前列腺癌4大治療手段探討

   導讀：前列腺癌作為歐美國家最常見的惡性腫瘤，在2012年美國癌癥最新統計中，分別占據該國發病率的首位和死亡率的次席。前列腺癌有多種治療方法，每種治療方法都有其利弊。

　　一年一度的歐洲腫瘤內科學會（ESMO）年會在2012年初秋召開，來自世界各地的1.6萬余名腫瘤學者齊聚維也納，本屆年會共收錄200余篇前列腺癌相關稿件，分別從化療、免疫治療、內分泌治療和分子靶向治療等多個方面進行了深入研討。

　　化學治療

　　紫杉類仍為基礎，聯合治療策略有待創新

　　近年來，人們對前列腺癌的認識不斷深入，但以紫杉類為主的化療方案仍是目前的標準治療方案之一，并在此基礎上制訂了多種診療方法聯合應用的治療策略。

　　在本屆年會上，法國格拉維（Gravis）報告了隨機Ⅲ期多中心研究GETUG-AFU15/0403。該研究主要比較雄激素去勢治療（ADT）+多西他賽（D）與單純ADT治療激素敏感性轉移性前列腺癌（HSMPC）的患者生存情況。主要研究終點是總生存（OS）期，次要研究終點為生物學無進展生存 （PFS）期和臨床PFS期。研究共納入385例患者，將其隨機分入ADT+D組或ADT組。結果發現，與單純ADT相比，ADT+D方案可改善HSMPC患者的PFS，但兩組間OS無差異（893O*）。

　　另一項由M.D.安德森（Anderson）癌癥中心德羅茲（Droz）牽頭的國際多中心臨床研究主要探索以紫衫類為主的化療對老年轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）的療效和耐受性，共入組33例患者，中位年齡為76歲。隨訪6個月發現，接受紫杉類藥物治療患者的生存率和PFS率顯著高于接受其他治療的患者（P=0.027；P<0.001），其中臨床表現虛弱的患者則可以獲得最大的OS益處（P=0.033）。紫杉類化療的3～4級毒性反應主要為乏力、惡心/嘔吐、腹瀉、貧血等，對癥治療后均可耐受。該研究證實在老年mCRPC患者（含體質虛弱患者）中，紫杉類療效最佳且患者耐受性良好（934P*）。

　　免疫治療

　　Sipuleucel-T數據更新，新藥研制喜憂參半

　　目前，美國FDA已批準將新型自體細胞免疫治療藥物sipuleucel-T用于無癥狀/輕微癥狀的mCRPC。

　　在本屆年會上，美國科爾曼（Corman）報告了Ⅱ期OPENACT研究，對mCRPC患者應用sipuleucel-T，以進一步評估該藥的安全性和免疫應答反應情況。結果該藥對既往無論是否接受D治療的患者，均可產生抗原特異性免疫應答。但未接受D治療者可能產生的sipuleucel-T含總有核細胞數（TNC）更多，這被認為與患者生存期延長相關，提示宜早期應用該藥（943P*）。

　　此外，美國坎托夫（Kantoff）介紹了晚期前列腺癌的免疫治療新藥。以同種異體細胞為基礎的藥物GVAX已進入研究，它主要以粒-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）基因修飾前列腺癌細胞系，通過射線照射將其殺滅后皮下注射，誘發機體產生腫瘤特異性免疫應答，從而特異性損毀腫瘤細胞。但在兩項Ⅲ期研究中，該藥均未使mCRPC患者獲得生存益處。PROSTVAC-VF TRICOM則是以前列腺特異性抗原（PSA）為基礎的靶向疫苗，在Ⅱ期研究中療效較好，正在進行國際多中心Ⅲ期研究。作為抑制CTLA-4的人單克隆抗體，ipilimumab已被證實可延長晚期黑色素瘤患者生存期，其對晚期CRPC患者的結果值得期待（46IN*）。

　　內分泌治療

　　AA研究推陳出新，全新進展振奮人心

　　前列腺癌是一種激素依賴性疾病，內分泌治療的療效至關重要。既往研究顯示，前列腺癌進展與持續性雄激素受體（AR）激活密切相關。目前內分泌治療的代表性新藥包括醋酸阿比特龍（AA）和enzalutamide等。AA是一種性腺外雄激素生物合成抑制劑，既往研究提示，AA療效確切，但需聯合糖皮質激素以減輕毒性反應。Enzalutamide是新型AR拮抗劑，抗腫瘤活性較好，療效與AA相似。

　　在本屆年會上，美國巴施（Basch）報告了COU-AA-302研究的結果。該研究是一項國際多中心隨機雙盲研究，目的是進一步揭示AA對既往未接受化療的mCRPC患者疼痛和功能狀態的影響。研究發現，在無癥狀/輕微癥狀的mCRPC患者中，與安慰劑+潑尼松（P）相比，AA+P可延緩患者功能損害和疼痛進展，結合其他療效改善，提示AA是一種適宜的治療手段（895O*）。

　　既往研究顯示，與AA治療相關最常見的毒性反應包括水腫、高血壓、低鉀血癥和心功能障礙，暫無伴有心臟疾病患者的安全性研究數據。意大利普羅科皮奧（Procopio）進行了一項前瞻性研究，共入組46例伴有可控性心血管疾病的CRPC患者，給予AA+P直至出現3～4級毒性反應或疾病進展。結果未出現3～4級毒性反應，在中位治療10個月后未出現毒性反應導致的劑量調整，提示對CRPC伴有心血管危險因素的患者，AA療效可靠且耐受性良好（926P*）。

　　此外，骨相關事件（SRE）的發生是前列腺癌出現轉移的危險信號，如何延遲首次SRE的發生成為另一項研究熱點。法國菲扎齊（Fizazi）等應用enzalutamide進行了一項國際多中心Ⅲ期AFFIRM研究，結果與安慰劑相比，enzalutamide可明顯延遲首次出現SRE的時間，并對疼痛的處理產生影響（896O*）。另外，英國帕克（Parker）應用223鐳治療CRPC伴骨轉移患者，不僅可降低SRE的發生率，且可改善患者OS。

　　分子靶向治療

　　新藥功效初顯，分子靶標再引熱潮

　　Cabozantinib 是一種口服多受體酪氨酸激酶抑制劑，可強效抑制MET和血管內皮生長因子受體2（VEGFR2），而MET和VEGF信號與腫瘤血管生成、浸潤和轉移具有相關性。該藥已證實與mCRPC患者骨掃描分辨率偏高、疼痛緩解、總體疾病控制和單純PSA改變相關。

　　在本屆年會上，英國博諾（de Bono）報道了cabozantinib （40 mg）治療mCRPC的Ⅱ期研究。骨掃描隨訪發現55%的患者有骨掃描病灶區域縮小，10例患者的疼痛程度與基線相比降低30%，58%的患者減少了麻醉藥物用量，且患者的睡眠和日常活動得到改善。在Ⅰ型膠原交聯C末端肽（CTx）、Ⅰ型膠原交聯N末端肽（NTx）和骨堿性磷酸酶（bALP）基線血清水平升高的患者中，分別有57%、60%和33%的患者血清水平下降30%。結果證實，該藥40 mg耐受性良好，且可證實骨掃描病灶區域縮小，無藥狀態下實質性疼痛減輕，骨轉化標志物水平降低（897O*）。

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