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常見問題答案(FAQ) >>恩度是如何研制出來的?

來源：新特藥房藥訊作者：百濟動態瀏覽：發布時間：2007/11/20 14:43:00

腫瘤抗血管生成治療——恩度問答

恩度是如何研制出來的？

答：恩度是麥得津生物工程股份有限公司和清華大學聯合研制成功的新藥，公司科研主力由留學美國的博士團隊組成。通過創造性地對Endostatin進行改構，成功攻克了Endostatin蛋白復性這一世界性技術難題，不僅穩定性提高，半衰期延長，而且產品的純度達到99.9%以上。2004年8月，III期臨床研究獲得滿意的試驗結果，歷時9年、耗資1億的國家一類新藥恩度(Endostar)終于研發成功，標志著我國在血管抑制劑類抗腫瘤藥物研發領域已經走在世界前列。

1 什么是腫瘤抗血管生成療法？

答：腫瘤在體內生長達到2mm3以上時，必需形成自身的血管網絡輸送營養物質，否則不能繼續生長。抑制腫瘤血管形成，切斷其營養供應，一段時間后腫瘤就會處于休眠狀態，長期作用的結果是導致腫瘤細胞死亡，這種治療方法稱為腫瘤抗血管生成療法。所有的抗腫瘤血管生成的藥物都歸屬于該療法。

2 腫瘤抗血管生成療法的優勢是什么？

答：優勢主要表現在3個方面：①腫瘤抗血管生成療法針對腫瘤新生血管發揮抑制作用，不影響人體已形成的正常血管，該方法的毒副作用較小，無化療藥物引起的造血系統損傷等副作用。②腫瘤的耐藥性是由于其基因的不穩定性，而血管內皮細胞基因穩定，不易突變，因此抗血管生成療法無耐藥性。③腫瘤轉移的主要途徑之一是血道轉移，抑制血管形成也就切斷了腫瘤的主要轉移途徑，因此抗腫瘤轉移也是該療法的優勢之一。以上這些優勢都是傳統化療藥物不具備的。

3 恩度是什么？

答：恩度(Endostar)的通用名為重組人血管內皮抑制素注射液(Recombinant Human Endostatin Injection)，采用大腸桿菌作為蛋白表達體系生產出的重組人血管內皮抑制素。恩度的作用機制在于抑制腫瘤新生血管形成，阻斷腫瘤細胞的營養供應，最終達到"餓死"腫瘤細胞的目的。恩度是國家一類新藥，曾榮獲國家和山東省的科技發明獎。

4 恩度的適應癥是什么？

答：目前，恩度主要用于非小細胞肺癌的治療。產品說明書建議恩度聯合長春瑞濱和順鉑(二藥簡稱為NP方案)用于初治或復治的Ⅲ/Ⅳ期非小細胞肺癌的治療。但是，就該產品的作用機制而言，它適用于一切需要血液供應才能生長的實體瘤(比如胃癌、肝癌、腸癌和乳腺癌等)。已獲得的動物試驗結果證明，本品對鼠腫瘤模型(S180肉瘤、H22肝癌)，人異種移植腫瘤(SPC-A4肺腺癌、SGC7901胃癌、Hela宮頸癌、SMMC-7721和Bel7402肝癌)有抑瘤作用。目前，正在開展多種實體瘤療效的臨床研究工作。

5 恩度對非實體瘤一定無效嗎？

答：文獻[1,2]報道："白血病等非實體瘤的血管形成發生在骨髓內，因此血管生成抑制劑對該種腫瘤也同樣有效"，該結論目前還在進行廣泛地論證。因此，臨床上可以進行恩度對白血病的探索性治療。[1] Iversen PO,et al. leukemia, 2002, Mar: 16(3): 376-381. [2] Schuch G, et al. Leukemia, 2005, Aug: 19(8): 1312-1317.

6 恩度是如何治療癌癥的？

答：恩度的組成成分是重組人血管內皮抑制素。血管內皮抑制素是一種血管生成抑制劑，它能有效抑制血管內皮細胞的遷移、阻斷血管生長，中斷腫瘤細胞營養和氧氣的供應，最終使腫瘤細胞處于休眠狀態，或者?quot;餓死"了腫瘤細胞。如果把治療癌癥比作攻打城堡，那么化療藥物是直接攻城，恩度是切斷城堡的糧草供應，最終城堡會不攻自破。

7 恩度與哪些藥物聯合使用？

答：恩度產品說明書建議恩度聯合長春瑞濱和順鉑(二藥簡稱為NP方案)用于初治或復治的Ⅲ/Ⅳ期非小細胞肺癌的治療。說明書中建議聯合NP方案是基于臨床研究的結果。理論上來說，作為一線用藥，恩度可以聯合鉑類(包括順鉑、卡鉑、奧沙利鉑等)為基礎的所有非小細胞肺癌化療方案使用；作為二線用藥，恩度可與多西他賽等多種適用于非小細胞肺癌治療的藥物聯用。

