腫瘤的冷凍治療

    冷凍外科是20世紀60年代發展起業的一門新興學科。利用低溫冷凍來研究組織細胞的破壞作用以治療某些疾病，這種治療方法也稱為冷凍療法或深低溫冷凍與超低溫冷凍療法。冷凍療法除用于淺表局限性腫瘤的治療，還作為一種輔助性治療手段，用于深部惡性腫瘤。冷凍治療腫瘤。冷凍治療腫瘤應用已久，我國古代曾記載用冰塊或冰鹽水貼敷乳房及頸部腫塊，使之退腫止痛。國外，1851年Arnott首先應用冷凍外科治療腫瘤。19世紀后半葉及20世紀初也陸續有些報道，但由于冷凍的技術和溫度不能準確控制，以后逐漸被廢棄。1961年Cooper應用液氮作為冷源，制成了能控制冷凍壞死范圍的液氮冷凍機。此后，冷凍外科又走上一個新的階段。冷凍作為一門新興的醫療技術在良性、惡性腫瘤的治療中得到了迅速的發展。

　　（一）冷凍法治療腫瘤的機制

　　冷凍因條件不同，能達到截然相反的兩種結果。冷凍在一定條件下可以保存組織。如保存器官、角膜、皮膚、白細胞、精子、骨髓細胞等。另一方面，冷凍又可以破壞組織、殺傷腫瘤細胞。冷凍外科是利用后一種作用。

　　冷凍治療腫瘤的基本原理，大致可分為以下幾個方面：①細胞內冰晶形成和冰晶的機械性損傷：迅速冷凍時，細胞死亡主要與細胞內冰晶形成有關。同時，細胞外冰晶形成，體積膨脹，互相擠壓，使細胞變形和損傷。冷凍后的融化，特別是緩慢自然融化，使細胞內的小冰晶聚積成大冰晶，促使細胞破壞。②細胞脫水的皺縮：首先是細胞間隙出現冰晶，細胞外液逐漸濃縮，引起細胞內外滲透壓差異，細胞內液外滲而細胞脫水和皺縮。細胞脫水，尤其是結合水減少，將改變蛋白質的理化性能，產生聚合作用。③細胞電解質毒性濃縮和PH值改變：細胞脫水、皺縮，使電解質濃度升高，酶的活力亦受冷凍干擾，這些因素促使細胞中毒和損傷。冷凍時細胞PH值降低，偏酸性，加劇了蛋白質變性。④細胞膜脂蛋白成分變性：細胞膜由各種類脂蛋白復合體組成，這些類脂蛋白復合體之間以弱鍵連結，極不穩定，冷凍能引起脂蛋白變性，細胞膜破裂。⑤血流淤積和微血栓形成：對活體組織的冷凍，還可以引起小血管收縮，待融化時，小血管擴張，滲透性增加，血流緩慢淤積。同時，冷凍時毛細血管迅速栓塞，微循環停止，導致局部缺血，這是細胞死亡的又一原因。⑥冷凍免疫效應：實驗表明，某些冷凍手術后，會產生IgM、IgG以及其他相近的免疫球蛋白等抗體。臨床亦偶見原發灶冷凍后轉移灶自行退縮現象，提示冷凍的作用還可能與免疫有關。

　　綜上所述，冷凍導致生物細胞死亡是多種因素的綜合結果，緩慢冷凍時，細胞內冰晶形成和冰晶損傷是主要因素。一般變為，快速冷凍，緩慢自然融解，反復凍一融以及阻斷組織血供，能使冷凍區產生最大程度的凝固壞死。通常冷凍溫度低于-20℃時細胞即基本全部破壞。

　　（二）冷凍手術的優點

　　與其他手術相比，冷凍外科具有獨特突出的優點，表現在以下幾個方面：①出血少或無血：冷凍可使小血管收縮甚至凝結，有較好的止血作用，可大大減少術中失血。有學者用冷凍外科治療晚期腫瘤創面滲血和出血。②疼痛不明顯甚至無痛：冷凍對神經末梢具有麻醉作用，許多冷凍外科手術可在不麻醉的情況下進行。也有人用冷凍外科治療晚期腫瘤的疼痛。③減少或防止術中癌細胞擴散：冷凍使腫瘤組織凝固，有可能減少術中因手術操作的觸摸、擠壓等造成醫源性的癌細胞擴散。最近上海曹世龍等探索對能切除的腫瘤先作冷凍，然后切除被冷凍的腫瘤。理論上，冷凍后切除腫瘤可養活減少癌細胞擴散，從而有可能降低術后癌腫復發率。④殺菌或滅菌：冷凍有殺菌作用，故能減少或防止術中和術后感染。⑤冷凍后組織反應較輕：特別對頭頸部腫瘤，冷凍治療后瘢痕愈合良好，創面毋須植皮。⑥冷凍免疫反應：冷凍有可能增強機體免疫反應，從而能抑制或殺滅殘留癌細胞。⑦冷凍合并其他治療，療效更好：冷凍合并手術切除、放療、化療等治療腫瘤，已經引起國內外學者關注，有的已取得令人鼓舞的療效。

