專訪中國醫學科學院腫瘤研究所張叔人研究員

    國內腫瘤免疫領域著名專家張叔人研究員結合其自身長期從事科研及法規制定的工作經驗，與生物谷編輯進行交流，以下是具體的訪談內容。

    問：在腫瘤治療方法上，相對于傳統的化療、放療而言，腫瘤疫苗的優勢在哪里？

    答：目前每一種抗腫瘤的療法都有局限性。化療遇到的關鍵問題是腫瘤的耐藥性及其毒副作用。前者使得化療失效，后者即殺傷了腫瘤，也破壞了機體的免疫功能，通俗說法也就是傷了元氣。因此，臨床醫生也認為有些病人是過度治療，有可能加速病情的惡化。

    放療同樣遇到與化療相似的問題。其一有些腫瘤對放療不敏感、其二是其嚴重的副作用破壞免疫系統，以及造成正常組織的嚴重損傷，如肺纖維化同樣可置人于死地。盡管如此，我們仍不能否認放化療在目前腫瘤治療中的巨大貢獻。

    腫瘤疫苗的臨床療效已獲得了認可。它與放化療最大的不同點是可以產生腫瘤特異性殺傷細胞，并能產生免疫記憶。因其特異性強，安全性顯著優于放化療。目前，腫瘤疫苗臨床效果有限，腫瘤疫苗治療與腫瘤三大常規療法有明顯的互補性，尤其在大的腫瘤負荷清除后，應用腫瘤疫苗對于亞臨床病灶的清除，預防腫瘤的復發和轉移具有重要意義。
    問：您剛才提到腫瘤疫苗的臨床療效已獲得了認可，具體指的是？

    答：即今年4月份美國FDA正式批準了第一個個體化的前列腺癌治療性疫苗Provenge通過臨床研究，正式進入臨床應用。這是一個里程碑，即疫苗治療腫瘤的療效已得到認可。Provenge是十年前研制的腫瘤疫苗。如今人們對于腫瘤免疫有了更多的認識，更為先進的腫瘤疫苗會不斷涌現。

    問：說到這，讓我想起了幾乎在Provenge獲得FDA批準臨床研究的同期，一起圍繞世界首款獲新藥認證的基因治療藥物“今又生”（Gendicine）的歸屬戰火也在美燃起。曾有學者直言不諱的提出，細胞治療腫瘤遠比基因治療腫瘤效果要好的多，發展空間也要更大，您是如何來看待這一問題的呢？

    答：本人對于“今又生”的設計思路不看好。約有50%的腫瘤中的抑癌基因P53是突變型的，失去了抑癌作用。“今又生”試圖用腺病毒載體插入野生型P53，感染腫瘤細胞后表達野生型P53，達到抑制癌細胞的作用。因病毒載體尚未解決靶向性問題，因此，使用方法是直接注入腫瘤局部。然而，為了安全性，經改造的病毒載體只能感染一次，不能復制，因此，它不可能均勻分布在所有的腫瘤細胞中。被感染的腫瘤細胞產生抑制作用，未感染的癌細胞則仍可持續生長，因此影響療效。臨床研究中“今又生”對P53未突變的少量病例也可產生一些療效，有可能是腺病毒的免疫刺激作用，而對于局部腫瘤產生的旁效應。通過進入瘤內表達阻斷腫瘤內部與生長相關的分子，作為基礎研究可以，作為臨床制劑不太可取。但如果結合表達活化免疫細胞的分子或抑制血管生成因子的基因，可能會顯著提高基因治療腫瘤的效果。從目前臨床使用的細胞治療和基因治療腫瘤項目相比，前者效果較好也是事實。但是這不意味著基因治療就一定比細胞治療差，他們都屬于年輕的生物治療手段，均處于發展的初期。如果將攜帶誘導免疫作用因子基因的溶瘤病毒，也視為基因治療，那么它的治療效果可能比某些細胞治療更有效。

