愛必妥(西妥昔單抗)大腸癌生物靶向治療新藥

導讀：結腸癌和直腸癌總稱大腸癌，在環境或遺傳等多種致癌因素作用下發生的惡性病變預后不良，是常見的消化道惡性腫瘤之一。在世界范圍內我國屬于低發區，但近年有上升趨勢。因此，做好教育宣傳，是預防結直腸癌的最佳方法。中西醫結合治療相互相承，中醫不僅可彌補西醫治療的不足，還可從整體出發，辨證施治，抑制癌細胞生長及增殖，控制擴散轉移癥狀，與其他療法聯合應用還可提高療效。

愛必妥（西妥昔單抗）——大腸癌生物靶向治療新藥
                        ★第一個獲準上市的靶向單克隆抗體，治療轉移性結直腸癌。
                        ★靶向的生物導彈，精確打擊腫瘤細胞而很少傷及正常細胞。
                        ★阻斷腫瘤細胞信號傳導，抑制癌細胞增殖，透導腫瘤細胞凋亡。
                        ★愛必妥與FOLFOX-4聯合應用達到最高緩解率（81%）。”
                        ★耐受性好，不良反應輕。
【藥名】愛必妥
【適應癥】結腸癌,直腸癌
【通用名】西妥昔單抗
【本店價格】4698元(具體價格以門店價格為準)/瓶
【規格】100mg:50ml
【優惠活動】贈送靈芝孢子粉膠囊兩盒
【單位】瓶
【簡介】第一個獲準上市的靶向單克隆抗體，治療轉移性結直腸癌
處方信息：
藥品名稱:愛必妥 注射 (Erbitux)       
通用名: 西妥昔單抗
英文名: cetuximab
制造商: 德國默克勃林格殷格翰
性狀 
本品除活性成分外，還含有以下成分 ：磷酸二氫鈉20 mg、磷酸氫二鈉66 mg、氯化鈉424 mg、注射用水加至50 mL。
本品為注射用溶液，無色，可能含有與產品相關的白色可見的無定形顆粒。 
藥理作用   
作用機制 ：西妥昔單抗屬于嵌合型IgG1單克隆抗體，分子靶點為表皮因子受體（EGFR）。EGFR信號途徑參與控制細胞的存活、增殖、血管生成、細胞運動、細胞的入侵及轉移等。本品可以以高出內源配體約5-10倍的親和力與EGFR特異結合，可阻礙內源EGFR配體的結合，從而抑制受體的功能，進一步誘導EGFR內吞，從而導致受體數量的下調。西妥昔單抗可以靶向誘導細胞毒免疫效應細胞作用于表達EGFR的腫瘤細胞（抗體依賴的細胞介質的細胞毒作用，ADCC）。
藥效學：體內、體外研究均表明，西妥昔單抗可以抑制表達EGFR的人類腫瘤細胞的增殖并誘導其凋亡。在體外，本品能抑制腫瘤細胞分泌的血管生成因子并阻遏內皮細胞的移動。在體內，本品可以抑制腫瘤細胞血管生成因子的表達以減少腫瘤血管的新生和轉移。
免疫原性：單克隆嵌合抗體進入人體內引發抗原抗體反應，從而產生人抗嵌合抗體（HACA），但目前有關HACA產生過程的數據有限。在所有已進行的目標適應癥的研究中，3.7%的患者檢測到了HACA的滴度，其發生率為0-8.5%。到目前為止，尚無HACA中和西妥昔單抗的結論性數據。HACA的產生與超敏反應或其他不良反應的發生無關。
