耐藥性卵巢癌的治療及研究進展

 

     卵巢癌耐藥問題的出現及日益加劇,嚴重降低了卵巢癌患者的遠期療效和生存率。兩年一度的國際婦科腫瘤界學術盛會——國際婦科癌癥學會(IGCS)第11屆大會于2006年10月14-18日在美國加州圣莫尼卡市舉行。  卵巢癌研究仍是本次會議的熱點。耐藥性卵巢癌的治療是一個頗受關注的熱點問題,引起了眾多與會學者的熱烈討論。

   

 

    耐藥性卵巢癌治療現狀

 

     美國Thigpen將初治卵巢癌患者分為4組。FIGO分期為Ⅲ~Ⅳ期的晚期患者分為2組:殘存病灶較大組(術后病灶結節直徑>2 cm)和殘存病灶較小組(術后病灶結節直徑≤2 cm)。目前,國際上晚期卵巢癌的標準治療方案為,在行腫瘤細胞減滅術時最大程度地切除腫瘤以及術后行6個療程的紫杉醇+卡鉑聯合化療。60%~70%的殘存病灶較小組和80%~85%的殘存病灶較大組患者會復發或疾病持續存在,應給予進一步治療。FIGO分期為Ⅰ~Ⅱ期、腫瘤局限的患者也分為2組:復發低危組(腫瘤分化好,未侵及卵巢表面,病灶局限于卵巢,無腹水且腹膜細胞學檢查陰性)和復發高危組(腫瘤為中或低度分化,累及一側或雙側卵巢表面,病灶超出卵巢,腹膜細胞學檢查陽性或伴有腹水)。低危組患者在接受單獨手術切除后約10%復發,而高危組患者在接受手術切除和以鉑類為基礎的輔助化療后約30%復發。總的來說,62%的卵巢癌患者最終將復發或疾病持續存在,需進一步治療。

 

     復發或持續性卵巢癌患者可分為化療敏感組[對初始化療有反應,無腫瘤間隔(TFI)≥6個月]和化療耐藥組(初始化療期間疾病進展,最好的緩解為病灶大小無變化或TFI<6個月)。對化療敏感患者應再給予以鉑類為基礎的化療(卡鉑+紫杉醇或吉西他濱)。目前認為,對于化療敏感患者,二聯藥物療效優于單藥,治療原則為:①應選用與初始化療相同或相似的方案;②選擇以卡鉑為基礎的二聯方案;③治療至疾病進展,出現不能耐受的毒性反應或臨床完全復發;④臨床完全緩解和TFI>6個月的患者以后復發時應再次應用卡鉑二聯方案治療。化療敏感患者復發或疾病進展后,再次應用以鉑類為基礎的化療,預期緩解率>60%,生存時間在30個月以上。

 

     化療耐藥患者主要表現為鉑類耐藥和對其他藥物反應率低,常合并有神經病變和骨髓抑制等遺留毒性。這類患者應接受單藥化療。目前首選脂質體多柔比星(脂質體阿霉素,PLD),若疾病仍進展則可依次改用托泊替康、吉西他濱、多西他賽或紫杉醇。目前報告的治療方案及其緩解率如下:①PLD×1 d,緩解率為19%;②托泊替康1.5 mg/(m2•d)×5 d,緩解率為13%;③依托泊苷口服50 mg/(m2•d)×21 d,緩解率為32%;④吉西他濱1000 mg/(m2•w)×3 w,緩解率為14%。化療耐藥患者疾病復發或進展后應用其他藥物治療,預期緩解率為12%~32%,生存時間在8個月以上。

   

 

    鉑類耐藥機制探討

 

     英國倫敦皇家Marsden醫院Kaye認為,自20世紀70年代中期開始應用順鉑及90年代廣泛應用卡鉑以來,鉑類已成為治療卵巢癌的最重要藥物,但鉑類耐藥也日益成為重要臨床問題。已有多個臨床模型提出了幾種耐藥機制假說,未來的問題是如何將模型與臨床耐藥聯系起來,以明確新的治療藥物最相關的位點。

 

     順鉑耐藥的可能機制包括藥代動力學因素(與藥物暴露和腫瘤血管相關)、微環境因素(與對細胞周期的影響和細胞外凋亡信號相關)和細胞因素。目前,大部分研究著眼于細胞因素,但實際上,三者的共同作用更為重要。