　　（三）冷凍劑及冷凍外科器械

　　液氮是目前冷凍外科中應用最廣泛的冷凍劑。它的沸點是-196℃。液氮是無色無臭、無毒的透明液體。和其他醫用冷凍相比，具有降溫低、不燃、安全和來源豐富等優點。

　　其他醫用冷凍劑大致有氧化亞氮肥（沸點是-40℃）、氟利昂12（沸點是-30℃）、氟利昂13（沸點是-81℃）、氟利昂22（沸點是-40℃）、高壓氧氣（沸點是-70℃）、固態二氧化碳（干冰，沸點-79℃）、液態氧（沸點是-183℃）等，但臨床上應用均較少。
　　

　　根據腫瘤生長部位、腫瘤組織性質、特點等不同情況，冷凍外科的冷凍器械和冷凍頭開頭大小均有所不同。目前用以治療腫瘤的冷凍機大致有以下幾種。

　　1、 液氮冷凍機

　　利用液態氮變成氣態的一種相變致冷方法。常用的液氮冷凍機有兩種類型，一是"灌注式"，將液氮直接灌入冷凍頭進行治療，具有結構簡單、成本低和使用方便等特點：另一種是：噴射式"，這是一種可直接噴射液氮，或裝上不同類型的冷凍頭進行治療的兩用手術器。它具有降溫快和冷量大的特點，冷凍頭溫度，一般可達-180℃。

　　2、高壓氧氣"冷刀"

　　利用節流效應，即高壓氣體通過一個小孔后降壓膨脹，是溫度急劇下降的原理，在"冷刀"內裝一只節流效應微型制冷器，一般可達-70℃。但降溫及冷量不及液氮冷凍機。

　　3、熱電制冷器

　　也稱半導體制冷或溫差電制冷。有兩種不同的導體和半導體焊接后，當該點的溫度有變化時，即可產生電流，此即溫差電形象。利用直流電通過兩個不同導體或半組成的閉合回路中，此兩不同接點之間即可產生溫差，即Peltier效應。據此原理，利用碲鉍合金等組成溫差電結，可以制冷。單級可達-30℃～-20℃，二級串聯可達-38℃，三級串聯可達-123℃。該法目前已用于冰凍組織切片、小血管瘤等治療中。

　　（四）冷凍方法

　　根據腫瘤組織的部位和特點，常用冷凍方式有以下5種。

　　1、接觸冷凍

　　冷凍頭置于腫瘤表面輕輕加壓冷凍，產生離心性冷凍，其冷凍深度相當于表面冷凍范圍的半徑。

　　2、插入冷凍

　　將針形冷凍頭插入腫瘤內，以治療較深部的腫瘤。

　　3、傾注法或稱灌注法

　　將液氮直接傾注在病變部位，此種方法適用于骨腫瘤、膀胱腫瘤等。引種方法冷凍速度快，破壞力很強，應用時要注意保護好周圍的正常組織。

　　4、噴濺法

　　液氮直接噴在病變區，適用于表面積大而高低不平的彌散淺表腫瘤。術中應保護周圍組織免受冷凍損傷。

　　5、浸蘸法

　　用棉拭子或棉球對幾毫米大小的瘤灶，浸足液氮后，即直立接觸閏灶，由于冷凍范圍和深度易控制，愈合后瘢痕較薄。
冷凍時間長短，以決于冷凍的方法和腫瘤大小，一般為30秒～30分鐘，通常15分鐘可達到最大的冷凍效應的80%～90%，對食道、氣管、直腸、膀胱和前列腺腫瘤，則可經內鏡采用細長的冷凍頭作治療。