臨床療效 ：通過免疫組化方法檢測腫瘤組織的EGFR表達（EGFR pharm Dx）。如果檢測到一個染色細胞，即認定該腫瘤為EGFR陽性。已有的臨床試驗中，約80%的轉移性結直腸癌患者經篩查為EGFR陽性，適合應用西妥昔單抗進行治療。尚無本品對EGFR陰性腫瘤患者的有效性及安全性數據。在歐洲和美國已進行了2項西妥昔單抗與伊立替康聯合用藥的臨床試驗。共有365個近期經含伊立替康細胞毒治療方案治療失敗的EGFR陽性的轉移性結直腸癌患者入選，其KPS不低于60。但在接受聯合治療后，大部分患者的KPS都大于等于80。
EMR 62 202-007 ：本項隨機試驗是比較西妥昔單抗加伊立替康聯合治療（218例有效病例）和西妥昔單抗單藥治療（111例有效病例）的療效和安全性。在聯合治療組中，伊立替康的用藥方案為：125 mg/m2體表面積，連續4周每周給藥1次，隨后停藥2周 ；或每2周的給藥劑量為180 mg/m2體表面積 ；或每3周的給藥劑量為350 mg/m2體表面積 ；或參照伊立替康的使用說明書推薦的劑量進行調整。其中半數以上的患者采用的給藥劑量為每2周180 mg/m2體表面積。西妥昔單抗單藥治療組的患者如發生疾病進展，則繼續采用西妥昔單抗加伊立替康（伊立替康的給藥劑量與進入本試驗之前患者的使用劑量相同）的方案進行聯合治療。
IMCL CP02-9923 ：本實驗為單組開放試驗，共入選138例有效病例接受聯合治療。其中約90%的患者伊立替康用用藥方案為125 mg/m2體表面積，連續4周每周給藥1次，隨后停藥2周。
以上2項試驗中，西妥昔單抗的給藥劑量見"用法用量"。
以上試驗中的有效性數據如下表所述 ：
 
CI=可信區間，DCR=疾病控制率（完全緩解、部分緩解或疾病穩定至少6周），ORR=客觀有效率（完全緩解或部分緩解），OS=總生存期，PFS=無進展生存期。
西妥昔單抗與伊立替康聯合治療組的客觀有效率（ORR）、疾病控制率（DCR）和無進展生存期（PFS）均優于西妥昔單抗單藥治療組。在EMR 62 202-007試驗中沒有觀察到兩組之間總生存期的統計學差異（風險比0.91,p=0.48）。
目前尚缺乏本品在中國人進行的臨床研究資料。但一項在亞太地區完成的西妥昔單抗與卡鉑聯合治療含鉑方案化療失敗的復發或轉移性鼻咽癌研究中（EMR 62 202-003），本品顯示出良好的安全性和有效性（疾病控制率為60% ；中位生存期為8個月）。
EMR 62 202-003 ：本項國際、多中心、開放試驗共入選60例復發或轉移性鼻咽癌患者。本試驗用藥方案為：西妥昔單抗的初始劑量為400 mg/m2的體表面積，其后每周維持劑量為250 mg/m2體表面積 ；此外 ，在每個治療周期（3周）的第1天給予卡鉑AUC5。治療持續時間 ：至少完成一個治療周期（3周）。如果出現疾病緩解或疾病穩定，則繼續治療8個周期（24周）。   
藥代動力學   
臨床試驗中，對西妥昔單抗單藥治療及其與化療藥物或放療聯合治療的藥代動力學特性都進行了研究。當靜脈滴注劑量為5-500 mg/m2體表面積/周時，本品表現出劑量依賴的藥代動力學特性。
當本品的初始劑量為400 mg/m2體表面積時，平均分布容積大致與血容量(2.9 L/m2 ：1.5-6.2 L/m2)相同，平均Cmax(±標準偏差)為185±55 ug/mL，平均清除率為0.022 L/h/m2體表面積。本品在靶劑量時具有較長的清除半衰期，為70-100小時。
本品的血清濃度在單藥治療3周后達到穩態水平。第3周時平均峰濃度為155.8 ug/mL，第8周時為151.6 ug/mL，相應的平均谷濃度為41.3 ug/mL和55.4 ug/mL。本品與伊立替康聯合用藥，第12周時平均谷濃度為50.0 ug/mL，第36周時平均谷濃度為49.4 ug/mL。
