2007中國肺癌臨床指南解讀：內科視角

來源：藥師網作者：百濟動態瀏覽：發布時間：2007/8/8 11:38:00

陸舜　上海市胸科醫院

小細胞肺癌二線治療方案

　　單藥化療目前是二線標準方案，因為在隨機臨床試驗中單藥化療和BSC相比可以延長生存，和聯合化療相比效果相當。二線化療中，化療敏感的病人（定義為一線化療完成后至少60～90天以后復發的患者），單藥化療有20%～40%的有效率，然而那些化療耐藥復發的患者只有10%或更少的有效率。因此指南中增加了小細胞肺癌的二線治療方案。內容如下：（1）3個月以內復發，PS評分0～2：考慮改換化療方案，可選藥物有異環磷酰胺、紫杉醇、多西紫杉醇、吉西他濱；（2）3～6個月以內復發：考慮改換化療方案，可選藥物有托泊替康、依立替康、環磷酰胺／阿霉素／長春新堿（CAV）、吉西他濱、紫杉類藥物、口服依托泊苷、長春瑞濱；（3）6個月以后復發：選用初始治療有效的方案；（4）對于一般狀態差的患者考慮減量及加強支持治療。

非小細胞肺癌（NSCLC）二線化療方案

兩項Ⅲ期臨床研究奠定了多西紫杉醇在NSCLC二線治療中的地位，表明多西紫杉醇優于最佳支持治療，能改善患者生存期和生活質量，培美曲塞與多西紫杉醇療效相近，但血液毒性較小。指南指出多西紫杉醇或培美曲塞單藥二線治療對體能狀態（PS）的要求應為0～1。表1為指南推薦的二線化療方案。

表1 非小細胞肺癌的二線化療方案

化療方案	劑量（mg/m2）	用藥時間	時間及周期
多西紫杉醇	75	d1	q21×4
培美曲塞	500	d1	q21×4

NSCLC的靶向治療及靶向藥物　

吉非替尼和厄羅替尼已被推薦為非小細胞肺癌的二線或三線治療，二者均為表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑。國際上2個大規模多中心臨床研究表明和我國的臨床試驗顯示，對化療失敗的NSCLC，口服吉非替尼或厄羅替尼，癥狀控制率和疾病控制率在35%～54%，中位生存期6～8個月。我國的經驗表明，吉非替尼對女性非吸煙的肺腺癌可能有特別的效果。目前用于肺癌的靶向藥物還有抗血管生成的貝伐單抗和重組人血管內皮抑素（恩度）。

肺癌化療支持治療的更新

近期美國FDA提出警示，最近一些研究表明當超劑量使用促紅細胞生成素時，會增加死亡、血栓、卒中及心臟病的危險。另有研究表明，當頭部及頸部癌癥患者使用大劑量促紅細胞生成素時，會加快腫瘤生長速度。在一些研究中，雖然患者按照推薦劑量使用促紅細胞生成素，但是研究者發現，如果是沒有接受化療的癌癥患者使用促紅細胞生成素，死亡率將會增加。據此指南中指出“促紅素治療肺癌化療引起的貧血，血紅蛋白的靶濃度不能超過12g／dl，且促紅素不能用于癌性貧血。”

輔助化療的更新

1.早期肺癌輔助化療的更新：對于完全性切除的Ⅰ期肺癌，特別是T1N0M0的ⅠA期患者，目前的最佳證據是不需要任何的輔助治療，特別是不需要輔助放療。但對ⅠB期的爭議較大，近期的三項隨機研究（JBR．10、ANITA、CALGB9633）比較了早期NSCLC患者給予輔助化療與觀察的療效。綜合三項隨機大樣本臨床研究的結果，指南認為腫瘤直徑>4 cm的ⅠB期可考慮輔助化療。

2.全肺切除術后是否輔助化療：指南提出全肺切除特別是右全肺切除或術后康復緩慢，PS≥2或不適宜使用鉑類的患者，建議不行術后輔助化療。

局部晚期NSCLC化放療的更新

由于同期化放療這一治療模式尚有許多問題未能明確，如什么是化放同期治療的最好聯合方法、化放同期治療時的化療藥物和劑量選擇、化放同期治療時的放療程式（分割劑量和總劑量）、什么是最佳的放療技術、如何處理急性放射食管炎和貧血等等。同時，目前有關同期化放療的研究多以摘要發表且隨訪時間短，證據強度不夠。因而，“2005年中國肺癌高峰論壇”共識會認為，我國目前對局部晚期非小細胞肺癌治療的臨床實踐，仍應以化放療序貫為主，但鼓勵進行同步化放療的臨床研究。

同步化放療后的鞏固治療

SWOG9504研究評價了局部晚期（Ⅲb期）非小細胞肺癌（NSCLC）患者在放化療（順鉑／依托泊苷，PE）后接受多西紫杉醇的療效，無進展中位生存期為16個月，中位生存期為26個月，5年生存率為29%。而先前的SWOG9019研究采用同樣的化放療方案治療Ⅲb期NSCLC患者，不同的是SWOG 9019研究采用PE方案，其5年生存率僅為15%。SWOG 9504研究的5年生存數據優于SWOG 9019研究。據此，指南增加了不可切除之T4N0-1ⅢB期非小細胞肺癌化放療的推薦方案為足葉乙苷+順鉑方案聯合放射治療同步進行后多西紫杉醇3周期鞏固化療。