    問：什么因素阻礙了生物治療特別是腫瘤疫苗對腫瘤的療效？

    答：這個問題一言難盡。前一段時間我接受了教育部組織編寫的科學難題，其中我承擔了腫瘤疫苗治療腫瘤存在的難題。腫瘤疫苗主要由腫瘤相關抗原和佐劑組成，那么臨床腫瘤疫苗治療效果有限是抗原不好，還是佐劑不行？實際應用中，更多的問題是來自于腫瘤患者的內部，涉及了各種各樣的腫瘤逃脫免疫監視和攻擊的機制。同理，其他生物治療如細胞過繼免疫治療也會遇到同樣的難題。如有些腫瘤細胞上的MHC I類分子表達低下或缺乏，使細胞毒性T細胞無法識別。雖然有的腫瘤表達MHC-I類分子，然而，涉及抗原加工、轉運和伴隨的一些分子表達降低，使腫瘤細胞形成無結合抗原肽的MHC-I類分子。這種空載的MHC-I類分子不僅妨礙了CTL對腫瘤的識別，它與NK細胞的KIR結合，也關閉了NK細胞對其殺傷。許多腫瘤細胞表達B7-H1、FasL、HLA-E、HLA-G等可引起免疫細胞的凋亡或抑制。已知免疫細胞產生的干擾素是抗腫瘤的重要細胞因子，然而它可以上調IDO分子表達，進而產生免疫抑制效應。腫瘤細胞和免疫細胞均可產生的大量免疫抑制因子，如TGF-β、IL-10、PGE2等干擾了抗腫瘤免疫效應。腫瘤微環境中的調節性T細胞、腫瘤相關巨噬細胞、髓源性抑制細胞等均參與了免疫抑制，促進了腫瘤逃逸。此外，免疫效應細胞的缺陷如T和NK細胞的活化鏈z缺失，則無法產生抗腫瘤效應。

    個體化治療是未來腫瘤治療的主要方式，關鍵是要了解每個患者的內情，有的放矢的治療，將會大幅度提高療效。
    問：您在十五期間主持完成了國家863項目腫瘤趨化抗原核酸疫苗研究，建立了新型的抗乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、宮頸癌和廣譜腫瘤基因疫苗。他們在臨床方面的效果如何呢？

    答：“趨化抗原核酸疫苗”已獲國家專利和部分國家的國際專利。目前，該項目獲得國家重大新藥創制項目的資助，正在進行臨床前研究，尚未進入臨床研究。

    問：那您實驗室的下一步研究重點是？

    答：我們主要研究腫瘤免疫機制，重點是腫瘤免疫逃逸機制；創造更為有效的生物治療手段以及腫瘤干細胞的研究。前兩點作為研究重點很好理解，之前也談到一些。腫瘤干細胞是在我們老院所長張友會教授倡導下近幾年才開展的研究內容，至今我們在國際上已發表3篇論文。腫瘤干細胞對放化療抵抗，是復發轉移的罪魁禍首，也是我們要啃的硬骨頭。如果能把腫瘤干細胞拿下，對于癌癥的攻克將起到至關重要的作用。

    問：即將在天津召開的的細胞治療會議上，您為什么會選擇臨床應用體細胞制備室設計理念的作為演講主題呢？
    答：天津會議主辦方主要從事成體干細胞的研究和應用，會議涉及部分體細胞治療腫瘤的內容。本人從事腫瘤干細胞研究和免疫治療腫瘤的研究，與前者的研究方向是不同的。開展臨床體細胞治療兩者相同之處就是對體細胞制備室的要求是一樣的。上世紀90年代初LAK細胞治療腫瘤在我國曾產生過一次高潮。由于制劑不規范，產生了一些不良反應，衛生部立即發文終止了應用。但當年為了配合我國基因工程白介素2的報批，允許部分單位開展LAK臨床應用研究。受衛生部邀請，我參加了對開展LAK細胞治療相關單位的檢查。一同還有生物制品檢定所負責藥廠GMP認證的陳啟林主任，他負責體細胞制備室的檢查。此間，我從陳主任那里學得一些GMP有關硬件設施的管理理念。90年代初參與了衛生部制定有關體細胞臨床應用的管理文件，此后又參與了修訂。去年又參與了衛生部第三類醫療技術有關法規的制定。今年應邀參與了臨床體細胞制備室的基本要求的制定。雖然尚未公布，但其設計理念對于原有制備室的改造和新制備室的建立會有促進作用，促使我國臨床體細胞治療逐漸走上正規化。從9 0年代以來我已走訪了美國和日本從事體細胞制備的車間。應邀參觀了國內大量的體細胞制備室。其設計良莠不齊，存在各種各樣的問題。雖然我國衛生部將部分體細胞治療歸為第三類醫療技術，但它終歸是在體外加工后回輸體內的制劑。因此其制備過程、制備環境，以及終制劑的質量控制與制藥沒有本質的區別。一個人的細胞就是一批制劑、人為操作多，其終制劑不能完成所有的檢菌就要輸入體內，因此，管理應更加嚴格。由于上述的特殊經歷，我對體細胞治療相關法規了解的多一些，理解的深一些。而從事體細胞制備的人多來自實驗室的研究人員，往往對GMP了解的還不深。我講的內容也是為了提高該領域的研究人員對GMP的認識。

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