抗體的代謝可能受多種途徑的影響，這些途徑可以將抗體降解為小分子，如短肽和氨基酸等。
特殊人群的藥代動力學 ：對目前所有臨床試驗進行綜合分析發現，西妥昔單抗的藥代動力學性質不會受到種族、年齡、性別、肝腎狀況的影響。到目前為止，僅對肝腎功能正常的患者（血清肌酐≤ (smaller than or equal to) 正常值上限的1.5倍，轉氨酶≤ (smaller than or equal to) 正常值上限的5倍，膽紅素≤ (smaller than or equal to) 正常值上限的1.5倍進行過本品的相關研究。   
毒理研究   
采用臨床相應劑量的西妥昔單抗對恒河猴進行了長期毒理性研究，結果主要觀察到皮膚毒性。當猴體內濃度達到人臨床標準治療時體內血藥濃度的17倍時，本品能引起猴的嚴重皮膚毒性及致命的綜合癥。
偶然通過非靜脈給藥的其它途徑應用西妥昔單抗并分析其遺傳毒性及局部耐受性，發現本品對人沒有特殊毒性。
尚未進行正式的西妥昔單抗致癌性、生殖毒性及潛在致畸毒性的動物試驗。
尚未進行西妥昔單抗與伊立替康聯合用藥的毒性研究。
到目前為止，尚無抗EGFR抗體對傷口愈合的非臨床數據。然而，非臨床傷口愈合模型顯示EGFR選擇性酪氨酸激酶抑制劑能延遲傷口愈合。   
適應癥   
西妥昔單抗與伊立替康聯合用藥治療表達表皮生長因子受體（EGFR）、經含伊立替康細胞毒治療失敗后的轉移性結直腸癌。 
用法用量   
建議在經驗豐富的試驗室按照驗證后的方法檢測EGFR（見"藥理毒理"）。
西妥昔單抗必須在有使用抗癌藥物經驗的醫師指導下使用。在用藥過程中及用藥結束后1小時內，需密切監測患者的狀況，并必須配備復蘇設備。
首次滴注本品之前，患者必須接受抗組胺藥物的治療。建議在隨后每次使用本品之前都對患者進行這種治療。
本品每周給藥1次。初始劑量為400 mg/m2體表面積，其后每周的給藥劑量為250 mg/m2體表面積。
與本品聯合使用的伊立替康的給藥劑量，請參照伊立替康的使用說明書。通常情況下，伊立替康的給藥劑量與患者上次用藥時最后1個周期的使用劑量相同，但同時須參照伊立替康的使用說明書對其劑量進行必要的調整。伊立替康的使用必須在本品滴注結束1小時之后開始。
建議本品的療程持續至患者的病情進展為止。
本品可使用輸液泵、重力滴注或注射器泵經一串聯過濾器進行靜脈給藥（使用方法詳見"操作指南"）。
初次給藥時，建議滴注時間為120分鐘，隨后每周給藥的滴注時間為60分鐘，最大滴注速率不得超過5 mL/分。
特殊人群 ：迄今為止，本品只在肝腎功能正常的患者中進行過研究（詳見"注意事項"）。尚未對有血液疾病的患者進行過本品的研究（詳見"注意事項"）。 
不良反應   
西妥昔單抗的安全性不會受到伊立替康的影響，反之亦然。與伊立替康合用時，本品的其它一些不良反應為已知的伊立替康的不良反應（包括腹瀉72%、惡心55%、嘔吐41%、粘膜炎如口腔炎等26%、發熱33%、白細胞減少癥25%，和脫發22%）。因此，請同時參閱伊立替康的使用說明書。
臨床上未觀察到本品的性別差異。
免疫系統紊亂 ：常見（>1/100，<1/10） - 約5%的患者在接受西妥昔單抗治療時發生超敏反應；其中約半數為嚴重反應。