8 恩度與化療方案聯用時，給藥順序是怎樣的？

答：給予化療藥物結束后可立即給予恩度靜脈滴注。

9 醫生為患者更換化療方案時，方案中的恩度是否也要被替換？

答：不需要替換恩度。首先要明確的是，醫生為患者更換化療方案的原因主要是患者發生耐藥。化療藥物發生耐藥的根本原因在于腫瘤細胞的易突變性，恩度的作用部位是腫瘤血管內皮細胞，而非腫瘤細胞本身，內皮細胞基因表達穩定，因此恩度無耐藥反應。其次，恩度與化療藥物作用機制不同。如前所述，恩度通過饑餓療法控制抑瘤，傳統的化療藥物通過細胞毒作用殺傷腫瘤，因此恩度與任一適用于該腫瘤的化療方案聯用，都使療效顯著提高；第三，恩度的毒副作用少，與任何化療方案聯用幾乎不會加重機體的損傷。因此，換用其它化療方案時不必停用恩度。

10 使用恩度治療時，是否可同時應用中藥等其它治療方法？

答：腫瘤內科治療是否成功與宿主(患者)因素相關，其中包括重要器官功能、營養狀況、活動能力等。因此，現代醫學提倡腫瘤的個體化治療。也就是說，具體到每一位患者，使用恩度治療時是否配合其它治療手段，或配合哪種治療手段應嚴格遵循醫生的指導。

11 恩度是否可以作為腫瘤治療的一線用藥？

答：恩度的Ⅲ期臨床研究結果表明該藥既可作為一線用藥，也可作為二線用藥。恩度作為一線用藥可以給非小細胞肺癌患者帶來更大的生存益處。2006年2月NCCN最新公布的非小細胞肺癌診療指引將血管生成抑制劑類藥物與化療藥物聯用作為PS0～2級的晚期患者的標準治療方案。此外，大樣本腫瘤科醫生市場問卷調查的結果表明，71%的醫生認為恩度應作為腫瘤治療的一線用藥。

12 恩度是否可以單獨使用？

答：已開展的恩度ⅡA期單藥臨床研究表明該藥單獨應用療效不明顯，因此目前不建議單獨使用恩度。未來有待開展更大規模的臨床研究，以便篩選出對恩度單藥使用效果明顯的亞組人群。

13 恩度需用多少療程？

答：產品說明書建議通常可進行2～4個治療周期(每周期14天，停藥7天后再繼續下一周期的治療)，即1～2個療程(2個治療周期為1個療程)，臨床醫師在患者能夠耐受的情況下可適當延長本品使用時間。由于恩度具有靶向明確，毒副作用輕微，無耐藥等優點，因此在患者能夠耐受的情況下長期使用可獲得更穩定的療效。

14 小兒如何使用恩度？

答：由于恩度尚無兒童患者用藥研究資料，確實需要用藥時，請權衡利弊謹慎使用。

15 老年患者如何使用恩度？

答：心、腎功能不全的老年患者慎用。對患有嚴重心臟病的老年腫瘤患者，應在醫師嚴密觀察下使用。

16 孕婦及哺乳期女性如何使用恩度？

答：孕婦體內的胎兒處于旺盛的血管生長期，恩度的作用機制在于抑制血管生長，因此使用恩度在理論上有致畸的可能。由于恩度尚無孕婦及哺乳期女性的用藥資料，也未進行動物生殖毒性研究，確實需要用藥時，請權衡利弊謹慎使用。

17 女性患者經期是否可以應用恩度治療？

答：經期是女性的正常生理周期，這個時期子宮內膜脫落，內膜毛細血管處于開放狀態，人體的免疫力低下。目前，尚缺乏恩度應用于經期女性方面的臨床資料，建議經期結束后用藥。

18 對于手術治療的患者，何時應用恩度最適當？

答：大量基礎研究表明血管內皮抑制素不影響傷口愈合過程。恩度的臨床研究數據提示，血液學毒性中出血一項，Ⅰ～Ⅱ度發生率為0.61%(2例)，Ⅲ～Ⅳ度發生率為0。因此可以得出結論，患者因使用恩度引發出血的可能性很小。具體到每位患者的最適使用時間應由臨床醫生決定。

19 哪些人群不適宜使用恩度？

答：心、腎功能不全者慎用。

20 使用恩度的患者每天需要輸液多長時間？

答：將恩度加入250～500ml生理鹽水中，勻速靜脈點滴，滴注時間3～4小時。臨床使用恩度的過程中，證實3～4小時均速靜脈點滴能夠較長時間維持藥物的血漿峰濃度，獲得更好的療效。文獻[3]報道：Drixler等發現當連續輸注而非快速注射血管內皮抑制素，可以獲得更好的抗腫瘤和抗血管生成活性。[3] Drixler TA, et al. Cancer Res 60：1761-1765, 2000.