孤立性腎上腺轉移Ⅳ期肺癌的治療更新

有不少的臨床證據表明，有遠處轉移的Ⅳ期肺癌存在一個孤立性轉移的亞型，鑒別出這一亞型的肺癌，在全身治療的基礎上進行適當的局部處理，可給這一亞型的肺癌患者帶來最好的臨床獲益。Mercier等2004年報道的一組23例腎上腺孤立性轉移病變的手術患者總的5年生存率23%，多變量分析發現無疾病生存時間>6個月是一個獨立的預后因子，5年生存率達38%，無疾病生存時間<6個月的患者中無1例生存超過2年。由于新增證據顯示聯合切除原發灶（Ⅰ、Ⅱ期）及腎上腺孤立的轉移癌對生存有好處，且腹腔鏡下腎上腺切除術已成為泌尿外科的常規術式，其手術創傷小、住院時間短，因此，孤立腎上腺的局部治療以手術切除為主。

新增加的中國共識

（一）支氣管肺泡細胞癌之中國共識

共識一：根據臨床工作之需要，病理組織學應將具有支氣管肺泡細胞癌特征的肺癌分為單純的支氣管肺泡細胞癌、支氣管肺泡細胞癌伴局部浸潤、具有支氣管肺泡細胞癌特征的腺癌三種類型（共識級別：2A級）。

共識二：影像學上，支氣管肺泡細胞癌可分為孤立型（單個周圍型結節）、多結節病灶型（3個以上病灶）、肺炎型三種類型（共識級別：2A級）。

共識三：從治療學的角度，多病灶型的支氣管肺泡細胞癌應分為可切除和不可切除兩大類。如能做到完全性切除，同一肺葉或同一側肺的多病灶型支氣管肺泡細胞癌，也應積極采取手術治療（共識級別：2A級）。

共識四：對完全性切除術后的單純支氣管肺泡細胞癌，不推薦輔助化療和輔助放射治療（共識級別：2A級）。

共識五：不宜手術的孤立型或局部復發的單病灶支氣管肺泡細胞癌，首選適形放射治療（共識級別：2B級）。

共識六：不能手術切除的晚期支氣管肺泡細胞癌，化療仍是值得考慮的一線治療方案（共識級別：2B級）。

共識七：對晚期的支氣管肺泡細胞癌，可采用EGFR TKI一線治療（共識級別：2B級）。

共識八：只有極少數的支氣管肺泡細胞癌能從肺移植中獲益（共識級別：3級）。

（二）非小細胞肺癌孤立性轉移處理共識

非小細胞肺癌孤立性轉移的概念：孤立性轉移指的是單一器官單一病灶的轉移。同期發生的兩個器官各自單一病灶的轉移不屬于孤立性轉移。非小細胞肺癌的孤立性轉移包括同期發生和異期發生兩種情況。一般認為，3個月內發生的孤立性轉移稱為同期孤立性轉移，超過3個月的稱為異期孤立性轉移。常見的孤立性轉移部位為腦、骨、腎上腺和肝。

共識一：原發性肺癌的孤立性轉移病灶，應明確是真性孤立性轉移還是假性孤立性轉移——顱內病變推薦增強磁共振顯像，顱外病變推薦PET或PET／CT顯像（共識級別：2A）。

共識二：對于同期發生的孤立性轉移：原發病變為T1-2N0且能完全性切除的非小細胞肺癌，其肺原發病變和可切除的孤立性轉移病變推薦手術治療+全身治療（化療或靶向治療）；原發病變為T1-3N1且能完全性切除的非小細胞肺癌，其肺原發病變和可切除的孤立性轉移病變推薦局部治療（手術或放療）+全身治療（化療或靶向治療）；原發病變為N2的非小細胞肺癌伴可切除的孤立性轉移性，推薦化療為主的綜合治療；肺原發病變如評估為不完全性切除，即使孤立性轉移病變為可切除，也應以全身治療為主（共識級別：2A）。

共識三：對于異期發生的孤立性轉移：原發性肺癌手術后異期發生的可切除孤立性轉移，如果無瘤間期>6個月，建議手術切除+全身治療；如果無瘤間期<6個月，建議適形放射治療+全身治療（共識級別：2B）。

共識四：孤立性腦轉移的處理：同期發生的有癥狀腦孤立性轉移，如PS狀態良好，建議的治療模式為：手術切除孤立的腦轉移病變+全腦放療→全身化療→手術切除原發性肺癌；同期發生的無癥狀腦孤立性轉移，如PS狀態良好，建議的治療模式為：全身化療3～4周期→手術切除孤立的腦轉移病變+全腦放療或腦轉移病變的適形放療→手術切除原發性肺癌（共識級別：2A）。

共識五：孤立性腎上腺轉移的處理：PS狀態良好，同時肺的原發病變能完全切除的孤立性腎上腺轉移，推薦手術切除或適形放療+系統性全身化療（共識級別：2B）。

共識六：其他部位孤立性轉移的處理：PS狀態良好，同時肺的原發病變能完全切除的其他的孤立性顱外轉移，建議手術切除或適形放療+系統性全身化療（共識級別：2B）。

共識七：孤立性骨轉移的處理：PS狀態良好、承重骨的局限性轉移性骨轉移伴功能障礙和疼痛，推薦手術治療+放射治療，繼以全身治療（共識級別：2B）

其他內容的更新

1. 新增可切除的N2局部晚期NSCLC進行新輔助化療的證據，引用了2006年Burddet對12個臨床研究的meta分析，顯示術前化療可使5年生存率從14%提高到20%。

2. 兩項Ⅲ期臨床試驗探討了誘導化療和誘導化放療之后手術或放療的選擇問題，結果顯示，全肺切除是一個危險的預后因子，全肺切除者的預后比放療差，但肺葉切除的預后則好于放射治療。

3. 指南中刪除了MVP方案，在局部晚期NSCLC可供選擇的第二代含鉑化療方案中MVP方案改為VP方案。

4. 全身骨轉移的治療中增加了磷酸鹽藥物治療。

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