2007年淋巴瘤診斷與治療進展

導讀：淋巴癌又稱“惡性淋巴瘤”，是中國常見的十大惡性腫瘤之一。放射治療和化學治療是當今治療惡性淋巴瘤的主要措施，分子靶向治療也是近年常用的治療方法之一，并且已取顯著療效，尤其是霍奇金病的治療效果已取得重大進展，絕大多數可能已經治愈。避免及控制長期慢性感染、放射線、腎上腺激素等長期刺激；避免有害物質損害機體免疫功能；注意適當鍛練身體，規律的生活、飲食，少飲酒是預防惡性淋巴瘤的最有效手段。

2007年淋巴瘤的診斷和治療進展
作者：林桐榆　中山醫科大學腫瘤醫院 2007-9-20

惡性淋巴瘤是一種較常見的惡性腫瘤，在我國常見惡性腫瘤中已占第8位，分霍奇金淋巴瘤(Hodgkin’s disease，HD)和非霍奇金淋巴瘤(Non-hodgkin’s lymphoma，NHL)兩大類。隨著對淋巴瘤研究的深入發展，目前對其病理診斷分型、分期、治療方法和殘留病灶診斷評價等多方面均有了較大的進展，對提高淋巴瘤的治愈率有很大的意義。以下是2007年以來(主要為今年ASCO會議)淋巴瘤的主要進展。
一、PET在淋巴瘤療效評價中的應用和淋巴瘤療效評價的新修訂標準
國際淋巴瘤影像學小組根據已發表的PET文獻以及專家們在PET應用于淋巴瘤臨床中的經驗達成了共識，發表于2007年2月的JCO雜志上。共識認為淋巴瘤治療結束后的PET掃描檢查，應至少在化療或免疫治療結束3周以上，最好為6-8周進行；放療或同時放化療的則為8-12周；治療結束時，單靠視覺評估足以判定PET結果為陽性或陰性；而判斷任何部位最大橫徑大于2厘米的殘余病灶的PET活性時，推薦以縱隔血池活性作為背景參考；較小的殘余病灶或正常大小的淋巴結(如小于1×1厘米)，如果其代謝活性高于周圍組織，應被視為PET陽性。共識也同時制定了肝、脾、肺和骨髓組織PET活性的特定判定標準。專家共識強烈推薦使用衰減校正的PET掃描。在治療過程中用PET掃描進行療效監測僅限于臨床試驗或作為前瞻性研究的組成部分。
以共識為基礎，德國淋巴瘤協作組織發起了對1999年IWG制定的淋巴瘤療效評價和預后評估的指南更改，形成了IHP淋巴瘤2007淋巴瘤療效評價新標準。新標準對IWG原則最大的修改是在療效評價中引入了PET-CT掃描檢查，認為典型嗜FDG的淋巴瘤，在治療前沒有進行PET掃描或PET掃描陽性的患者，只要治療后PET顯示殘留病灶陰性，無論病灶大小，均認為達到CR；新的淋巴瘤療效評價標準沿用原CR、PR、SD、疾病復發或PD，但取消了CRu的標準；新指南在定義淋巴瘤的療效方面結合了PET、免疫組化和流式細胞儀等技術，同時提供了各種研究終點。療效評價新標準已經在2007NCCN淋巴瘤治療指南中應用。
二、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)的治療進展
2002年，Coiffier等在NEJM上報告了R-CHOP治療老年DLBCL的隨機III期多中心臨床研究結果(LNH98-5)。今年的ASCO會議上，研究者更新了該研究的7年隨訪結果。該研究共入組399例患者，年齡范圍60到80歲(中位年齡69歲)，60%患者屬于aaIPI 2或3分，治療前隨機分組197例患者接受CHOP化療，202例患者接受R-CHOP化療(均為3周方案，計劃8療程)。結果證實了R-CHOP組比CHOP組在無事件生存率、無進展生存率、無病生存率和長期生存率方面均有明顯的優勢，說明老年患者的治療措施應與年輕患者一樣的積極。研究同時發現，在病理上BCL-2蛋白陽性或陰性表達的患者中，R-CHOP組的無進展生存率(PFS)均優于CHOP組；而總生存率方面，BCL-2蛋白陽性的患者，R-CHOP組優于CHOP組，而BCL-2蛋白陰性的患者兩組無明顯差別(P=0.27)。但在R-CHOP組中，有骨髓侵犯或大腫塊者療效仍然較差。
