腫瘤的內分泌治療

　  腫瘤的內分泌治療可以追溯到19世紀末，1896年Beaton報告2例晚期乳腺癌患者切除卵巢后癥狀緩解，1941年Huggins和Hodges通過切除睪丸對前列腺癌的治療取得良好效果。目前，內分泌治療法已經成為腫瘤治療的重要手段。除婦科腫瘤如卵巢癌可用黃體酮治療外，乳腺癌、前列腺癌等也常用內分泌藥物治療。

　　最近幾十年業，腫瘤內分泌治療的研究十分活躍，主要表現在以下幾點：①激素治療機理的深入研究，已經使內分泌治療的實行得以準確地選擇有效病例；②新的激素藥物及內分泌治療新方法的引入，使內分泌治療的毒性大大減少；③內分泌及細胞毒藥物的聯合應用明顯地改善了反應率及生存期。

　　在內分泌治療的若干進展中，主要的進展是激素受體的發現，它揭示了激素通過受體發揮作用而產生生物學效應的原理，為內分泌治療奠定了理論基礎。內分泌治療具有給藥方便，不良反應少，療效持久等優點。特別是按時完成10年來，國內已開展雌激素受體（ER）及孕激素受體（PR）測定，用以選擇合適的治療對象，進一步提高療效，對于前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌等，內分泌治療常作為首選的治療手段。

　　（一）激素作用的原理

　　目前的內分泌治療中除甲狀腺激素對甲狀腺癌的控制以外，都涉及到了類固醇類激素（甾體激素）濃度或活性的改變。類固醇類激素，包括雌激素、孕激素、雄激素和腎上腺皮質激素等，這些激素都有共同的基本結構--甾核。類固醇激素呈脂溶性，易穿過細胞膜進入細胞內。其受體在細胞液與進入靶細胞的激素結合后，其構象發生改變，有些發生聚合，有些因此而去除原來存在于受體上的小分子抑制物，從而形成活性復合物，然后轉入細胞核內調節核酸代謝，主要激活DNA轉錄過程，誘導產生新的蛋白質和酶，最終發揮各種生物學效應。目前，這種由Jensen等提出的類固醇激素作用機理的"三步學說"已被廣泛接受。也有學者根據實驗結果認為受體僅存在于細胞核中，從而提出了類固醇激素作用原理?quot;一步學說"。因此，關于激素在細胞內的真正作用機理，目前尚有爭論，有待于進一步闡明。

　　（二） 激素與激素受體

　　1、雌激素與雌激素受體

　　雌激素主要由卵巢分泌，腎上腺皮質亦產生少量激素。正常情況下，雌激素促使乳腺發育。眾多資料表明，雌激素與乳腺癌發生有關。Lacassagne在動物實驗中證實，雌激素能誘發小鼠乳腺癌，但如預先摘除其垂體，則乳腺癌不會發生。對用甲基膽蒽誘發的大鼠乳腺癌。若摘除其卵巢、腎上腺及垂體，癌腫可以縮小甚至消退，給予雌激素亦不致對敵引起惡化，但是，如保留垂體，給予雌激素，癌腫則會再度復現和發展。對乳腺癌病人，切除其卵巢和腎上腺，消除雌激素的來源，乳腺癌可望好轉，但如給予生理劑量的雌激素，癌腫則會重新惡化。所有這些資料表明，雌激素具有致乳腺癌作用，而且其作用必須通過垂體才能實現。

