乳腺癌術(shù)后內(nèi)科治療

    乳腺癌術(shù)后的內(nèi)科治療經(jīng)30多年來(lái)的實(shí)踐及研究，其作用已得到臨床廣大醫(yī)生的認(rèn)同。正由于其術(shù)后輔助治療的臨床廣泛應(yīng)用，使得乳腺癌發(fā)病率在繼續(xù)上升的同時(shí)，其與乳腺癌相關(guān)性死亡率則有明顯下降的趨勢(shì)。30多年來(lái)，特別是近年來(lái)進(jìn)入臨床的新藥越來(lái)越多，療效在不斷提高的同時(shí)，我們臨床醫(yī)生一定要明確一些與其治療處理相關(guān)的概念及原則。
一， 術(shù)后輔助化療對(duì)那些患者受益？
術(shù)后輔助化療的目的是降低通過(guò)外科手術(shù)后仍有可能發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的高危患者的危險(xiǎn)程度，但術(shù)后的輔助化療對(duì)哪些患者受益？
1， 淋巴結(jié)陽(yáng)性的患者
CMF是當(dāng)今乳腺癌術(shù)后輔助化療研究中最有代表的化療方案。2005年發(fā)表了其30年的隨訪結(jié)果表明，乳腺癌術(shù)后輔助化療組的無(wú)病生存和總生存均高于單純手術(shù)組。而在這些研究入組病人絕大部分是淋巴結(jié)陽(yáng)性的。
80年代以后，在乳腺癌術(shù)后輔助化療（含蒽環(huán)類及含紫杉類化療方案）研究的中，絕大部分入組病人也均是淋巴結(jié)陽(yáng)性，如NSABP B-15，B-28，B-30，BCIRG 001，005，006，PACS 01，04，BIG 02-98，及CALGB 9344等。在部分臨床試驗(yàn)中也有高危因素的淋巴結(jié)陰性的病人入組，結(jié)果同樣也可從術(shù)后輔助化療中受益。
所以在目前的幾個(gè)治療指南（NCCN、NIH、St.Gallen）中可看出，乳腺癌術(shù)后輔助化療的主要受益人群是淋巴結(jié)陽(yáng)性病人。對(duì)于淋巴結(jié)陰性病人并不常規(guī)推薦術(shù)后輔助化療，原因是缺乏有力的受益支持證據(jù)。對(duì)于雖然淋巴結(jié)陰性，但有某些危險(xiǎn)因素的病人，如pT＞2cm、病理分級(jí)為2-3級(jí)、有腫瘤周邊血管侵犯、HER-2基因過(guò)表達(dá)或擴(kuò)增、年齡小于35歲。則應(yīng)該根據(jù)其危險(xiǎn)度的評(píng)估，來(lái)考慮術(shù)后輔助化療的問(wèn)題。
2， 年齡較輕的患者（小于70歲）
從2005年EBCTCG（ Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group）發(fā)表的統(tǒng)計(jì)資料中發(fā)現(xiàn)，老年乳腺癌患者術(shù)后接受輔助化療的受益度遠(yuǎn)低于年輕患者；接受術(shù)后聯(lián)合化療的死亡風(fēng)險(xiǎn)率（HR），60-69歲為0.91，50-59歲為0.85，40-49歲為0.70。在70歲以上接受化療后的疾病死亡風(fēng)險(xiǎn)率則很難測(cè)定，原因是目前的臨床證據(jù)太少。同時(shí)發(fā)現(xiàn)接受含蒽環(huán)類聯(lián)合化療的乳腺癌中，死亡率50-69歲組明顯高于50歲以下組，但收益率在各年齡組都高于20%。
IBCSG（International Breast Cancer Study Group）的一項(xiàng)研究結(jié)果，在ER（+）患者術(shù)后輔助CMF化療加TAM與單用TAM的比較中發(fā)現(xiàn)，年齡小于65歲接受化療的患者無(wú)病生存明顯受益（HR，0.71），而大于65歲者并未從輔助化療中受益。