為了探索老年DLBCL患者使用Rituximab維持治療的價值，E4494/C9793進一步研究了415例老年患者的治療情況。該研究采用了2×2交叉設計，隨機接受CHOP或R-CHOP方案治療，有效后分別予 Rituximab維持治療(MR)或觀察(OBS)。中數隨訪6年，各組患者的FFS分別是CHOP+MR 44%，CHOP+OBS 35%，R-CHOP+MR 47%，和R-CHOP+OBS 40%；兩組(CHOP和R-CHOP)中，維持治療和觀察組的總生存率均無差異；CHOP組患者接受維持治療后的TTF比觀察組延長(5.2年和1.6年，P=0.0004)，R-CHOP組TTF兩者無差異。結果認為CHOP治療的患者接受維持治療可以延長TTF但不能改善OS。
DLBCL包括GCB和ABC兩種預后不同的亞型。兩個亞組患者接受CHOP治療后，在治療反應率和生存率方面都存在顯著差異，然而在標準化療方案中加入Rituximab對于兩種亞型預后的影響尚不明確。中山大學腫瘤醫院林桐榆等的研究發現，接受R-CHOP治療的患者，兩個亞組患者的CR率和總生存均無差異，但GCB組用Rituximab對生存期的改善程度明顯低于Non-GCB，這一結果在去年的ASCO會議上報道；今年歐洲的Heidi Nyman等發表在Blood的研究也證實了該研究結果，采用R-CHOP化療后，兩組患者的總生存無差異；但在2007的ASCO會議上，K. Fu等人研究214例DLBCL患者，其中各有107例接受CHOP或R-CHOP化療，結果認為R-CHOP明顯改善了GCB和ABC(即non-GCB亞組)的預后。該結果需要進一步的多中心前瞻性隨機研究證實。
R-CHOP方案改善了DLBCL患者的預后，但是尚無充分數據研究R-CHOP對淋巴瘤患者CNS侵犯的影響。D. Villa等人分析了435例DLBCL患者的CNS復發和預后因素情況�；颊呔鶠�16歲以上的晚期患者，或早期但伴睪丸侵犯，治療前排除CNS侵犯。其中125例接受CHOP化療，310例接受RCHOP化療。共有28例患者出現CNS復發，CHOP組11例，R-CHOP組17例，兩組沒有明顯差別。兩組患者中出現CNS復發以后的中位生存期相似。多因素分析發現睪丸或腎侵犯，IV期是出現CNS復發的獨立危險因素。結論是加用Rituximab未能降低DLBCL患者發生CNS復發的危險。
Bortezomib(萬珂)是一種對多發性骨髓瘤和套細胞淋巴瘤有效的蛋白酶體抑制劑，可增敏標準的化療方案并提高療效，這些作用與NF-kappaB信號通路有關。J. P. Leonard等報告一項劑量遞增Bortezomib+標準CHOP-Rituximab治療40例DLBCL患者的研究。初治DLBCL，接受CHOP-21+Rituximab(375 mg/m2每療程)加Bortezomib，分別為0.7 mg/m2，1.0 mg/m2或1.3 mg/m2，每療程d1、4使用；患者的中位年齡為58歲，88%分期為III/IV，73% LDH水平升高，88%IPI評分≥2分；中位隨訪21個月，ITT人群的ORR率為90%，CR/Cru率為68%；可評價患者的ORR為100%，CR/Cru率為75%；40例患者的2年PFS為72%；主要毒性反應中，5%為3度外周神經毒性，血液學毒性包括15% 4度血小板減少和15% 4度白細胞減少癥，4例患者(3例超過75歲，均為IPI高危患者)在第一次評價之前死亡。結果認為Bortezomib和CHOP-R聯合治療高危的DLBCL療效令人鼓舞，但應注意毒性反應。
LNH98-B3 GELA研究探索了Rituximab用于高危DLBCL干細胞移植支持下的大劑量化療后的維持治療。該研究的另一項目標是比較ACE方案與標準ACVBP方案誘導化療的效果。年輕DLBCL患者隨機接受ACE和ACVBP方案化療，分別為237和239例，兩組的CR率沒有差別，死亡率均為4%；在誘導化療后有331例患者接受了大劑量化療，其中269進行再隨機分組，治療后139例患者接受Rituximab治療，另外130例患者觀察；中位隨訪4年，維持Rituximab治療組患者傾向于獲得較好的EFS，但無統計學意義(80%和71%，P=0.098)，提示大劑量化療后Rituximab維持治療有可能延長緩解期。