輕中度（1級或2級 ；美國國立癌癥中心 - 常見毒性標準，NCI-CTC）反應包括發熱、寒戰、惡心、皮疹和呼吸困難等癥狀。嚴重的超敏反應（3級或4級）多發于初次滴注過程中或初次滴注結束1小時內，癥狀包括急性氣道阻塞（如支氣管痙攣、喘鳴、嘶啞、說話困難）風疹和/或低血壓。
以上不良反應的臨床處置，請參見"注意事項"。
眼部疾病 ：常見（>1/100，<1/10） - 約5%的患者會發生結膜炎。
呼吸、胸部及縱隔紊亂 ：易見（>1/10） - 有報道25%的終末期結直腸癌患者發生呼吸困難。老年患者、體能狀況低下者或伴有肺部疾病的患者中，呼吸困難的發生率較高，有時癥狀嚴重（見"注意事項"）。
皮膚及皮下組織紊亂 ：易見（>1/10） - 80%以上的患者可能發生皮膚反應，其中約15%癥狀嚴重。主要癥狀為粉刺樣皮疹，其次為指甲病（如甲床炎）。這些不良反應大多在治療的第1周內出現。通常中斷治療后上述癥狀可以自行消退，并無后遺癥。隨后可以按照推薦的調整劑量繼續進行治療（見"注意事項 "）。按照NCI-CTC，2級皮膚反應為50%的體表出現皮疹，3級為大于等于50%的體表出現皮疹。
代謝及營養紊亂 ：有低血鎂癥的報道。 
禁忌癥   
已知對西妥昔單抗有嚴重超敏反應（3級或4級）的患者禁用本品。
伊立替康的有關禁忌，請參閱其使用說明書。 
警告   
注意事項   
超敏反應 ：如病人出現輕中度（1級或2級）超敏反應，應減慢西妥昔單抗的滴注速率，建議在此后的所有滴注過程均采用該調整后的速率。
有報道使用本品會發生嚴重的超敏反應（3級或4級），癥狀多發于初次滴注過程中或初次滴注結束后1小時內，也可能在結束后數小時發生。建議醫生告知患者這種超敏反應延遲發生的可能性，并要求患者出現超敏反應癥狀時立即聯系醫生。一旦發生嚴重超敏反應，應立即并永久停用本品，并進行緊急處理。
建議體能狀況低下或伴有心肺疾病的患者應特別注意。
呼吸困難 ：呼吸困難為超敏反應的一部分，給藥當時可能與本品密切相關。但如果在治療數周后發生呼吸困難，則可能與患者本身所患疾病有關（參見"不良反應"）。老年患者、體能狀況低下或伴有肺部疾病的患者，可能存在更高的與呼吸困難相關的風險，這種風險可能更嚴重和/或持續時間更長。
使用本品治療過程中患者如發生呼吸困難，建議醫生觀察患者的肺部疾病進展情況。此外，個別患者使用本品時發生間質性肺病，但尚未確定與本品的因果關系。
皮膚反應 ：患者發生嚴重的（3級）皮膚反應，必須中斷西妥昔單抗的治療。只有當反應緩解到2級，才能重新進行治療（參見"不良反應"）。如果嚴重的皮膚反應屬首次發生，不須調整本品的劑量。
如嚴重的皮膚反應為第2次或第3次出現，必須再次中斷使用本品。只有當反應緩解到2級，才能重新開始以較低劑量（第2次發生 ：200 mg/m2體表面積 ；第3次發生 ：150 mg/m2體表面積）繼續進行治療。
如嚴重的皮膚反應為第4次發生，或停藥后皮膚反應無法緩解至2級，則須永久停止應用本品進行治療。
特殊人群 ：到目前為止，僅對肝腎功能正常的患者（血清肌酐≤ (smaller than or equal to) 正常值上限的1.5倍，轉氨酶≤ (smaller than or equal to) 正常值上限的5倍，膽紅素≤ (smaller than or equal to) 正常值上限的1.5倍進行過本品的相關研究。