CALGB（ Cancer and Leukemia Group B）近來(lái)一個(gè)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，在6593例早期乳腺癌的輔助化療中，65歲以上者占有8%，而70歲以上者僅占有2%。化療方案包括有CMF、CAF，AC，AC+T等。化療相關(guān)的死亡率在年齡大于65歲組較高（1.5%），而年齡小于65歲組則0.2%-0.7%）。
所以在目前的幾個(gè)治療指南（NCCN、NIH、St.Gallen）中可看出，乳腺癌術(shù)后輔助化療的主要受益人群是年齡較輕的病人，對(duì)于激素受體陽(yáng)性的老年患者（大于70歲）并不常規(guī)推薦術(shù)后輔助化療，原因是缺乏有力的受益支持證據(jù)
二， 如何選擇術(shù)后輔助化療方案？
選擇乳腺癌術(shù)后輔助化療方案一定要考慮以下因素：疾病的危險(xiǎn)程度、年齡
大小、HER-2基因過(guò)表達(dá)或擴(kuò)增程度、激素受體依賴情況、身體主要器官的耐受能力及治療經(jīng)費(fèi)情況等。在目前的輔助化療方案中，有四大類：非含蒽環(huán)類、含蒽環(huán)類、含紫杉類及含赫賽丁類。
1， 非含蒽環(huán)類化療方案
CMF方案已在乳腺癌的輔助治療中的作用已得到廣泛的認(rèn)可，也是目前有最長(zhǎng)期隨訪的乳腺癌術(shù)后輔助化療的臨床研究結(jié)果。2005年BMJ發(fā)表了此項(xiàng)臨床研究隨訪30年的結(jié)果：隨訪28.5年后，術(shù)后輔助CMF方案化療可分別使復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低34%（P = 0.005），死亡風(fēng)險(xiǎn)降低22%（P = 0.04）。但與其后新的化療方案相比，療效相對(duì)較差。那為什么在有眾多新方案的今天，治療指南中還保留有CMF方案？哪些患者需用CMF方案做輔助治療？
根據(jù)CMF方案療效肯定、不良反應(yīng)小、患者耐受性好、治療經(jīng)費(fèi)較小的特點(diǎn)，臨床上常對(duì)于年歲較大、病期較早、低危、有其他重要器官疾病（如心臟疾病）及治療經(jīng)費(fèi)較困難的患者應(yīng)首先考慮使用CMF方案做術(shù)后的輔助化療。
2， 含蒽環(huán)類化療方案
阿霉素仍是當(dāng)前對(duì)乳腺癌最有效的化療藥。含蒽環(huán)類化療方案在80年代已廣泛的在臨床上應(yīng)用于乳腺癌的術(shù)后輔助化療中。NSABP B-15研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)乳腺癌術(shù)后行AC方案輔助化療4周期的療效與CMF方案化療6周期的療效相同。EBCTCG對(duì)14000例的分析結(jié)果表明，含蒽環(huán)類的化療較傳統(tǒng)CMF方案化療比較，復(fù)發(fā)及死亡危險(xiǎn)分別降低了11%及16%，5年及10年的死亡率分別降低了3.5%（80.2%比76.7%）及4.6%（68%比63.4%）。 2000年Oxford回顧22個(gè)臨床研究（13756例）表明，含蒽環(huán)類化療（ACM、EPI）較CMF方案化療，死亡危險(xiǎn)降低了15.7%（P < 0.00001）。可以說(shuō)，80年代的含蒽環(huán)類化療方案已是乳腺癌術(shù)后輔助治療的最主要方案了。
含蒽環(huán)類方案有多種，AC、EC、FAC、FEC等，而且在目前國(guó)內(nèi)臨床還有吡南阿霉素（THP）的TC、FTC方案。在各方案中蒽環(huán)類藥物劑量也各不相同，ADM 50-60mg/m2，EPI 60-100mg/m2，但目前并未有各方案之間明顯差異的報(bào)道。但從目前的資料認(rèn)為，THP的使用劑量應(yīng)相同于ADM。
3，含紫杉類化療方案