化療敏感復發的DLBCL患者是接受造血干細胞移植化療的適應癥。Vose等探索在干細胞移植支持下131I tositumomab+BEAM治療復發或高危DLBCL。共有40例患者入組，中位年齡54歲，并且平均接受過2個方案的化療，88%的患者使用過Rituximab。采集干細胞后，首先接受75 cGy全身電子線照射和131I tositumomab治療，之后進行標準BEAM誘導和移植；中位隨訪28月后，78%患者獲得CR，3年PFS達70%，OS達81%。結果認為增加了131I tositumomab治療后，與常規BEAM化療相比沒有增加毒性，目前正在進行III期臨床研究。
三、Burkitt白血病/淋巴瘤(BL)
Burkitt淋巴瘤是發病率低但高度惡性的淋巴瘤，其特征是腫瘤細胞增殖比率高。其標準化療是高強度多藥聯合化療，但治療相關毒性和死亡率較高，尤其多見于老年患者。由于調整劑量的EPOCH-R(DA-EPOCH-R)對細胞增殖比率高的淋巴瘤有效，K. Dunleavy等人研究了DA-EPOCH-R對BL的治療作用。共有19例BL患者，接受6療程的DA-EPOCH-R化療(6例伴HIV陽性患者，接受3-6程DA-EPOCH-R化療，CR患者鞏固1療程，但最少化療3療程)；所有患者均接受MTX鞘注預防；結果緩解率(CR/CRU)為100%，中數隨訪33月EFS為94.7%；其毒性反應主要是發熱和粒細胞缺乏，4度白細胞降低率為47%，3/4度血小板減少為22%。結論是此方案治療BL可顯著提高緩解率，與標準大劑量方案相比毒性較低。
四、套細胞淋巴瘤(MCL)的診治進展
套細胞淋巴瘤患者的免疫表型多為CD23-，但是也有少數患者表達CD23+。A. M. Evens等人研究了兩者之間的臨床病例特征的差異。共有54例MCL患者入組，其中89%患者為IV期病變，57%患者IPI3分；流式細胞檢測CD23水平，發現33例(61%)患者為CD23-，14例(26%)患者CD23+，其余7例(13%)患者CD23表達率不一致；臨床特征的差別是CD23-患者較多見于結外病灶(不包括骨髓和消化道，主要見于肺和CNS病變)，而CD23+陽性患者多見脾腫大；Ki67水平兩組相似；全組患者中CD23+或首次緩解后予干細胞移植兩個因素均提示較好的EFS；IPI≥3分、大包塊病變，高β2微球蛋白水平為EFS的不良因素。結果提示CD23+患者的臨床特征較CD23-更為惰性，EFS較長。
五、惰性NHL的診治進展
濾泡性淋巴瘤國際預后分數(FLIPI)已被廣泛用來評估濾泡性淋巴瘤的預后。但是近來一線方案中廣泛應用免疫化療，需要重新評估FLIPI的價值，并且探討CD20單克隆抗體對其影響。F2研究前瞻性評價FLIPI在予免疫化療FL中的作用，研究了來自歐美的69個醫療中心接受Rituximab治療的1093例濾泡性淋巴瘤患者，這些患者按照FLIPI分為低危，中危和高危組的比例分別是40.3%，32.6%和27.1%；其中接受化療和免疫治療的患者占66.7%，而接受單純化療的占32.3%；中位隨訪26月之后，全組患者的3年PFS是63%，其中低危，中危和高�；颊叩�3年PFS分別是77.8%，60.5%和49.1%；進一步的分析發現，接受免疫化療的患者的低危，中危和高�；颊叩�3年PFS分別是81%，62%，和50%，而接受單純化療的患者3年PFS分別是76%，56%，43%(P<0.001)。結果證實Rituximab提高了各組患者的PFS，并且證明FLIPI在用免疫化療的患者，仍有預后預測作用。