　　（五）冷凍治療的注意事項

　　1、 注意掌握冷凍劑量。惡性腫瘤力爭快凍慢融，一次門診能徹底冷凍破壞。

　　2、 術前宜向病人做好解釋，嬰幼兒術前禁忌喂奶，以防術中躁動返食引起嗆咳、窒息；
成人空腹者易酌進飲食，尤須提防情緒緊張，冷凍時出現休克。

　　3、 術中防護正常組織免受凍傷，尤其提防液氨誤入咽喉、氣管、鼻腔、耳道、陰道、
腸道等造成意外嚴重凍傷、穿孔等長發癥。

　　4、 術后局部滲出多，需注意對癥（抗感染、引流等）治療，以促進早日痊愈。

　　5、 對巨大血管瘤及富于血管的惡性腫瘤，不宜作部分冷凍后又疏于填塞、加壓包扎，應重視預防術手和脫痂過程中的因血管腔暴露而出血。

　　（六）冷凍外科在腫瘤治療中的應用

　　冷凍外科應用較廣的是人體淺表或易于直接接觸部位的腫瘤，如皮膚、頭頸、五官、直腸、宮頸、膀胱和前列腺等腫瘤。對內臟腫瘤報道較少，多數尚處于實驗階段。

　　1、皮膚腫瘤

　　國內外已廣泛應用冷凍治療皮膚腫瘤，并取得較好療效，并不次于電灼、切除和放射治療的療效。常用治療皮膚血管瘤、基底細胞癌、鱗形細胞癌、表皮原位癌以及瘢痕疙瘩等。術中一般不需麻醉，用熱針監測腫瘤基底部有效溫度，以達根治。冷凍時間自30秒～5分鐘不等。冷凍后皮膚反應，最初為水腫、大泡或血泡以及漿液性滲出，1～2周干燥結痂，3～4周后愈合；較之電灼，瘢痕輕微，僅留皮膚色素減退斑，且在有軟骨、肌腱等部位一般亦引起軟骨炎或腱鞘炎。近年有報道冷凍治療黑色素瘤取得良好效果。

　　2、食道癌

　　多數用作姑息性治療，采用細長冷凍頭，經食管鏡插入癌區，反復冷凍數分鐘，暫時解除梗阻，以達姑息治療的目的。但是緩解期短，大多不能明顯延長生命。

　　3、直腸癌

　　冷凍治療用于直腸癌臨床報道較多。其冷凍手術指征為：病人不能耐受手術；病人拒絕作結腸造瘺；或直腸癌有遠處轉移或局部復發。冷凍可用作盆腔腹膜反折以下任何水平直腸癌的姑息性治療。常用方法為：鞍麻或腰麻下擴張肛門，插入直徑約為3cm的直腸鏡，用0.5～1cm冷凍頭輕輕加壓接觸癌區冷凍3～5分鐘，同時用吸引器吸出冷霧。術前需作腸道準備，術后1～2天給流質或半流質飲食，必要時輔以抗生素。

　　4、胰腺腫瘤

　　理論上冷凍也能有效地破壞胰腺腫瘤，目前已有實驗報道，但未見臨床應用報道。從胰腺頭部冷凍損傷的實驗中觀察到，冷凍能導致胰腺組織不可逆的凝固性壞死，而不產生胰腺炎；但冷凍后淀粉酶和脂肪酶迅速顯著升高，4～7天恢復正常；個別動物膽紅素一度增高，可能反映了膽道的暫時性梗阻。如不超過周徑的1/5可不產生類似梗阻。病理證實冷凍后胰體及尾部除有暫時性腺泡皺縮和酶原小粒減少外，沒有出現類似胰頭部的冷凍壞死。

　　5、前列腺和膀胱腫瘤

　　冷凍外科治療前列腺良性、惡性腫瘤均可取得良好療效。常用方法為局部麻醉或靜脈內全麻，病人取膀胱截石位，膀胱完全排空并注入150～500ml空氣，然后自尿道插入冷凍窺鏡，作直腸指檢以確定冷凍頭位置，冷凍持續數分鐘。這種方法亦適用于膀胱腫瘤的冷凍治療，手術切開膠膀胱，用冷凍頭直接冷凍。切開會陰。顯露前列腺直接冷凍。術后并發癥有局部壞死組織脫落引起感染以及出血等，但一般并不引起嚴重后果。至于腎臟的冷凍治療，尚處于實驗階段。最近有報道治療陰莖腫瘤，也有一定療效。

　　6、骨腫瘤

　　冷凍治療原發性或轉移性骨腫瘤的臨床報道很多。冷凍對不適宜手術或放療不敏感的骨腫瘤更為適用。冷凍方式多數為先作刮除手術，再對殘留薄層骨腫瘤灌注液態氮冷凍。術后近期并發癥有血腫、壞死或感染，遠期并發癥有病理性骨折，且不易愈合，故術中常同時作內固定手術。

　　7、肺癌

　　上海醫科大學腫瘤醫院曾對19例肺腫瘤實行冷凍手術綜合治療，其中6例原發性肺癌、2例單側轉移性肺癌、1例肺錯構瘤，生存期均獲延長。使用方法是噴霧法、接觸法或傾注法。

　　8、頭頸、五官腫瘤

　　國內外已廣泛應用于頭頸部腫瘤、眼內腫瘤和口腔腫瘤等治療，其適應證為：有嚴重全身性疾病不能耐受手術者；病變侵及骨骼，如作手術則造成畸形者；腫瘤雖然局限，但手術難以切除；手術和放療后復發者。

