唑帕尼和舒尼替尼對患者的生存獲益相似，而帕唑帕尼的安全性更好，可使患者的生活質(zhì)量更優(yōu)。既然TKI靶向藥物效果如此明顯，那么將其與老牌多靶點靶向藥物索拉非尼聯(lián)用或序貫使用是否會產(chǎn)生更好的結(jié)局？

　　2014ASCO-GU上報告的SWITCH研究（摘要號393）做出了回答。基于藥物聯(lián)用后會產(chǎn)生不可耐受的細胞毒性，研究者選擇了序貫療法，將365例mRCC患者隨機分入了先后使用索拉非尼、舒尼替尼（So-Su組）或先后使用舒尼替尼、索拉非尼（Su-So組），結(jié)果欣喜地發(fā)現(xiàn)，兩組的PFS為12.5個月和14.9個月，OS達到了31.5個月和30.2個月，PFS明顯優(yōu)于單用舒尼替尼，OS也超越了30個月，上升了一個臺階，成為目前已有mRCC靶向治療報告中OS獲益最大者。

　　血管緊張素系統(tǒng)抑制劑（ASI）治療

　　既往的諸多研究表明，血管緊張素Ⅱ（ATⅡ）對血管及腫瘤的發(fā)生均有調(diào)控作用。那么，在當(dāng)今腫瘤靶向治療的時代，如果在靶向藥物的基礎(chǔ)上，應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素受體阻斷劑（ARB）設(shè)法阻斷ATⅡ的作用，腫瘤患者是否能從中獲益？

　　2014ASCO-GU會議上拉娜?麥凱（Rana R.McKay）等報告的研究（摘要號437）對此給予了肯定的回答。該研究回顧分析了近10年來的10項Ⅱ～Ⅲ期臨床試驗，共納入了4736例mRCC患者，治療方案包括單用靶向藥物（舒尼替尼、索拉非尼、阿昔替尼、替西羅莫司）、貝伐珠單抗+替西羅莫司或干擾素α、替西羅莫司+干擾素α、單用干擾素α。

　　其中共有1383例（29%）患者基線時或研究最初30天內(nèi)服用ASI（84%因伴發(fā)高血壓病）。單因素與多因素分析均顯示，ASI服用者較未服用者可顯著提高PFS期（8.3個月對6.5個月，P=0.0042）和OS期（25.6個月對17.3個月，P＜0.0001）。

　　因此我們建議，在治療mRCC時可考慮聯(lián)用ACEI或ARB，對靶向藥療效起到協(xié)同作用，從而使患者生存得到更大改善。

　　手術(shù)治療

　　對mRCC而言，在當(dāng)今以靶向治療為趨勢的大背景下，減瘤手術(shù)（CN）似乎顯得相形見絀，甚至很多臨床醫(yī)師傳統(tǒng)觀念認為CN是一種姑息手段，其實不然。

　　國際mRCC數(shù)據(jù)聯(lián)盟（IMDC）召集了世界范圍25個研究機構(gòu)共同參與（摘要號396），共納入3537例mRCC患者，CN與未行CN的對比結(jié)果顯示CN顯著延長了患者的OS期（20.6個月對9.5個月，P＜0.0001），而且預(yù)期壽命越長的患者，CN帶來的獲益越大。該研究充分說明了CN對改善患者生存仍具重要地位。

　　而對于非轉(zhuǎn)移性RCC，部分或根治性腎切除術(shù)仍是治療的金標(biāo)準(zhǔn)。需要關(guān)注的焦點問題在于確定術(shù)后的隨訪時間，及早發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)。美國泌尿外科學(xué)會（AUA）指南建議腎切除術(shù)后隨訪5年，美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）的標(biāo)準(zhǔn)則較隨意。究竟隨訪多長時間才合適？

　　2014ASCO-GU上研究者回顧了3725例非轉(zhuǎn)移性RCC患者的臨床數(shù)據(jù)（摘要號402），結(jié)果顯示30%~65%的復(fù)發(fā)超過術(shù)后5年。AUA稱因缺乏≥5年的數(shù)據(jù)，故隨訪期止于5年。這顯然未考慮腫瘤組織學(xué)亞型、惡性程度分級等因素。未來應(yīng)建立以上述因素為基礎(chǔ)的個性化隨訪時間評估模型。

　　預(yù)后模型

　　在mRCC預(yù)后預(yù)測方面，IMDC建立的預(yù)測模型（摘要號398）是本次ASCO GU的又一亮點。IMDC對3537例mRCC患者的數(shù)據(jù)進行分析，確立了6項不良臨床因素指標(biāo)：卡氏評分（KPS）＜80；確診距治療的時間＜1年；貧血；血小板減少；中性粒細胞增多；高鈣血癥，各指標(biāo)權(quán)重1分，從而將患者分為3個預(yù)后風(fēng)險組：低危組（0分）、中危組（1～2分）和高危組（3～6分），其中位OS期分別為43.2個月、22.5個月和7.8個月。

　　IMDC預(yù)后評估模型已通過臨床實踐驗證可行有效，較之前的紀(jì)念斯隆-凱特林癌癥中心（MSKCC）模型更準(zhǔn)確，可操作性也更強，值得臨床推廣應(yīng)用。

　　其他指標(biāo)如腎切除史、肝臟、骨骼轉(zhuǎn)移情況等也可能影響預(yù)后，但這些因素及IMDC納入指標(biāo)均是在個體層面上考慮。

　　下一步研究應(yīng)致力于收集個體患者腫瘤組織的微小RNA（miRNA）、基因組及單核苷酸多態(tài)性方面的信息。以這些腫瘤特異性生物分子標(biāo)記為核心建立的預(yù)測模型，才能更科學(xué)、更精確地判斷mRCC的預(yù)后情況。

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　　腫瘤科藥師溫馨提醒：隨著對腎癌發(fā)生及調(diào)控機制認識的不斷深入，針對單一或多靶點的抗腫瘤新藥將會不斷問世。醫(yī)學(xué)工作者應(yīng)共同努力，建立以靶向治療為基礎(chǔ)包括手術(shù)、免疫療法在內(nèi)安全有效的綜合治療方案，為更多的腎癌患者帶來新生的希望。

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