E1496試驗評價了誘導化療方案和Rituximab維持治療在晚期濾泡性淋巴瘤的價值。研究首先比較了CVP和CF作為誘導方案的效果，出現緩解的患者再隨機接受Rituximab維持治療或觀察。由于早期研究階段CF治療出現患者死亡，遂改為CVP誘導化療。隨訪6.5年，CF組共出現12例毒性相關死亡(8例在誘導化療階段，4例在隨后的維持治療階段)，原因為感染9例，肝功能衰竭2例，神經膠質瘤1例。CF組和CVP組的CR率分別為51%和22%(P=0.00001)，PR 35%和55%；生存分析發現，Rituximab維持化療的優勢見于CVP組，而對CF組患者沒有影響。結果認為CF化療方案的緩解率較高，但死亡率也較高，而Rituximab維持化療的效果與誘導方案有關。
GITMO-IIL臨床研究前瞻性隨機比較R-HDS和R-CHOP治療高危FL的效果。為了觀察到3年EFS絕對值提高20%，統計學要求目標患者為240例。試驗中由于R-HDS明顯優于CHOP-R，試驗入組136例患者時停止。兩組患者基本臨床特征平衡；RHDS和CHOP-R的CR率分別是85%和61%(P<0.001)；中位隨訪39月之后，CHOP-R組的EFS和PFS分別是36%和38%，R-HDS組的EFS和PFS分別是66%和72%，兩組OS均為83%；兩組的MR率分別是44%(CHOP-R)和80%(R-HDS)，且與PFS明顯相關，多因素分析發現MR是PFS，EFS和DFS的獨立預后因素。該項研究提示，R-HDS的治療效果明顯優于CHOP-R，MR是預后的預測因素，R-HDS的優勢可能來自較多獲得MR治療效果的患者。
Jankowitz等設計了臨床試驗研究3療程RCHOP化療聯合131I tositumomab以及Rituximab維持治療FL的效果。試驗設計包括兩階段：3療程RCHOP化療聯合131I tositumomab，其次IT治療1周后，患者接受每周Rituximab維持治療4次。并進行骨髓活檢和PET評價療效。入組患者為初診濾泡淋巴瘤III級，共有60例患者入組，其中47例可評價療效。其中RCHOP化療后有41%患者獲得CR，131I tositumomab治療后CR率提高至89%。隨訪16月后，有4例患者復發。其毒性反應主要是骨髓抑制。因此該方案可以提高初治FL患者的緩解率，但需要長期隨訪來觀察遠期效果。
六、T/NK細胞淋巴瘤的治療進展
Denileukin Diftitox (Ontak，DD)為白介素-2受體融合蛋白，包含白喉毒素片段A和B，作用于CD25靶點。融合蛋白分子具有3個功能域，即靶域、分子注射域及毒性域，是FDA快速通道批準的治療表達CD25的皮膚淋巴瘤患者的新型藥物。L4389-11 III期臨床試驗評價了144例CD25(+)的CTCL患者分別使用9和18µg/kg/d兩種劑量級DD的療效，對照組是安慰劑。結果，安慰劑組，9微克和18微克Dd組患者的客觀緩解率分別是15.9%，37.8%和49.1%。中位緩解期分別是124天，794天和971天以上。唯一有統計學差異的為3/4度惡心反應(2%在安慰劑組，15%在18µg/kg/d組)，其他嚴重的治療反應在不同治療組之間沒有統計學差異。該研究是目前最大的有關皮膚T細胞淋巴瘤的隨機，安慰劑對照實驗，結果顯示DD療效確切，并能使患者臨床獲益。
七、霍奇金淋巴瘤(HL)的診治進展
早期研究提示VBM化療+侵犯野放療(IFRT)與廣泛野放療(EFRT)對于I-IIIA期病變的HL無生存率差別，而且保留了患者的生育能力，不增加白血病發生率。最近，2007ASCO會議上報告了更新的長期隨訪結果。中數隨訪21年之后，IFRT+VBM與EFRT的生存率分別是95%和68%(P=0.003)。提示減少放療范圍，補充低毒性化療，獲得了較好的總生存率，并且減少了死亡率和毒性反應。