　　2、孕激素與孕激素受體

　　孕激素由卵巢分泌，也可由腎上腺皮質分泌的孕烯醇酮轉化而成。孕激素主要作用于子宮內膜和子宮肌，在雌激素的配合下促進乳腺的發育。與雄激素一樣是一種促進同化代謝的激素。對水鹽代謝的影響較為復雜，具有拮抗醛固酮的作用。孕激素具有拮抗雌激素的功能，在乳腺癌的發病率上被認為具有保護作用。孕激素尚能使轉化增生的子宮內膜為成熟的分泌期子宮內膜，被孕激素周期性作用的子宮內膜很少發生癌。孕激素受體（PR）是雌二醇作用的最終產物，雌二醇與受體的復合物移入細胞核全，通過基因轉錄導致PR存在。在乳腺癌患者中，同時檢測ER和PR，可以更準確地估計內分泌治療的效果。ER陽性者，內分泌治療的有效率為50%～60%，而ER和PR均陽性者有效率可達77%以上；ER和PR均陽性時的內分泌治療的有效率比兩者均陰性者高出10倍，ER和PR兩者皆陽性者，所患的腫瘤多見于分化較好的病理類型，而受體陰性的腫瘤50%是分化差的。

　　3、雄激素與雄激素受體

　　雄激素主要是睪丸合成分泌的，腎上腺和卵巢也有少量睪丸酮的分泌。雄激素通過血液循環到達靶器官，主要作用是刺激雄性性器官的發育并維持其機能，刺激雄性副性征的出現并維持其處于正常狀態，此外，對于中樞神經系統、代謝也有明顯的作用，主要促進蛋白質的合成。
雄激素通過與雄激素受體（AR）的高度特異的結合發揮效應。AR在人體組織中的分布很廣泛，除了前列腺、精囊等生殖器官外，在中樞神經系統、骨骼肌以及其他器官中也存在。在人類腫瘤中，前列腺癌、肝癌、大腸癌、軟組織腫瘤及甲狀腺癌中都有AR。最近幾年由于分了融合技術的發展，已經能制備抗AR的單克隆抗體，使AR在腫瘤臨床中的應用越來越受到人們的注意。多數學者認為，對AR含量高的前列腺癌用內分泌治療，其緩解率要比AR含量低的高，生存期也長，Ekman報道21例前腺癌AR陽性者，經雌激素治療后，18例（85%）獲得了緩解，而7例陰性者只有2例有效，近來，AR與肝癌、乳癌的關系亦受到重視，Nagasue等在45例肝癌手術標本中，檢測出31例AR（+），14例AR（-），且肝癌組織中AR含量是正常人肝組織中AR含量的2～4倍，因此有人認為肝癌是激素依賴性腫瘤。Robert等在一組乳腺癌患者中檢測AR，絕經前AR陽性率為534%，絕經后為456%，其中以絕經后病人的AR（+）組的預后要比AR（-）組為好。

　　4、糖皮質激素及其受體

　　由腎上腺皮質分泌的糖皮質激素，不但對治療急性白血病、慢性淋巴細胞白血病有效，可以有效控制病情，而且是多發性骨髓瘤、惡性淋巴瘤、乳腺癌聯合化療中的基本成分。糖皮質激素是通過糖皮質激素受體發揮作用的。

　　（三）激素與腫瘤的關系

　　某些腫瘤在癌變過程中部分或全部保留了激素受體，其生長和分裂受激素環境的影響，內分泌治療有效，這類腫瘤稱為激素依賴性腫瘤；而另一類腫瘤則缺乏激素受體，其生長和分裂不受激素環境的影響，內分泌治療常無效，稱為非激素依賴性腫瘤。就雌激素、孕激素與腫瘤關系而言，ER與PR的存在與否判定該腫瘤對雌激素、孕激素依賴性的關鍵，而不能僅靠組織的來源為依據。換言之，起源于雌激素、孕激素靶組織的腫瘤缺乏ER及PR，就缺少激素依賴性，相反非雌激素器官的腫瘤中含有ER及PR，這說明該腫瘤有激素依賴性，抗雌激素治療則會抑制它的發展。

　　（四）內分泌療法的一般規律

　　根據腫瘤的激素受體學說，對腫瘤進行內分泌治療前，應行激素受體的測定（ER、PR或AR）。對于ER、PR陽性的腫瘤患者，應行抗雌激素治療；對于AR陽性的腫瘤患者，應行抗雄激素治療。

