免疫治療 >> 免疫抑制劑

      免疫抑制劑是指在治療劑量下可產生明顯免疫抑制效應的一類藥物，近年來，免疫抑制劑的研究碩果累累，廣泛用于自身免疫病、抗排斥反應以及超敏反應的治療。在此主要介紹特異性免疫抑制劑。

 

      1. 單克隆抗體：自1975年英國學者成功地將骨髓瘤細胞與免疫動物的脾細胞融合，形成雜交瘤細胞系，該細胞可分泌特定免疫原的抗體，由于此類抗體的分泌細胞都來源于同一祖先細胞，故抗體具有極高的純度，其與抗原的反應性具有多克隆抗體無法比擬的特異性，因此引發了臨床診斷、治療學的重大革新。以單克隆抗體為基本技術衍生出的診斷、治療技術層出不窮。我們僅舉幾例說明其在免疫抑制治療中的應用。

 

      （1） 抗T細胞的單克隆抗體OKT3：為第一個用于臨床的抗T細胞的單克隆抗體。該抗體是針對T細胞上CD3抗原，它可以逆轉同種異體排斥反應，具有中等強度的免疫抑制效應。但如果在臨床多次、反復應用，可能產生如下問題：①較嚴重的不良反應，如發熱、低血壓、頭痛、胃腸道反應、肺水腫、高凝血癥乃至癲癇發作等。一般在使用單克隆抗體后1－3小時發生，其原因與抗體與T細胞結合而引起的T細胞過度活化有關，稱為急性中毒綜合癥。②由于通常所用的OKT3單抗為鼠源性，因此在臨床應用時可能產生抗異種蛋白的過敏反應。解決這一問題的方法就是改造單克隆抗體，用人蛋白替換單抗的鼠源性蛋白，此即為抗體工程技術。已取得了較大進展。

 

      （2） 抗CD4單克隆抗體：近年實驗研究表明，抗CD4單抗能誘導移植耐受，因此對抗CD4單抗的研究逐漸增多。最初，“人源化”的抗CD4單抗用于臨床心臟或心肺聯合移植的抗排斥治療，發現其效果優于抗淋巴細胞血清。

 

       （3） 抗CD25單克隆抗體：當T細胞活化時，即產生白介素2，并且白介素2受體的表達增加，當白介素2與白介素2受體（CD25）作用后，產生第二信號引起細胞的增殖。因此設計抗CD25單抗以選擇性地抑制排異反應。已經進入臨床實驗的抗CD25單抗初步應用效果尚令人滿意。

 

      2．多克隆抗淋巴細胞抗體： 這是使用較早的具有免疫抑制活性生物制劑。早在1963年就已證明抗淋巴細胞血清可以延長大鼠皮膚移植物的存活時間。1967年，抗淋巴細胞球蛋白首次用于臨床，治療器官移植的排異反應，多克隆抗淋巴細胞抗體的制備方法是用人的淋巴細胞免疫動物，如用人的胸腺細胞為抗原則得到抗胸腺細胞血清，并可進一步分離獲得抗胸腺細胞球蛋白，如以胸導管內淋巴細胞、脾細胞或外周血淋巴細胞免疫動物則可制備抗淋巴細胞血清或抗淋巴細胞球蛋白。對抗淋巴細胞血清/球蛋白的研究較多，許多教材中均有詳細介紹，在此僅將其主要作用和存在的問題總結如下：

 

       主要作用：①抗淋巴細胞球蛋白具有細胞毒作用，且與免疫抑制作用呈正相關，它能抑制絲裂原及異體抗原的刺激作用，降低細胞介導的免疫應答，抑制遲發型變態反應。② 對淋巴器官的整體研究證明，抗淋巴細胞球蛋白可引起外周淋巴細胞減少。以小鼠進行的研究發現，靜脈注射后30分鐘，皮下或腹腔注射后數小時內，其作用可達高峰，存活的淋巴細胞只有最初的1％。一般在注射1次ALG后，淋巴細胞減少持續數小時，但亦有持續2周者；如連續注射，淋巴細胞減少可持續數周、停止治療后，在1－2周內淋巴細胞數可恢復。ALG引起淋巴細胞減少與免疫抑制作用之間呈正相關。ALG能耗竭淋巴結內的淋巴細胞。