HD9臨床研究結果證實提高劑量的BEACOPP比標準劑量方案提高了疾病控制率和總生存率，今年的ASCO會議更新了該研究的10年生存以及遠期毒性的情況�；颊吣挲g范圍16到65歲，臨床分期IIB/IIIA伴危險因素或IV期病變的霍奇金淋巴瘤，隨機接受4程(8段)COPP/ABVD，或8療程標準劑量BEACOPP，或者8療程提高劑量的BEACOPP化療。每組患者均接受原發灶或殘余病灶放療。分別隨訪122，111和107月之后，三組患者的10年無治療失敗率(FFTF)分別是64%，70%和82%(P<0.0001)，10年總生存率分別是75%，80%和86%(P=0.0005)；腫瘤相關死亡率分別是11.5%，8.1%和2.8%；第二腫瘤發生率分別是6.7%，8.9%和6.8%。長期的隨訪結果證實提高劑量組患者的FFTF和OS優于其它方案。繼發AML的比例是0.9%。
另一項研究探索了晚期HL遠期不良反應對生存的影響。在該研究中，共有323例復發或難治性HL患者入組并接受挽救化療，和造血干細胞支持的大劑量化療以及侵犯野放療，緩解率CR 28%，PR 66%，中位隨訪4.7年后(范圍1-17年)，有174例患者(54%)出現治療失敗，154例(48%)死亡；3年和10年的FFS分別是50% (95% CI，44-55%)和40%(33-46%)；總生存率分別是68%(63-73%)和39%(33-46%)。在沒有出現淋巴瘤復發的患者中共觀察到29例第二腫瘤(17 AML/MDS，12實體瘤)，3年和10年的第二腫瘤發生幾率分別是4.9%(2.8-7.8%)和12%(8-17%)，發生第二原發腫瘤，白血病和實體瘤的危險比分別是1.9(P=0.0001)，1.9(0.001)和1.8(0.03)。移植后的治療相關死亡3年的9%上升到10年的15%。這項單中心研究結果提示晚期HL接受挽救化療，和造血干細胞支持的大劑量化療以及侵犯野放療，復發不常見，但其遠期毒性對無復發生存率有顯著和持續性的影響作用。
八、小結
    淋巴瘤新療效評價標準最大的修改是引入了PET-CT掃描檢查，取消了CRu；R-CHOP明顯提高了老年DLBCL的治療效果，為金標準方案；R-CHOP治療老年DLBCL后予Rituximab維持治療無意義，CHOP治療后Rituximab維持治療顯著延長FFS，但OS改善不明顯；Rituximab未能減少DLBCL中樞復發，R-CHOP治療后中樞復發的主要危險因素為高IPI、睪丸或腎臟累及；R-CHOP+bortezomib一線治療B細胞淋巴瘤有潛在提高療效的可能，但必須注意毒性；131I tositumomab+ BEAM為治療復發或高危 DLBCL有效且可耐受的方案，但須進一步證實；ACE比ACVBP方案治療高危DLBCL療效相似，毒性增加，HDC后早期使用rituximab維持治療能延長EFS；劑量調整的R-EPOCH治療BL療效好，毒性相對低；CD23+的MCL預后較好；盡管用免疫化療，FLIPI仍然是預測FL預后一種有效的方法，rituximab+化療能改善任何危險組的治療效果；CF與CVP治療晚期的惰性淋巴瘤，療效提高但毒性增加，Rituximab維持治療提高CVP的PFS，但CF的無意義；R-CHOP后加+Y90 ibritumomab tiuxetan一線治療FL，有可能提高療效；R-HDS和R-CHOP治療高危的FL，改善CR率、PFS和EFS，但OS相似；Denileukin Diftitox顯著改善CTCL的有效率、PFS和DRT；IFRT+化療治療預后好的HD，生存期明顯優于EFRT；提高劑量的BEACOPP明顯改善晚期HL的FFTF和OS；復發難治HL患者予ASCT后10年的治療相關死亡率為15%，第二腫瘤的發生率為12%，治療失敗的最主要原因仍然為腫瘤復發，多發生于早期，5年后復發少見。
   參考文獻（略）


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