　　1、 抗雌激素治療

　　（1）科內分泌治療：主要是卵巢切除術；垂體瘤切除術療效與腎上腺切創造術相似，但使用不普遍。

　　（2）內科內分泌治療；包括雄激素治療、抗雌激素治療、抗雌激素治療以及糖皮質激素治療等。

　　2、抗雄激素治療

　　（1）外科內分泌治療：睪丸切除術常用；垂體切除及腎上腺切除手術因有創傷、效果差，現在已經被淘汰。

　　（2）內科內分泌治療：包括雌激素治療、抗雄激素治療及糖皮質激素等的應用。

　　（五）內分泌治療的臨床應用

　　1、 乳腺癌的內分泌治療

　　乳腺癌具有不同程度的激素依賴性，其中對雌激素的依賴性最大，如果廢除其依賴激素，或者給予激素抑制劑，可抑制腫瘤生長，取得治療效果。乳腺癌內分泌治療主要抑制癌細胞的增殖或對復發乳腺癌引起緩解作用，其中有很多因素影響其療效，如癌組織ER和PR的狀況、腫瘤組織學分類、有無轉移、患者年齡及絕經狀況等，其中以ER最為重要。乳腺癌可測得的ER陽性率大約為60%，經ER檢測選擇病例，可使乳腺癌內分泌治療的有效率提高到50%～70%，而ER（-）患者的有效率只有10%左右。因此，臨床上ER測定能指導選擇病例從而提高療效。

　　乳腺癌的內分泌治療，有外科內分泌療法（即消除性內分泌療法）、內科激素療法（即外加內分泌療法）和化學內分泌療法。外科內分泌療法，包括卵巢摘除術、腦垂體摘除術和腎上腺切除術。以手術或放療去除卵巢，可降低或阻斷女性激素對腫瘤的作用，使腫瘤退縮，對ER陽性者有效率可達50%～60%。腎上腺、腦垂體瘤切除術目前已很少使用，主要對以往卵巢要除有效者和ER（陽性）病例有效，其有效率平均為32%。

　　內科激素療法主要使用的內分泌藥物有如下幾種：①抗雌激素類：如三苯氧胺（TAM），它能與癌細胞的ER結合，抑制癌細胞增殖，對轉移性乳腺癌療效較好。有資料表明，TAM對乳腺癌軟組織轉移的有效率為35%，骨轉移者25%，內臟轉移者29%，但對肝轉移者無效。②孕激素類：如安宮黃體酮（MPA），通過ER和PR阻礙女性激素的作用，或抑制垂體腎上腺性腺系統。③芳香酶抑制劑：如氨基導眠能（AG），對絕經期后患者能進一步抑制腎上腺皮持產生雌激素而起到治療作用，故稱為"藥物性腎上腺切除"。應用AG的優點是一般情況稍差的病人也可以應用，無效時可隨時停藥，停用后腎上腺皮質功能仍能恢復。

　　化學內分泌療法在臨床上多用于絕經期后的患者，因為在絕經期前，內分泌藥物抑制癌細胞的分裂，可能會造成聯合化療的效果減低。但有的學者對此持不同意見，認為根據ER的狀況選擇不同的激素治療與化療相結合，能收到較好的療效。對于ER陽性患者，可同時應用聯合化療和內分泌治療，內分泌藥物作用于癌組織中ER（陽性）的那部分細胞，而化療則對ER（陰性）的細胞有效。對于ER（陰性）患者，可以先用化療殺滅ER（陰性）的癌細胞，肝組織中少部分的ER（陽性）細胞相對增多或因而增殖生長，此時再給予內分泌藥物，常常會收到更大的療效。目前，多數研究認為，內分泌治療與化療聯合治療乳腺癌，在其治療早期緩解率有所提高，但是病人生存期并無明顯延長。因此，如何合理地將內分泌治療與化療聯合，有待于進一步研究。