　　9、婦科腫瘤

　　冷凍治療婦科腫瘤已經廣泛應用于臨床。冷凍治療宮頸間變、宮頸原位癌和I期宮頸癌等，取得滿意效果。對浸潤范圍較廣的宮頸癌則不宜作為首選方法，但是對晚期患者也可以作姑息性治療。冷凍亦用以破壞卵巢癌手術難以切除的部分，或切除盆腔腫瘤之前先使腫瘤內液體凝結，經及外陰癌的治療。

　　10、神經科方面

　　將顱骨鉆一小孔，插入細長的冷凍頭破壞垂體，治療垂體腫瘤。

　　11、乳腺癌

　　有報道冷凍外科合并手術切除治療郛腺癌，有可能減少術中癌細胞擴散，但是遠期療效尚不肯定。也有學者冷凍外科治療晚期乳腺癌，以縮小癌灶和減少創面滲血。

　　12、肝癌

　　上海第二醫科大學肝癌研究所，通過近幾十年來對肝癌的冷凍治療研究，擁有了較多的經驗及成果。

　　（1）冷凍方法：采用硬膜外或全身麻醉。右肋緣下切口剖腹顯露肝癌。對位于表淺的肝癌，采用直徑3.5cm或5cm盤形冷凍頭接觸冷凍。將冷凍頭置于癌表面并輕輕按壓，使其與癌塊緊密接觸，然后開始降溫。對位于肝臟深部的肝癌，用針形冷凍頭插入瘤體內冷凍。用術中B超監測冷凍頭插入位置和冷凍范圍。單次冷凍一般為15分鐘，對癌塊較大者采用分區重復冷凍，使冷凍區能包括了全部癌塊。冷凍時用吸引器吸除冷凍氣霧以保持術野清晰。如用針形冷凍頭插入冷凍區，拔除冷凍頭留下的組織內腔道，可用明膠海綿、止血紗布填塞，或用止血膠等，必要時可縫合止血。

　　必須指出，須等組織冰塊在肉眼觀察下完全解凍后仔細檢查、徹底止血，才能放置引流管后關腹，以免發生術后繼發性出血及膽瘺。冷凍前后按肝切除術常規處理。冷凍范圍較小或無肝硬化者術后繼發性出血及膽瘺。冷凍前后按肝切除術常規處理。冷凍范圍較小或無肝硬化者術后恢復一般順利，大面積冷凍尤其是合并硬化者，需用早期積極的護肝治療，如輸入血漿、白蛋白、新鮮血和凝血劑。

　　（2）冷凍治療肝癌的適應證：冷凍治療肝癌的主要適應證大致是：合并嚴重肝硬化，不能耐受手術切除者；主要切除后，余肝或切緣有殘癌者；復發性肝癌因余肝小，切除后肝功能可能失代償者。

　　（3）冷凍治療后的效果：上海第二醫科大學肝癌研究所自1973年11月～1994年5月，液態氮局部冷凍治療肝癌152例。男130例，女22例，年齡26～72歲（中位48歲）。全部病例均經病理證實：原發性肝癌（PLC）145例，繼發性肝癌（SLC）7例。隨方至1994年5月。145例患者冷凍后1、3、5年生存率分別為69.2%、49.2%、34.8%，其中41例PLC≤5cm患者分別為78.5%、58.4%、44.2%，104例PLC＞5cm患者分別為59.9%、35.7%、17.3%。如不考慮腫瘤大小，而按不同冷凍類型計算，單純冷凍組（64例）1、3、5年生存率分別為56.5%、43.6%、27.5%；冷凍合并肝動脈插管和（或）結扎組（39例）分別為68.9%、37.6%、22.6%；主瘤切除殘癌冷凍組織（27例）為82.8%、65.9%、65.9%；肝癌冷凍后，冷凍區同期手術切除組織（15例）為100%、88.9%、 74.1%。7例SLC患者冷凍后平均生存223個月。冷凍加肝動脈結扎插管術后9年4個月仍健在，并已恢復工作。

　　臨床肝癌患者冷凍治療后尸檢病理表明，冷凍區域內的肝細胞和癌細胞呈凝固性壞死，與周圍組織界限清楚。包膜往往有增厚，病程長者表面纖維顏痕形成而收縮。冷凍區與正常組織交界處見膠原纖維增多，有時出現漿細胞浸潤，病程長者則被纖維結締組織所包裹，原冷凍區僅留下白色薄層瘢痕組織，無殘癌。通過觀察冷凍腫瘤的免疫效應實驗發現：冷凍可誘發機體免疫功能，從而抑制腫瘤生長。

 

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