 

     在藥代動力學因素方面,蘇格蘭婦科腫瘤試驗協作組研究了順鉑劑量(50 mg/m2與100 mg/m2)對晚期卵巢癌的作用。結果顯示,順鉑劑量加倍雖可延長患者的生存期,但由于毒性增加,故遠期獲益有限;劑量加倍后,耐藥細胞出現延遲但并未被抑制。

 

     針對細胞因素所致鉑類耐藥及其逆轉的研究主要包括:①細胞轉運障礙(銅轉運體),需研發新型鉑類類似物;②谷胱甘肽(GSH)催化使藥物失效,可應用GSH硫轉移酶(GST)抑制劑丁硫氨酸亞砜胺(BSO)或GSH類似物前體物TLK286來逆轉;③甲基化使DNA錯配修復(MMR)基因沉默,造成無法識別損傷,可聯用去甲基化制劑和卡鉑來逆轉;④DNA修復增加,可應用新藥如ET743或修復調節劑如蚜腸霉素(aphidocolin)來逆轉;⑤凋亡信號障礙,可應用鉑類類似物和信號抑制劑如EGRF TK1、TRAIL及 HSP90等來逆轉。

 

     SCOTROC1研究將1077例晚期卵巢癌患者隨機分為兩組,分別接受卡鉑+紫杉醇和卡鉑+多西他賽治療。結果顯示,兩組的緩解率、無進展生存率和總生存率差異均無顯著性,但多西他賽組包括神經毒性在內的毒性反應較少。該研究還針對原發性耐藥和獲得性耐藥,對患者在化療前和復發時的配對血漿進行了腫瘤DNA分析,發現當卵巢癌復發時,患者的DNA hMLH1基因發生甲基化,預示著進一步藥物治療時耐藥性會增加。可見,去甲基化是一種逆轉耐藥的有效藥物位點。

   

 

    逆轉鉑類耐藥新藥展望

 

     美國Seiden重點介紹了目前正在進行的逆轉卵巢癌鉑類耐藥的臨床研究。逆轉已發生的鉑類耐藥,或抑制鉑類耐藥的發生具有重要意義。研究者已設計出幾種藥物,旨在逆轉已發生的鉑類耐藥。目前兩種藥物處于關鍵的Ⅲ期臨床試驗階段,而其他藥物仍處于Ⅰ期或Ⅱ期臨床試驗階段。逆轉卵巢癌順鉑耐藥的臨床策略主要有:①利用卵巢癌特異性生化藥物(如TLK286);②利用與鉑類耐藥機制相關的藥物(如TLK286、CCDO、phenoxodiol);③利用修復鉑類引起損傷必需的機制[如PARP抑制劑];④降低凋亡閾值(如phenoxodiol、XIAP和survivin抑制劑)。

 

     目前,TLK286是正處于臨床研發中的一種新型小分子GSH類似物前體物。該前體可被卵巢癌中過度表達的GST P1-1激活,釋放兩種活性片斷，從而誘導腫瘤細胞凋亡，因此，它在包括卵巢癌和異體移植的許多臨床前模型中具有抗腫瘤活性，與標準化療藥物無交叉耐藥性，并有協同作用，可使鉑類耐藥的卵巢癌細胞對卡鉑敏感。該藥已在I期臨床研究中證實對卵巢癌有效。美國一向關于TLK286的III期多中心臨床研究——ASSIST-3正在進行中。該研究已于2006年5月完成患者入組，共納入244例鉑類難執行或耐藥患者（隨機接受TLK286+卡鉑或PLD治療），預期于2006年底獲得結果。

 

     此外，phenoxodiol是一種小分子抗癌藥，可單藥治療激素抵抗的前列腺癌，是晚期宮頸癌、陰道癌和晚期卵巢癌的化療增敏劑；NOV-002是以氧化GSH為基礎的化合物，是化療保護劑和免疫調節劑，已在俄羅斯獲準與化療藥合用治療卵巢癌和非小細胞肺癌。

   

 

    點評：

     卵巢癌化療耐藥是卵巢癌復發和治療失敗的最主要原因之一。如何預測耐藥，如何避免發生耐藥，以及如何克服和逆轉耐藥，不僅是當前研究的熱點，也將是今后卵巢癌研究中的長期任務。