　　晚期及復發乳腺癌采用何種內分泌治療，在絕經前后有所不同。絕經后患者，因ER陽性細胞的比例較高，可先試用內分泌治療，藥物的選擇取決于應用是否方便、副反應多少及價格等因素。大量研究資料表明，TAM和其他內分泌藥物聯合與單獨應用TAM比較，兩者療效無明顯判別因此，乳腺癌的內分泌治療，不宜盲目同時用多種內分泌藥物，最好選擇一種藥物或幾種藥物交替使用。絕經后晚期及復發乳腺癌患者第一線內分泌藥物常選擇TAM，第二、三線藥物常選用孕激素類及芳香酶抑制劑，而較少采用大劑量雌激素和外科垂體、腎上腺切除術。對于絕經前患者外科手術后長期緩解（3年以上）或已有軟組織、骨組織及一側肺單個轉移灶而無其他內臟轉移的病人，這類病人ER（陽性）的機會較多，對內分泌治療也有效。常采用卵巢摘除術或給予抗雌激素藥物治療，隨機研究發現，兩者有相似的療效。TAM仍可作為第一線藥物，而第二、三線藥物的選擇則取決于內分泌治療開始時應用的方法，如在卵巢搞除術后應用TAM，而第二、三線藥物可選用孕激素或芳香酶抑制劑；如開始單用TAM，則下一步的治療可以行卵巢摘除術；之后再加用內分泌藥物治療。

　　2、前列腺癌的內分泌治療

　　前列腺是一種雄激素依賴性器官，大多數前列腺癌的生長依賴于雄激素的刺激，因此，可以通過降低或拮抗體內雄激素的方法來治療前列腺癌，如雙側睪丸切除術去除睪酮產生的來源，抑制垂體促竹腺激素的釋放從而抑制雄激素的產生，抑制類固醇的產生，或直接抑制雄激素對靶器官的作用等。

　　內分泌療法主要用于晚期前列腺癌的治療，文獻認為采用睪丸切除和抗雄激素治療，對70%～80%的病人可以起到阻斷和延緩腫瘤生長的作用。對III期或IV期的患者有姑息作用。可例前列腺癌多發肺轉移灶消失，部分椎骨轉移所致的截癱經治療后亦可使患者恢復運動能力。但是，內分泌藥物存在著明顯的副作用，特別是雌激素制劑已烯雌酚對循環系統的副作用較重，其次，在治療過程中癌細胞可以由激素依賴性轉變為非激素依賴性。

　　睪丸產生的雄激素約占95%，是血液循環中強效雄激素睪丸酮的主要來源，而腎上腺主要產生活性較弱的雄甾烯二酮。雙側睪丸切除可去除體內雄激素主要來源，阻斷靶器官對激素的依賴，抑制前列腺癌生長，是一種安全有效的治療方法，一般在術后12小時內即可達到去勢的水平。

