伊班膦酸(邦羅力)：治療轉(zhuǎn)移性骨病新選擇

來源：中國醫(yī)學(xué)論壇報(bào) 作者：百濟(jì) 瀏覽：發(fā)布時(shí)間：2006/8/9 10:18:00

編者按轉(zhuǎn)移性骨病是癌癥患者最常見的嚴(yán)重并發(fā)癥,尤其在多發(fā)性骨髓瘤、乳腺癌、前列腺癌和肺癌患者中多見,所引起的骨痛、病理性骨折、高鈣血癥、脊髓壓迫及相關(guān)治療帶來的痛苦等,嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。隨著新的治療腫瘤骨轉(zhuǎn)移藥物的不斷涌現(xiàn),羅氏腫瘤繼卡培他濱(希羅達(dá))、曲妥珠單抗(赫賽汀)、利妥昔單抗(美羅華)后,抗腫瘤藥物第三代雙膦酸鹽伊班膦酸(邦羅力)亦在中國隆重上市。上市會(huì)于2006年7月7日在廣東珠海舉行,來自全國各地的腫瘤學(xué)專家出席了邦羅力中國上市會(huì)。本次會(huì)議由廣東省人民醫(yī)院吳一龍教授擔(dān)任主席并致開幕辭,英國Velindre癌癥中心Peter J Barrett-Lee博士、我國著名中青年腫瘤治療專家江澤飛教授、張力教授就腫瘤骨轉(zhuǎn)移的治療及邦羅力在腫瘤轉(zhuǎn)移的治療研究等內(nèi)容作了精彩報(bào)告。

一、雙膦酸鹽的療效和安全性

目前轉(zhuǎn)移性骨病常用的雙膦酸鹽有唑來膦酸、帕米膦酸、氯膦酸鹽、伊班膦酸 (邦羅力®,口服或靜注)。臨床前研究對(duì)雙膦酸鹽在維生素A誘導(dǎo)的高鈣血癥動(dòng)物模型體內(nèi)的療效進(jìn)行了比較,結(jié)果表明邦羅力是接受測試化合物中療效最強(qiáng)的藥物之一,較第一、二代雙膦酸鹽具有更強(qiáng)的抑制維生素A誘導(dǎo)血鈣升高的作用,也是臨床研究中作用最強(qiáng)的破骨細(xì)胞抑制劑之一。

關(guān)鍵性Ⅲ期臨床研究MF4265和MF4414/4434對(duì)靜脈注射、口服邦羅力治療乳腺癌轉(zhuǎn)移性骨病的療效及安全性進(jìn)行了研究。在MF4265試驗(yàn)中,患者接受靜脈注射邦羅力6 mg(邦羅力組154例,對(duì)照組158例);在MF4414/4434試驗(yàn)中患者口服邦羅力50 mg(邦羅力組287例,對(duì)照組277例)。一級(jí)終點(diǎn)為事件期段發(fā)生率(SMPR)(12周內(nèi)新發(fā)骨骼事件的數(shù)目,經(jīng)時(shí)間參數(shù)調(diào)整并避免相關(guān)事件的重復(fù)計(jì)數(shù));復(fù)合終點(diǎn)為脊椎骨折、非脊椎骨折、骨骼放射治療和骨骼手術(shù)。

研究結(jié)果顯示,邦羅力(靜脈和口服制劑)可顯著減少轉(zhuǎn)移性骨病,有效預(yù)防骨骼事件的發(fā)生,與安慰劑相比,相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)分別下降了40%和38%。對(duì)乳腺癌患者的骨骼標(biāo)志物研究發(fā)現(xiàn),口服邦羅力和靜脈用唑來膦酸可使骨骼標(biāo)志物水平分別下降76%和73%,二者療效相似。進(jìn)一步長期研究表明,邦羅力(靜脈和口服制劑)可長期緩解骨痛癥狀,標(biāo)準(zhǔn)劑量下于治療12周開始顯示緩解骨痛療效;維持治療2年,顯示該藥的耐受性良好。