紫杉類化療藥物是二十世紀(jì)九十年代繼蒽環(huán)類后又一對(duì)乳腺癌有其特效的藥物。含紫杉類的化療方案已被多項(xiàng)臨床試驗(yàn)所證實(shí)可更提高乳腺癌術(shù)后病人的FDS和OS。
CALGB 9344研究，在進(jìn)行了4周期AC （ADM 60-90mg/m2 , CTX 600mg/m2）方案化療后，再隨機(jī)分加TAX（175mg/m2）4周期組和不加TAX組。結(jié)果顯示，在加了TAX組6年的DFS 和OS均有顯著提高，復(fù)發(fā)率和死亡率分別下降了17%和18%。
NSABP B28研究，在進(jìn)行了4周期AC（ADM 60mg/m2 , CTX 600mg/m2）方案化療后，再隨機(jī)分加TAX（225mg/m2）4周期組和不加TAX組。結(jié)果顯示，在加了TAX組與不加TAX組的風(fēng)險(xiǎn)比為0.83 （0.73-0.95），P = 0.0008 。死亡風(fēng)險(xiǎn)比為0.94（0.78-1.12）P = 0.46%。
GEICAM 9906研究，在進(jìn)行了4周期FEC方案后序貫泰素每周治療與常規(guī)6周期FEC的研究。中位隨訪46個(gè)月。結(jié)果顯示，治療組明顯延長(zhǎng)了患者的DFS的時(shí)間，復(fù)發(fā)危險(xiǎn)降低了37%（P = 0.0008），而且其療效不依賴患者淋巴結(jié)、激素受體、及HER-2的狀態(tài)。
BCIRG 001研究，對(duì)乳腺癌患者進(jìn)行6個(gè)周期TAC方案化療與6個(gè)周期FAC方案化療的比較。對(duì)所有兩組激素受體陽(yáng)性的患者化療后再口服TAM治療5年。在隨訪33個(gè)月和55個(gè)月的兩次中期分析結(jié)果顯示，DFS率分別為75%比68%，HR=0.72（P=0.001）。OS率分別為87%比81%，HR=0.70（P=0.008）兩組均有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異。含多西他賽的TAC方案組DFS及OS顯著高于FAC方案組，腫瘤復(fù)發(fā)危險(xiǎn)下降了28%，死亡危險(xiǎn)下降了30%。
PACS 01研究，隨機(jī)兩組（FE100C 6個(gè)周期，F(xiàn)E100C 3個(gè)周期后再序貫多西他賽100mg/m2 3個(gè)周期）。5年DFS，多西他賽組與對(duì)照組為78.3%及73.2%，HR= 0.67及0.96 ，p=0.014。5年OS，多西他賽組與對(duì)照組為90.7%及86.7%，HR= 0.56及0.94 ，p=0.017。腫瘤復(fù)發(fā)危險(xiǎn)下降了17%，死亡危險(xiǎn)下降了23%。并且在安全性及耐受性方面也明顯優(yōu)于對(duì)照組。
K. Nowak等（ASCO 2007，545）對(duì)含紫杉與不含紫杉的近期20個(gè)隨機(jī)臨床試驗(yàn)的meta分析發(fā)現(xiàn)，在早期乳腺癌術(shù)后輔助化療后平均隨訪54.6月，含紫杉組的DFS及OS均有提高，HR為0.81，分別(95%CI=0.75-0.88, p<0.00001，95%CI=0.75- 0.86, p<0.00001)。
三，術(shù)后輔助內(nèi)分泌治療
內(nèi)分泌在乳腺癌術(shù)后輔助治療的作用已無(wú)可爭(zhēng)議。但由于患者是否絕經(jīng)？是用雌激素受體桔抗劑還是用芳香化酶抑制劑？用哪種芳香化酶抑制劑？常困惑著臨床醫(yī)生。
1， 患者絕經(jīng)的標(biāo)準(zhǔn)
NCCN指南的定義：1）已經(jīng)進(jìn)行了雙側(cè)卵巢切除；2）年齡≥60歲；3）年齡＜60歲，但沒(méi)有應(yīng)用化療、三苯氧胺、托瑞米芬、卵巢抑制劑的情況下至少12個(gè)月沒(méi)有月經(jīng)，同時(shí)FSH及血清雌二醇在絕經(jīng)后水平；4）如果應(yīng)有三苯氧胺或托瑞米芬，年齡＜60歲，那么FSH和血清雌二醇要應(yīng)達(dá)到絕經(jīng)后的水平。