　　治療前列腺癌常用的內分泌藥物有以下幾類：①雌激素類藥物：如已烯雌酚、乙炔雌二醇、聚磷酸雌二醇等，通過反饋抑制垂體促性腺激素分泌而達到抑制睪丸產生雄激素的作用。由于長期應用雌激素可引起男性女性化以及嚴重的心血管并發癥，因此雌激素的應用已被逐漸廢止。②抗雄激素類藥物：此類藥物與內源性雄激素相互競爭前列腺正常細胞和癌細胞的受體，從崦阻斷雄激素的作用。包括類固醇抗雄激素和非類固醇類抗雄激素。前者主要是孕激素類，如醋酸甲地孕酮、安宮黃體酮、醋酸氯地孕酮、醋酸氯羥甲烯孕酮等。后者有合成的抗雄激素藥尼魯米特、脒唑類衍生物酮康唑以及氟他米特。③促性腺激素釋放素（LH-RH）類似物：此類藥物與丘腦的LH-RH競爭，長期大劑量應用可造成垂體促性腺激素耗竭，最終使雄激素降低至去勢水平，其作用可維持3年以上。在應用LH-RH類似物的頭幾天內，血漿睪丸酮可短暫升高，并可產生骨痛加重和尿路梗阻癥狀，開始時與抗雄激素類藥物同時應用可預防其并發癥的發生。LH-RH類似物與雙側睪丸切除有相同療效，但卻無致心血管病的危險。臨床應用的LR-RH類似物由利普安、Buserlin、Zoladex以及醋酸6-D-色胺酸高那瑞林。④抗腎上腺藥物：如AG和安體舒能，主要作用是抑制腎上腺和睪丸合成雄激素等類固醇類激素，適用于治療睪丸切除及雌激素治療無效的復發或轉移的前列腺癌患者。

　　3、子宮內膜癌的內分泌治療

　　子宮內膜癌被認為是雌激素依賴性腫瘤，因而抗雌激素治療和其他細胞毒性抗癌藥物化療一樣，可以作為姑息性治療措施。內分泌療法主要用于晚期及復發病例，約1/3的晚期或復發子宮內膜癌患者對孕激素制劑有效，尤其對肺轉移者效果最好。常用藥物有MPA和TAM。
MPA作為孕激素類藥物有抗雌激素作用，可能直接作用于癌細胞使之分化成熟并且分泌，最后使癌細胞萎縮。MPA治療有效率在30%～40%，對于年輕患者（50歲以下）、腫瘤復發時間較晚、高度分化的腫瘤以及轉移局限于肺部的患者效果較好。Benraad等報道單用孕激素治療激素依賴的內膜癌，平均緩解期14個月，平均生存時間2～3年。測定患者癌組織孕激素受體對是否采用孕激素治療有指導作用，受體含量高的病人孕激素治療后腫瘤縮小率可達70%～100%。

　　TAM是一種刺激拮抗劑，適用于原發腫瘤為ER陽性的復發病例，或在MPA治療失敗時應用此藥有效。TAM可與E2競爭，占據受體面而出現抗雌激素作用，使組織對雌激素反應能力降低，且能刺激RP的產生。Quinn等應用TAM治療49例晚期和復發性內膜癌，結果緩解率過20%，其中6例完全緩解，4例部分緩解，平均生存34個月，而對照組平均生存率僅6個月。

　　4、其他腫瘤的內分泌治療

　　促甲狀腺素（TSH）是一種甲狀腺癌的致癌因子，可以刺激分化性甲狀腺癌生長。所有甲狀腺癌用全甲狀腺切除的患者要終生服用甲狀腺素，作為功能抑制治療和替代治療，以防止甲狀腺功能減退和抑制TSH的功能。根據臨床表現、血漿T4和TSH水平來調節用藥的劑量。對不能手術的乳頭狀腺癌也可以用甲狀腺素行抑制療法，反饋抑制TSH對癌細胞的促進作用。

　　卵巢癌組織存在黃體素受體，而且該組織對黃體素釋放激素具有較高結合部位，有人認為黃體素受體可能是通過黃體素釋放激素的協同作用抑制腫瘤生長，也有人認為其作用機理是通過抑制促性腺激素來實現。利用黃體素釋放激素制劑治療那些難以耐受化療或化療后復發的卵巢癌患者尤為適宜，值得提倡。

　　在慢性淋巴細胞性白血病和各種惡性淋巴瘤的化療方案中，加用腎上腺皮質激素已被廣泛應用，并且取得出滿意的臨床效果。腎上腺皮質激素能溶解淋巴組織減少體內腫瘤負荷，但不抑制骨髓功能。常用藥物有潑尼松和潑尼松龍。

