復方苦參注射液聯合FOLFOX7方案化療治療大腸癌

　　[摘要] 目的：評價復方苦參注射液在大腸癌術后化療中的作用。 方法：入選2008年1月-2010年9月在我院行手術治療的52例大腸癌患者，隨機分為兩組。治療組28例，采用FOLFOX7方案化療同時加用復方苦參注射液；對照組24例，單用FOLFOX7方案化療進行治療。觀察兩組患者的臨床療效、生存質量、疼痛的改善情況、免疫功能、肝功能和白細胞的變化等。結果：治療組近期療效和生存質量的改善明顯優于對照組（P＜0.01）；肝功能損害和白細胞降低較對照組明顯減少（P＜0.01）；治療后白細胞介素-2（IL-2）顯著升高（P＜0.01），而IL-10顯著下降（P＜0.01）。結論：復方苦參注射液聯合FOLFOX7方案化療在治療大腸癌患者中取得了較好的近期療效，能提高患者的生存質量，改善肝功能損害和外周血白細胞降低，提高機體的免疫功能。

　　近年來，結腸癌發病率呈上升趨勢，已經成為一種常見的消化道惡性腫瘤。結腸癌切除手術的增加以及化療方案的規范化，使得化療的效果和不良反應受到越來越廣泛的重視。本研究為前瞻性、隨機、對照臨床研究，旨在比較FOLFOX7方案聯合復方苦參注射液與單用FOLFOX7方案在大腸癌術后化療中的療效，報道如下。

　　資料與方法
　　1 臨床資料
　　2008年1月-2010年8月在我院行手術治療（結腸癌根治術和直腸癌根治術）的52例大腸癌患者，隨機分為兩組。治療組28例，給予FOLFOX7方案化療同時加用復方苦參注射液；年齡38~76歲，平均56歲；Dukes分期為A期4例、B期22例、C期2例。對照組24例，單用FOLFOX7方案化療；年齡42~74歲，平均58歲；Dukes分期為A期4例、B期18例、C期2例。所有病例均經術后病理切片確診；Karnofsky（Ks）評分均＞60分；治療前心、肝、腎功能基本正常；無明顯合并癥。兩組患者年齡、性別、Dukes分期方面均具有可比性。

　　2 治療方法
　　治療組：FOLFOX7方案+靜脈滴注復方苦參注射液（山西振東藥業有限公司生產，規格：每支5mL，批號：20080110）20 mL，qd，5d為一個周期，2個周期為1療程。FOLFOX7方案：奧沙利鉑130mg•m-2，d1靜脈滴注3 h；亞葉酸鈣400mg•m-2，d1靜脈滴注2h；氟尿嘧啶2400mg•m-2，靜脈持續滴注46h；14d為1周期重復。對照組：單用FOLFOX7方案進行化療。完成兩個療程后，評定療效。

　　3 觀察項目和檢測方法
　　3.1 療效評價 按照WHOU實體瘤療效評價標準分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、無變化（NC）和進展（PD）。CR+PR為有效。
　　3.2 生存質量按卡式記分標準 改善：治療后較治療前增加≥10分；穩定：變化＜10分；降低：下降≥10分。治療期間每周觀察記錄1次。
　　3.3 肝功能及白細胞檢測 患者化療前1d及化療結束后1d抽空腹血，用AU 2700全自動生化檢測儀（日本奧林巴斯）進行檢測。
　　3.4 免疫功能檢測 患者化療前1d及化療2周期結束后1d空腹取肘靜脈血2mL，以30例本院健康體檢者抽清晨空腹血作為對照，用DETA-K2抗凝，分離出血漿，用MULTISKANMK3型酶標儀（芬蘭THERMO LABSYSTEMS公司）檢測IL-2和IL-10的濃度。

　　4 統計學方法
　　所有數據均用SPSS 11.5軟件進行統計學處理，差異顯著性檢驗計量資料用t檢驗，計數資料用χ2檢驗，療效比較實用秩和檢驗。P＜0.05為差異有統計學顯著性。

　　結果
　　1 療效評價
　　治療組完全緩解6例，部分緩解14例，無變化7例，進展1例，有效20例；對照組完全緩解4例，部分緩解8例，無變化10例，進展2例，有效12例。兩組有效率有顯著性差異（P＜0.05）。見表1。
　　表1 兩組治療效果比較
　　組別 n CR PR NC PD CR+PR 有效率%
　　對照組 24 4 8 10 2 12 50
　　治療組 28 6 14 7 1 20 71.4a
　　與對照組比較，a：P＜0.05，下同

　　2 生存質量
　　治療組改善8例，穩定13例，降低7例；對照組改善2例，穩定12例，降低10例。治療組與對照組的生存質量改善情況有顯著性差異（P＜0.05）。見表2.
　　表2 兩組生存質量比較
　　組別 n 改善 穩定 下降 有效率%
　　對照組 24 2 12 10 58.3
　　治療組 28 8 13 7 75.0a

　　3 肝功能及白細胞的變化
　　治療組谷丙轉氨酶（ALT）升高3例；對照組ALT升高12例；兩組有顯著性差異（P＜0.05）。治療組化療后白細胞低于4×109•L-1者2例；對照組20例；兩組比較有顯著性差異。說明復方苦參注射液有較好的保護骨髓造血功能，可改善化療所引起的外周血白細胞減少。

