卡培他濱(希羅達)+奧沙利鉑為早期結腸癌治療新標準

    本屆歐洲癌癥大會暨歐洲腫瘤內科學會（ECCO15-ESMO34）大會公布的NO16968｛XELOXA［卡培他濱（希羅達）＋奧沙利鉑］｝研究結果顯示：與常規靜脈注射化療藥物5- 氟尿嘧啶/亞葉酸（5-FU/LV）相比，XELOX［卡培他濱（希羅達）＋奧沙利鉑］顯著延長患者無病生存期，治療結腸癌更有效，并成為早期結腸癌輔助治療的新標準。 

    在本屆ECCO/ESMO大會上，備受臨床醫生關注的國際Ⅲ 期NO16968 研究｛XELOXA［卡培他濱（希羅達）＋奧沙利鉑］｝的最新結果公布：平均隨訪57個月的結果顯示，與常規靜脈注射化療藥物5-FU/LV（FOLFOX 方案）相比，術后口服卡培他濱（希羅達）聯合靜脈滴注奧沙利鉑（即XELOX方案）治療，可顯著延長Ⅲ期結腸癌患者的無病生存期，總生存率也顯現出升高趨勢。
    NO16968 研究結果證實，在結腸癌輔助化療領域，XELOX［卡培他濱（希羅達）＋奧沙利鉑］ 可以作為標準FOLFOX 方案的替代，成為結腸癌新的標準治療方案。
    在歐洲，結直腸癌是第二大常見腫瘤致死原因，在全球是第三大常見腫瘤。全球每年約確診100 萬例新發結直腸癌。本研究結果的公布，無疑為結腸癌患者帶來了福音，使他們多了一個更高效、更安全和更便利的治療選擇。

NO16968研究背景
    NO16968 研究（XELOXA）是一項評價口服卡培他濱（希羅達）聯合靜脈滴注奧沙利鉑（XELOX）與5-FU/LV 作為Ⅲ期結腸癌患者術后輔助治療療效的開放性、隨機、Ⅲ 期臨床研究。
    在2002 年計劃立項本研究時，無論是梅奧（Mayo）還是羅茲韋爾帕克（Roswell Park）方案，結腸癌的標準輔助化療均是靜脈注射5-FU/LV。當時，基于比較卡培他濱（希羅達）與Mayo方案在Ⅲ期可切除結腸癌輔助治療中作用的Ⅲ期臨床隨機試驗——X-ACT 研究的初步結果證實，卡培他濱（希羅達）治療Ⅲ期結腸癌至少與5-FU/LV 等效。兩項觀察在5-FU/LV 基礎上聯合奧沙利鉑治療Ⅱ、Ⅲ期結直腸癌的大型研究（NSABP C-07 和MOSAIC）也正在進行之中。
    為了觀察口服氟嘧啶類聯合奧沙利鉑治療Ⅲ期結腸癌的療效，基于X-ACT 研究結果，研究者選擇了卡培他濱（希羅達）與奧沙利鉑聯合治療與標準方案(靜注5-FU/LV) 進行比較（NO16968，XELOXA 研究）。XELOXA［卡培他濱（希羅達）＋奧沙利鉑］ 研究也因此成為與NSABP C-07 和MOSAIC 同時進行的、第3 項觀察奧沙利鉑在結腸癌輔助治療中作用的研究。與NSABP C-07 研究及MOSAIC 研究（納入了Ⅱ 期和Ⅲ 期結腸癌患者）不同的是，XELOXA［卡培他濱（希羅達）＋奧沙利鉑］研究僅納入了Ⅲ期結腸癌患者。

NO16968研究設計
    NO16968 研究共納入1886 例Ⅲ 期結腸癌患者，在29 個國家的226 個研究中心同時開展，中國亦有11 個中心參加。該研究的主要終點是觀察XELOX ［卡培他濱（希羅達）＋奧沙利鉑］方案在延長患者無病生存期（DFS）方面是否優于5-FU/LV，次要終點包括對總生存期（OS）、安全性和服藥方便性的評價。
    治療方案：944 例接受XELOX 方案（卡培他濱1000 mg/m²，2 次/日，d_1-14；奧沙利鉑130 mg/m² d₁，每3 周1 次，8周期）治療，942 例接受靜注5-FU/LV 治療（Mayo 方案n=664； Roswell Park 方案n=278），共治療6 個月。