　　近年來，越來越多的研究資料表明，很多腫瘤組織均可以檢測出不同的激素受體，如腎及腎癌組織含有AR和PR，肝癌組織可查出AR，部位胃癌組織也存在著ER，約有12%的惡性黑色素瘤患者PR陽性。這些發現為探討諸多器官惡性腫瘤的內分泌治療提供了契機。已有文獻報道，在胃癌術后化療輔以TAM治療，患者生存率有所提高，特別是ER陽性組。

　　（六）內分泌藥物的副作用及注意事項

　　1、 內分泌藥物的副作用

　　（1）雄激素的作用：主要有女性男性化，包括體毛增加、性欲亢進、陰蒂肥大、嗓音變粗，此外還可以引起水潴留和阻塞性黃疸。

　　（2）雌激素的副作用：雌激素引起的毒性反應表現為惡心、嘔吐、水潴留、高鈣血癥、乳暈加深、子宮出血、男性女性化（男性乳房發育、睪丸萎縮、陽痿），較嚴重的毒性為心血管意外的發生北增加。

　　（3）孕激素的副作用：較少發生，大劑量MPA能引起水潴留、體重增加、Cushing綜合征、高血壓和血栓性靜脈炎。

　　（4）雌激素拮抗劑的副作用：這類藥偶爾可能引起惡心、嘔吐、顏面潮紅、外陰瘙癢、陰道流血，TAM大劑量長期應用有可能引起白內障和嚴重的消化道癥狀。

　　（5）雄激素拮抗劑的副作用：類固醇類雄激素拮劑主要是孕激素類藥物，其副作用與孕激素相同。

　　（6）甲狀腺素類的副作用：甲狀腺素替代療法和功能抑制治療過程中，如長期過量服用，可出現甲狀腺功能亢進的臨床表現，如心動過速、脈細震顫、情緒緊張、多汗怕熱、基礎代謝率增高等。

　　（7）腎上腺皮質激素的副作用：腎上腺皮質激素功能復雜，與體內多種物質、器官系統的代謝密切相關，因而其毒性反應也表現多樣。對糖代謝的影響，可以使血糖增高，誘發糖尿病；對蛋白質代謝，可引起肌肉萎縮、骨質疏松癥、皮膚變薄；對水電解質代謝，可致水潴留、低血鉀；造血系統毒性反應有血紅蛋白、紅細胞及中性粒細胞的增加，循環淋巴細胞減少；胃腸道反應有影響潰瘍愈合或加重潰瘍出血；心血管系統反應主要為高血壓；對神經系統方面，可有焦慮、欣快的精神表現，有時可致精神病。

　　2、 內分泌治療的注意事項

　　（1）內分泌治療是一種姑息性治療。一般認為內分泌治療對腫瘤細胞的生長只有抑制作用而不起直接殺死作用，只起癥狀緩解而不起延長患者生命的作用。腫瘤的內分泌療法何時開始尚有爭議，內分泌治療對癥狀緩解有肯定療效，在腫瘤早期就用內分泌治療與否尚未定論。

　　（2）隨著新藥的大量開發，外科內分泌治療有被內科內分泌治療取代的趨勢。內分泌治療在某些腫瘤如卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌中已成為主要療法。

　　（3）內分泌治療所用藥物有其主要適應證和副作用，應注意藥物的靈活選擇。

　　（4）糖皮質激素（GC）作用廣泛。糖皮質激素受體（GCR）存在于人體內一切有核細胞內，除有抗炎抗水腫的作用，尚可使腎上腺皮質激素抑制，使腎上腺不同程度地萎縮，即J"藥物性腎上腺切除術"，可廣泛用于各種腫瘤的治療。

　　（5）內分泌治療可與化療聯合應用，在某些腫瘤的治療中效果肯定。內分泌治療中有許多藥物，多不提倡聯合應用，一種藥物無效時可改用另一種藥物。

 

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