　　4 免疫功能的變化
　　健康體檢者IL-2與IL-10的濃度分別為（72.3±6.89）和（213.26±10.04）ng•L-1，兩組治療前IL-2與IL-10濃度相比無顯著性差異，治療后IL-2均顯著升高，而IL-10均顯著下降，兩組治療前后與健康體檢者比較均有顯著性差異。見表3。
　　表3 兩組化療前后細胞因子濃度檢測結果比較 ng•L-1 ， ±s
　　組別 n IL-2 IL-10
　　治療前 治療后 治療前 治療后
　　對照組 28 41.03±5.04 52.76±5.78b 361.74±13.31 302.78±11.32b
　　治療組 24 42.38±4.99 65.50±6.51ab 356.50±12.53 285.88±9.91ab
　　健康體檢者 30 72.30±6.89 213.26±10.04
　　與對照組比較，a：P＜0.05；與健康體檢者比較，b：P＜0.05

　　討論
　　復方苦參注射液是從中藥苦參、白土苓中提取精制而成的中藥制劑，主要成分為苦參堿、氧化苦參堿、槐果堿和皂苷等。研究發現，苦參堿可通過影響端粒酶的作用，直接殺滅惡性腫瘤細胞、誘導腫瘤細胞向正常細胞分化以及促進凋亡；可顯著提高細胞免疫功能，對自然殺傷細胞和T細胞亞群作用明顯，是良好的免疫調節劑；對腫瘤細胞與內皮細胞的黏附具有明顯的抑制作用，并可明顯抑制CD44和CD49黏附因子的表達；還可以降低內皮細胞的通透性，保護內皮細胞的完整，阻斷腫瘤細胞與基質的黏附，從而減少腫瘤轉移。本研究結果表明，復方苦參注射液聯合FOLFOX7不但能改善近期治療，而且對化療藥物有明顯的減毒作用，從而改善患者的生存質量。

　　免疫功能是機體的重要功能，免疫系統異�；蚴д{將導致機體免疫功能紊亂，特別是對于惡性腫瘤患者�；�療是腫瘤患者術后重要措施，化療會對機體免疫功能造成一定程度的影響，及時了解腫瘤患者免疫功能狀態對合理制定化療方案、了解治療的效果及掌握治療時機都具有重要意義。IL-2是機體最重要、最強有力的Th1型細胞生長因子，它是保障機體正常免疫功能的關鍵環節。IL-10是腫瘤發生發展過程中一種重要的免疫抑制因子，屬Th2型細胞生長因子。腫瘤細胞分泌IL-10，其通過抑制機體對腫瘤的免疫，使腫瘤發生逃逸而得以發展。隨著腫瘤的惡化，IL-10的水平進一步升高，從而加重腫瘤的惡化。本研究對大腸癌患者外周血IL-2和IL-10的含量進行了檢測。結果顯示，IL-10水平升高而IL-2含量下降在患者中普遍存在，說明惡性腫瘤患者體內的Th2型細胞因子占優勢，存在Th1/Th2比值降低的現象，進一步證實惡性腫瘤患者體內細胞免疫功能低下，處于抑制狀態，有利于腫瘤的發生發展。

　　化療究竟是增強了腫瘤患者的細胞免疫功能還是加重了免疫抑制是近年來討論的熱點。化療藥物可以逆轉Th1/Th2比值的降低，增強機體免疫力。黃琳等研究表明，復發苦參注射液具有降低化療藥物的毒性、減輕化療后骨髓抑制、增強患者免疫功能的作用。本研究結果亦表明化療可增強患者的細胞免疫功能，且化療聯合復方苦參治療的效果更顯著，雖然較健康對照組有差異，但仍提示復方苦參可顯著提高患者細胞免疫功能。現代醫學研究認為，氧化苦參堿對腫瘤細胞和血管內皮細胞增殖本身有一定的抑制作用，對腫瘤細胞誘導的血管內皮細胞增殖也具有較強的抑制作用。而且，氧化苦參堿還具有穩定細胞膜、激活細胞膜腺苷酸環化酶、誘導肝細胞微粒體藥物代謝酶以及清除自由基等作用，而且在四氯化碳及D-氧基半乳糖實驗性損傷中均觀察到肝保護作用。有研究顯示，苦參堿能有效降低大鼠血清丙氯酸轉移酶含量。我們咋化療的同時應用復方苦參注射液來預防肝損害，取得了較好的療效，治療組肝損傷的發生率為10.7%，而對照組為50%，二者之間有顯著差異，而且治療組無明顯不良反應。這表明復方苦參能保護肝細胞，減少肝細胞壞死作用，有效改善化療所引起的肝功能異常。

　　綜上所述，復方苦參聯合化療在治療大腸癌患者中取得較好的近期療效，能提高患者的生存質量，改善肝功能損害和外周血白細胞降低以及提高機體的免疫功能。但是，聯合治療是否能提高大腸癌患者的長期生存率及其相關作用的分子機制等尚需進一步的臨床和基礎研究，臨床療效則需要大樣本、隨機對照研究進一步證實。（來源：中國新藥雜志 2012年第21卷第17期 《復方苦參注射液聯合FOLFOX7方案化療治療大腸癌》汪佳明，任紅梅）

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