一項(xiàng)開放、非隨機(jī)、對(duì)照、前瞻性研究對(duì)邦羅力(靜脈和口服制劑)治療肺癌轉(zhuǎn)移性骨病的療效進(jìn)行了為期13個(gè)月的研究。受試患者接受邦羅力6 mg靜脈注射30分鐘(n=24)或50 mg/d口服(n=4)。所有研究對(duì)象均為已確診骨轉(zhuǎn)移的肺癌患者(n=28):非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者21例、小細(xì)胞肺癌(SCLC)患者7例。研究結(jié)果顯示,邦羅力可緩解肺癌轉(zhuǎn)移性骨病患者的骨痛癥狀、改善生活質(zhì)量:所有患者6周內(nèi)骨痛癥狀均獲緩解,生活質(zhì)量得到改善;11周內(nèi)骨痛降至基線水平以下,并且研究期間骨痛持續(xù)低于基線水平;6周內(nèi)有8例患者不再需要芬太尼貼劑止痛;4周后22例患者接受骨閃爍描記法檢查,顯示骨轉(zhuǎn)移病灶減少。

最近有研究者提出,負(fù)荷劑量治療(6 mg qd×3天)可迅速緩解骨痛,治療第3天即可顯效,疼痛緩解率達(dá)83%~89%。

良好的安全性是邦羅力的另一大優(yōu)點(diǎn)。早在2003年已有研究開始著手比較標(biāo)準(zhǔn)劑量邦羅力與安慰劑的腎臟安全性。結(jié)果顯示,兩者腎臟不良事件發(fā)生率相當(dāng);長期應(yīng)用(96周)對(duì)腎功能無損害。針對(duì)邦羅力負(fù)荷劑量的安全性研究亦證實(shí),應(yīng)用28天后患者血清肌酐水平未見顯著改變。

一項(xiàng)Ⅲ期臨床研究給予62例患者靜脈注射邦羅力總計(jì)長達(dá)4年,結(jié)果顯示無1例腎臟不良事件發(fā)生,患者血清肌酐水平無顯著改變。從上述研究結(jié)果可以看出,邦羅力無論增加劑量或延長治療時(shí)間,對(duì)腎功能均無明顯影響。

由于邦羅力良好的腎臟安全性,使其臨床應(yīng)用相當(dāng)便捷。對(duì)腎功能不全的患者,即使肌酐清除率低至30ml/min,亦無需調(diào)整劑量。15分鐘內(nèi)快速靜脈輸注對(duì)腎功能影響很小,為患者提供了極大的方便;而口服制劑更可避免靜脈注射的痛苦和反復(fù)就診的不便。

二、乳腺癌骨轉(zhuǎn)移診療基本原則與新策略

1. 骨轉(zhuǎn)移的診斷方法

骨轉(zhuǎn)移初篩診斷為骨放射性核素掃描(ECT),推薦用于乳腺癌患者出現(xiàn)的骨疼痛、骨折、堿性磷酸酶升高或高鈣血癥等可疑骨轉(zhuǎn)移的常規(guī)初篩診斷檢查;乳腺癌分期>T3N1M0患者的進(jìn)一步常規(guī)分期檢查;也選擇性用于乳腺癌患者的常規(guī)分期檢查。對(duì)初篩檢查ECT掃描結(jié)果異常的患者,應(yīng)針對(duì)可疑骨轉(zhuǎn)移部位進(jìn)行磁共振成像(MRI)、CT或X線片檢查以確認(rèn)骨轉(zhuǎn)移。

2. 乳腺癌骨轉(zhuǎn)移治療

乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的主要治療手段包括手術(shù)、放療、化療、內(nèi)分泌治療、生物治療等。手術(shù)是治療單發(fā)病灶的積極手段,放療是有效的局部治療手段。雙膦酸鹽類是有效的藥物治療方法,可預(yù)防和治療骨相關(guān)事件,減少止痛劑的使用。

一份涉及95篇文獻(xiàn)的回顧性分析報(bào)告顯示,在6個(gè)月以上的研究中,與安慰劑比較,雙膦酸鹽可顯著降低骨折、放療需求率和高血鈣的發(fā)生率;有證據(jù)提示,在長于1年的研究中,雙膦酸鹽可以減少整形手術(shù)的需求;使用雙膦酸鹽<6個(gè)月,未見到骨相關(guān)事件的益處;雙膦酸鹽可顯著延長首次發(fā)生骨相關(guān)事件的時(shí)間,提示在發(fā)現(xiàn)有骨轉(zhuǎn)移后,治療應(yīng)越早越好。