NO16968研究結果

    研究達到了主要終點。平均隨訪57個月的意向治療（ITT）人群分析結果顯示，XELOX［卡培他濱（希羅達）＋奧沙利鉑］治療組達到主要終點DFS比例顯著高于5-FU/LV治療組[危險比（HR）=0.80，95%可信區間（CI）：0.69~0.93，P=0.0045]，其中3年DFS提高4.5%，4年DFS提高6.1%，5年DFS提高了6.3%（圖1），這表明，隨著時間的延長，患者的受益逐漸增加。
    不同分層的DFS結果顯示，與淋巴結數量為4的患者相比，淋巴結數量為3的患者治療獲益更好（圖2）。XELOX［卡培他濱（希羅達）＋奧沙利鉑］治療組的次要終點總生存率（OS）有改善的趨勢，5年OS提高了3.4%（HR=0.87，95%CI：0.72~1.05，P=0.1486，圖3），進一步的結果正在隨訪中。
    隨著隨訪時間的延長，XELOX［卡培他濱（希羅達）＋奧沙利鉑］組的獲益可能會逐漸變得顯著。在這方面，MOSAIC試驗可以給我們一些啟示。從MOSAIC試驗的OS曲線來看，FOLFOX-4方案的OS獲益是逐漸顯現的，尤其在隨訪5年后，FOLFOX-4方案和5-FU/LV方案在OS獲益方面差距逐漸拉大，使用FOLFOX-4方案的患者的6年總生存比例顯著高于使用5-FU/LV方案的患者。由于MOSAIC試驗的中位隨訪時間目前已經達81.9個月，而NO16968試驗目前的中位隨訪時間只有57.1個月，因此隨著隨訪時間的延長，NO16968試驗中XELOX［卡培他濱（希羅達）＋奧沙利鉑］組患者出現顯著的OS獲益是值得期待的。
    此外，剔除所有非癌癥相關死亡后，XELOX［卡培他濱（希羅達）＋奧沙利鉑］組的無復發生存率（RFS）也顯著提高（HR=0.78，95%CI：0.67~0.92，P=0.0024），其中3年RFS提高4.6%（XELOX組為72.1%，5-FU/LV組為67.5%），4年RFS提高6.4%（XELOX組為69.7%，5-FU/LV組為63.3%），5年RFS提高了6.9%（XELOX組為67.8%，5-FU/LV組為60.9%）。
    與5-FU/LV治療相比，XELOX［卡培他濱（希羅達）＋奧沙利鉑］治療顯示出更好的安全性和耐受性，尤其是大大降低了骨髓抑制的毒性反應，而手足綜合征發生率增加是可以通過調整劑量和對癥治療來控制的。

NO16968研究的意義
    長期以來，作為結腸癌的標準方案，FOLFOX方案廣泛應用于臨床，但問題也接踵而來。首先，靜脈持續灌注5-FU容易造成靜脈炎，置入中心靜脈導管（PICC）雖然可以避免化療造成的靜脈損傷，但置管的不便和風險也會影響化療的順利進行。此外，FOLFOX方案中的5-FU需要化療泵持續灌注以及每2周1次的住院治療，既帶來了不便，又增加了費用，因此很多患者不能堅持6個月12周期的標準FOLFOX方案化療，從而影響了療效。
    X-ACT 試驗證實，在結腸癌術后輔助化療中，卡培他濱可替代5-FU，但更令人關心的是，卡培他濱（希羅達）聯合奧沙利鉑的XELOX 方案是否可以對FOLFOX 的金標準提出挑戰。此次ECCO/ ESMO大會上公布的重要研究——NO16968｛XELOXA［卡培他濱（希羅達）＋奧沙利鉑］｝回答了這一問題：卡培他濱（希羅達）聯合奧沙利鉑輔助治療的療效與FOLFOX一致，而且可帶來更好的安全性。這一結果為XELOX［卡培他濱（希羅達）＋奧沙利鉑］ 方案成為新的結腸癌輔助化療標準方案提供了強有力的證據。
    基于以上研究結果，卡培他濱（希羅達）聯合奧沙利鉑方案可以作為早期結腸癌患者輔助治療新的標準方案。

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