希羅達(卡培他濱)的作用機理

來源：百濟藥房藥訊作者：百濟動態瀏覽：發布時間：2009/11/30 3:05:00

希羅達®（卡培他濱）研發的原理
●? 5-Fu濃度在腫瘤組織內高度集中地提高抗腫瘤活性及病人的耐受性
●? 可實行便利的口服習慣；
    ——滿足病人偏愛口服的習慣
    ——避免靜脈化療的并發癥
    ——與持續輸注5-Fu的機制相似
    ——不會導致脫發

希羅達®（卡培他濱）的特點
    希羅達®（卡培他濱）是第一個新型的口服氟脲嘧啶制劑,開發目的是模擬5-FU持續輸注療法并可優先在腫瘤組織內產生5-FU。希羅達®（卡培他濱）腫瘤內選擇性激活作用是通過對腫瘤組織內胸苷磷酸化酶（TP）的利用得以實現的，腫瘤組織中的TP濃度高于正常組織1 。口服希羅達®（卡培他濱）使長期持續每日用藥成為可能，其效果類似于5-FU的持續輸注，但無中心靜脈通道的并發癥和不便。另外，希羅達®（卡培他濱）提供了一種方便的門診口服療法，與靜脈療法相比，可被大部分病人接受。

希羅達®（卡培他濱）的作用機理

希羅達®（卡培他濱）的酶激活
希羅達®（卡培他濱）和它的中間代謝產物5’-脫氧-5-氟胞苷（5’-DFCR）和5’-脫氧-5-氟尿苷（5’-DFUR）只有在轉化為5-FU后才有細胞毒活性, 共通過3級酶鏈反應轉變成具細胞毒性的代謝1。
在快速和幾乎完全地被吸收以后，希羅達®（卡培他濱）在肝臟內被羧酸酯酶水解為5’-DFCR，下一步在肝和/或腫瘤組織內進行，由胞苷脫氨酶將5’-DFCR 轉變成5’-DFUR，第3步也是最后步驟，在TP 的作用下轉為5-FU，而TP在腫瘤組織內的活性高于正常組織，從而使希羅達®（卡培他濱）能被腫瘤選擇性激活

人體正常組織的TP活性

在Miwa 及其同事進行的研究中，對希羅達®（卡培他濱）轉化為5-FU的過程中涉及的三個酶（胞苷脫氨酶、羧酸酯酶和TP）進行了檢測1 。每個病例均提取了正常和腫瘤組織。結果發現，在乳腺癌、胃癌、結直腸癌、子宮頸癌、子宮癌、腎癌、膀胱癌、甲狀腺癌和卵巢癌病人中，同一個體腫瘤組織的TP活性顯著高于正常組織。研究同時顯示，羧酸酯酶幾乎只存在于肝內，正常組織和腫瘤內的活性差異很小。而腫瘤組織和肝內的胞苷脫氨酶活性高于腫瘤細胞周圍的正常組織。

希羅達®（卡培他濱）的腫瘤選擇性

人體給予希羅達®（卡培他濱）或5-FU 后5-FU的平均比值
希羅達®（卡培他濱）的腫瘤選擇性和腫瘤組織內的優先活化由一項藥效學研究的‘原則性試驗’所證實1。該研究包括19例結直腸癌病（CRC）病人，在腫瘤切除前給予希羅達®（卡培他濱） 1,250mg/m²一天兩次，持續5-7 天。通過與5-FU i.v.（500mg/m² 間斷給藥或 1,000mg/m² 24小時持續輸注）的回顧性比較，觀察希羅達®（卡培他濱）的腫瘤選擇性2。給予希羅達®（卡培他濱）后原發腫瘤組織內的5-FU濃度是鄰近正常組織的3倍（p=0.002）。同樣，腫瘤組織內的 5-FU 濃度是血漿內的21倍，這些結果證實了希羅達®（卡培他濱）的腫瘤選擇性。相反，給予5-FU后，腫瘤:正常組織、正常組織:血漿和腫瘤：血漿的比值均接近1，未顯示出腫瘤選擇性。

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