21 恩度能否直接靜脈或肌肉注射給藥？

答：目前恩度只能靜脈滴注給藥，不能直接靜脈或肌肉注射給藥。我們正在研發恩度的皮下給藥劑型，未來患者用藥將更加便利。

22 恩度有無口服制劑？

答：恩度目前還沒有口服制劑。

23 恩度能否在家中請社區醫生幫助患者給藥治療？

答：恩度作為抗腫瘤藥物，不建議患者在家中接受治療。恩度具有一定的心臟副反應，如果社區醫生能夠對給藥過程中出現藥物相關的緊急狀況進行處理，那么患者可以自己判斷決定是否請社區醫生幫助治療。

24 使用恩度之前的注意事項有哪些？

答：恩度是毒副作用很輕微，因此身體狀況較好(PS0～2級)的患者在用藥前沒有特別需要注意的。但是，對于有冠心病、高血壓病或其他心臟病史的患者，應在病情穩定后、臨床醫生指導下用藥。

25 使用恩度過程中會發生哪些嚴重的毒副反應？發生機率多大？需要如何對癥治療？

答：常見的藥物不良反應主要是心臟反應，發生率為6.38%，主要表現為用藥后第2～7天發生心肌缺血，均為輕到中度，不需要對癥治療即可緩解。因心臟反應停止治療的患者僅占2.1‰。對有心臟不良反應的患者應使用心電監護，對有嚴重心臟病史且疾病未得到控制者應在醫囑指導下使用。此外，偶見腹瀉、肝功能異常以及皮膚過敏反應，通常暫停用藥即可緩解。

26 恩度的優點有哪些？

答：恩度的優點最主要體現在明顯延長患者生存期、顯著提高療效方面。與傳統的化療藥物相比，恩度具有無耐藥、毒副作用少、潛在的抗腫瘤轉移等優勢。

27 恩度與其它藥物的相互作用如何？

答：目前尚缺乏本品與其它藥物相互作用的研究資料。在臨床使用時，應注意切勿與可能影響本品酸堿度的其它藥物或溶液混合使用。

28 恩度治療期間需要進行哪些臨床監測或觀察？

答：對于有心臟病史的患者，為確保安全，建議在臨床應用恩度過程中定期檢測心電圖，或進行心電監護。

29 恩度的最低用藥量是多少？在恩度治療周期中，是否可以每兩天或三天用藥一次？

答：恩度的最低用藥量為7.5mg/m2/d，每個治療周期為14天，要求每天按時連續用藥，不可以每兩天或三天用藥一次，這樣做會影響藥物療效。

30 如何評價抗腫瘤藥物恩度的療效？

答：評價抗腫瘤藥的最重要的指標是患者中位生存時間以及1年、3年和5年生存率，恩度也不例外。由于恩度的Ⅲ期臨床研究于2004年8月完成，因此目前只有患者中位生存時間和1年生存率的臨床數據。此外還有有效率和腫瘤中位進展時間等評價指標。

31 恩度治療非小細胞肺癌療效如何？

答：恩度的臨床試驗結果表明：單用NP方案治療非小細胞肺癌有效率為19.51%，恩度與NP方案聯用的有效率為35.4%，顯著提高有效率16%，也就是說恩度使療效提高近一倍。

32 使用恩度能夠延長生命嗎？能延長多長時間？

答：對于癌癥治療來說，延長患者生命、提高患者生活質量是目前最主要的治療目標。一系列的臨床試驗數據表明，恩度能夠明顯延長患者生命。單用NP方案患者的中位生存期是9.9月，恩度與NP方案聯用治療2-4個周期的中位生存期為14.87月，明顯延長患者中位生存期達4.97月，如果是初次治療的患者，延長生命的效果更明顯，可達到5.39月。此外，使用恩度的患者1年生存率達到62.75%，而對照組只有31.46%。當然，如果能長期使用，可能效果會更加好，正如在開始介紹中列舉的例子，美國有使用管內皮抑制素長達三年半的晚期腫瘤患者，病情一直控制得很好，他們也有過著普通人一樣正常的生活。

33 患者應用恩度后是否可以使腫瘤縮小？

答：恩度的作用機制在于抑制腫瘤血管生成、中斷腫瘤細胞血供，短期用藥只能使腫瘤處于休眠狀態，也就是說腫瘤細胞不增殖、不轉移，患者帶瘤生存。只有多療程、反復應用恩度才能最終達到瘤體縮小的目的。

34 恩度是否具有抑制腫瘤轉移的作用？

答：腫瘤轉移包括三種主要途徑，即血管、淋巴管和體腔。對于通過血道轉移的實體瘤，恩度具有抑制其轉移的作用。

35 恩度是如何研制出來的？

36 購買恩度后如何保存？

答：需2～8℃避光保存。由于反復凍融會影響藥物活性，所以應避免溫度過低致使藥品凍結。

37 恩度是否屬于公費醫療范圍？

答：目前恩度還未進入醫保，需自費購藥。