邦羅力作為第三代雙膦酸鹽,是腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者的理想之選。邦羅力關(guān)鍵性試驗(yàn)(MF4265)結(jié)果顯示,邦羅力(6 mg靜脈注射,第3~4周注射1次,持續(xù)96周)可顯著減少新發(fā)骨骼事件;邦羅力對(duì)于患者骨痛的緩解亦明顯優(yōu)于安慰劑組,鎮(zhèn)痛作用可維持整個(gè)2年的治療期間,并且可全面改善患者的生活質(zhì)量(圖4)。邦羅力的腎臟安全性研究發(fā)現(xiàn),邦羅力6 mg應(yīng)用96周的安全性與安慰劑無顯著差異,即不具有腎臟毒性。

三、雙膦酸鹽治療肺癌骨轉(zhuǎn)移新進(jìn)展

惡性晚期肺癌骨轉(zhuǎn)移的發(fā)病率可達(dá)30%~40%,在小細(xì)胞肺癌中的發(fā)病率更高。肺癌中的骨轉(zhuǎn)移診斷需結(jié)合ECT、X線/CT/MRI和生化指標(biāo)檢查,確診后的1年生存率僅為40%~50%,中位生存時(shí)間為6~10個(gè)月。肺癌骨轉(zhuǎn)移治療的基本目標(biāo)是緩解疼痛、恢復(fù)功能、預(yù)防或延緩骨骼相關(guān)事件(Skeletal Related Event, SRE)的發(fā)生。

在2005年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ASCO)年會(huì)上,Kritikos等比較了伊班膦酸6 mg與帕米膦酸90 mg q4w×6個(gè)月治療肺癌或乳腺癌骨痛的療效,結(jié)果證實(shí)了伊班膦酸療效優(yōu)于帕米膦酸。2006年ASCO的另一項(xiàng)研究亦證實(shí),伊班膦酸負(fù)荷劑量(6 mg,2小時(shí)靜脈注射連續(xù)3天)是快速緩解肺癌骨痛的理想治療方案。因此,對(duì)由肺癌骨轉(zhuǎn)移所致的骨痛,推薦雙膦酸鹽與止痛藥、化療、放射治療合并使用。同時(shí)也應(yīng)強(qiáng)調(diào),雙膦酸鹽不能取代現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)的骨轉(zhuǎn)移疼痛治療模式——止痛藥和局部放射治療。連續(xù)3天應(yīng)用伊班膦酸負(fù)荷劑量是快速緩解新發(fā)骨骼事件患者疼痛的理想方案。

治療中的不良反應(yīng)及監(jiān)測:對(duì)于有腎功能障礙的患者,需調(diào)整唑來膦酸劑量并避免與腎毒性藥物聯(lián)用,同時(shí)應(yīng)避免滴注時(shí)間過快。建議所有患者均應(yīng)定期(3~6個(gè)月)監(jiān)測蛋白尿,如24小時(shí)尿蛋白>500 mg應(yīng)考慮停藥直到患者腎功能恢復(fù)正常。

由于目前尚無足夠的臨床研究,建議對(duì)于開始使用雙膦酸鹽的患者,應(yīng)持續(xù)用藥直到一般情況顯著下降或患者不能耐受,通常不少于6個(gè)月。

總之,此次邦羅力中國上市會(huì)圓滿成功,通過與會(huì)專家的熱烈討論和研究,就轉(zhuǎn)移性骨病的診斷與治療達(dá)成了共識(shí),一致認(rèn)為邦羅力的上市將為中國臨床醫(yī)生在腫瘤骨轉(zhuǎn)移治療領(lǐng)域又提供一新選擇。邦羅力除了可顯著減少患者的骨骼事件外,與其他雙膦酸鹽不同的是,其對(duì)疼痛的緩解更強(qiáng)、更快,同時(shí)也顯示出更好的腎臟安全性,無腎臟毒性的后顧之憂,臨床應(yīng)用相當(dāng)便捷。骨轉(zhuǎn)移專家共識(shí)可參見《中國醫(yī)學(xué)論壇報(bào)》2006年3月30日第12版~14版。

(參考文獻(xiàn)從略)

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