尚無本品對以下一項或多項實驗室指標異常的患者的用藥經驗 ：血紅蛋白<9 /dl，白血球計數<3000/mm3，絕對嗜中性粒細胞計數<1500/mm3，血小板計數<10萬/mm3。
西妥昔單抗與放療聯合應用治療結直腸癌的經驗有限。
其它 ：建議檢測血清中鎂的水平。需要時應補充鎂。
駕車與操作機器 尚未進行本品對駕車和操作機器影響的研究。如果患者發生與治療相關的癥狀而影響其注意力和反應，建議在癥狀消退前不要駕車或操作機器。 
孕婦及哺乳期婦女用藥   
EGFR參與胎兒的發育，已有的研究發現其它的IgG1抗體可以通過胎盤屏障，故雖然沒有進行西妥昔單抗相關的動物研究，且沒有孕婦或哺乳期婦女應用本品的足夠數據，但仍強烈建議孕婦僅在其可能獲得利益大于對胎兒的潛在風險時才能接受本品的治療。
由于未知西妥昔單抗是否會分泌到乳汁中，建議哺乳期婦女在使用本品治療期間和最后1次用藥后1個月內不要哺乳。 
兒童用藥   
尚無兒童患者使用西妥昔單抗的安全性和有效性數據。 
老年患者用藥   
老年患者無需調整劑量。75歲以上患者的用藥經驗有限。 
藥物相互作用   
伊立替康不會影響西妥昔單抗的安全性，反之亦然。一項正式的藥物相互作用研究顯示，單劑量（350 mg/m2體表面積）伊立替康不會影響本品的藥代動力學性質。同樣，本品也不會影響伊立替康的藥代動力學性質。
尚未進行本品與其它藥物相互作用的人體研究。 
藥物過量   
尚無藥物過量的報道。無西妥昔單抗單次給藥劑量超過500 mg/m2體表面積的經驗。 
用藥須知   
操作指南 ：西妥昔單抗可通過輸液泵、重力滴注或注射器泵給藥，必須使用單獨的輸液管。滴注快結束時必須使用9 mg/mL(0.9%)的無菌氯化鈉溶液沖洗輸液管。
本品為無色溶液，可能含有與產品有關的白色可見的無定形顆粒，這些顆粒不會影響產品的質量，但是，本品在給藥期間必須使用0.2 um或0.22 um微孔徑過濾器進行過濾。
本品可與以下物品配伍 ：聚乙烯、乙烯基乙酸乙酯或聚氯乙烯塑料袋 ；聚乙烯、乙烯基乙酸乙酯、聚氯乙烯、聚丁二烯或聚氨基甲酸酯輸注裝置；聚醚砜、聚酰氨或聚砜串聯過濾器。
準備輸液過程中必須確保無菌操作。
必須按照以下要求準備本品 ：
與輸液泵或重力滴注串聯過濾 ：取一支適當的無菌注射器（最小50 mL）并裝上匹配的針頭。從藥瓶中抽取所需體積的西妥昔單抗，轉入真空容器或塑料袋中，并重復該操作直至達到所需體積。輸液管上串聯一上述過濾器，并在滴注前向過濾器中注入本品，然后開始給藥。滴注速率的設定和控制如前所述。
與注射器泵串聯過濾 ：取一支適當的無菌注射器（最小50 mL）并裝上匹配的針頭，從藥瓶中抽取所需體積的西妥昔單抗，除去針頭后將注射器放入注射器泵，注射器泵上再串聯一上述過濾器，并在滴注前向過濾器中注入本品，然后開始給藥。滴注速率的設定和控制如前所述。重復該操作直至達到所需體積。
在滴注期間，過濾器可能會偶爾發生堵塞。如發生堵塞，必須更換過濾器。 
貯藏/有效期   
本品應貯藏在冰箱（2-8°C），禁止冷凍。開啟后應立即使用。有效期24個月。 
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愛必妥臨床應用進展
愛必妥專題      
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