絕經(jīng)年齡的問(wèn)題，多年來(lái)各地都有不同的標(biāo)準(zhǔn)。就連對(duì)于指南有著重要參考依據(jù)的幾個(gè)臨床試驗(yàn)中的入組病人年齡標(biāo)準(zhǔn)也有一定的差異。ATAC試驗(yàn)?zāi)挲g≥60歲；年齡在45-59歲，子宮完好，閉經(jīng)超過(guò)12個(gè)月。IES031試驗(yàn)?zāi)挲g≥55歲；閉經(jīng)超過(guò)24個(gè)月。MA-17試驗(yàn)開(kāi)始時(shí)年齡≥50歲；若小于50歲或絕經(jīng)前者，但在化療中或TAM中出現(xiàn)絕經(jīng)。
年齡＜60歲，但沒(méi)有應(yīng)用化療、三苯氧胺、托瑞米芬、卵巢抑制劑的情況下至少12個(gè)月沒(méi)有月經(jīng)，同時(shí)FSH及血清雌二醇在絕經(jīng)后水平；但目前臨床上對(duì)這部分患者檢查FSH及血清雌二醇的并未常規(guī)進(jìn)行。特別對(duì)于年齡小于40歲的患者在化療后閉經(jīng)以后又重新出現(xiàn)月經(jīng)以及在使用Als期間患者出現(xiàn)妊辰的報(bào)道也常見(jiàn)。
這些都提示著我們對(duì)于年輕患者使用Als要格外慎重，因?yàn)榇贫�醇水平�?0pmol/L以上時(shí)，Als根本不能發(fā)揮有效的作用。對(duì)這部分患者應(yīng)考慮使用TAM，或聯(lián)合卵巢功能去勢(shì)。
2，雌激素受體桔抗劑
TAM作為雌激素受體結(jié)抗劑的代表藥用于早期乳腺癌的輔助治療已20余年，并已得到公認(rèn)的療效，也是迄今為止臨床使用最多、最廣的乳腺癌內(nèi)分泌治療的藥物。Early Breast Cancer Trialist Collaborative Group（EBCTCG）對(duì)37000早期乳腺癌TAM輔助治療5年的研究表明。使用TAM組較對(duì)照組在排除ER（—）病人后，淋巴結(jié)（—）者的復(fù)發(fā)絕對(duì)危險(xiǎn)降低了14.9%（P < 0.0001），而相對(duì)危險(xiǎn)降低了49%，絕對(duì)死亡降低了5.6%,相對(duì)死亡降低了25%；對(duì)淋巴結(jié)（+）者的復(fù)發(fā)絕對(duì)危險(xiǎn)降低了15.2%（P < 0.0001），而相對(duì)危險(xiǎn)降低了43%，絕對(duì)死亡降低了10.9%（P < 0.0001），相對(duì)死亡降低了28%；TAM的5年使用者明顯高于1至2年者。而且TAM對(duì)絕經(jīng)前后的病人均有效，不同年齡組之間療效無(wú)明顯差異（ P > 0.05）。
NSABP B-14臨床試驗(yàn)對(duì)2818例淋巴結(jié)（—），ER（+）的乳腺癌病人使用5-10年TAM與無(wú)治療對(duì)照組比較，TAM組的5年及10年DFS分別是82%及78%；OS10年明顯低于5年使用TAM者。根據(jù)這一結(jié)果NCI建議對(duì)于早期乳腺癌TAM的使用時(shí)間為5年。目前還在繼續(xù)進(jìn)行的ATLAS試驗(yàn)和ATTOM試驗(yàn)結(jié)果將會(huì)顯示TAM服用大于5年的效果。
由于TAM存在著一些副作用，如子宮內(nèi)膜癌，血栓形成等，以及仍有部分對(duì)TAM耐藥者。所以近年來(lái)AIs也開(kāi)始用于早期乳腺癌的輔助治療中。從多個(gè)有價(jià)值的臨床試驗(yàn)已證實(shí)，TAM已不再是絕經(jīng)后乳腺癌病人的唯一選擇。
3，第三代芳香化酶抑制劑
近10年來(lái),第三代芳香化酶抑制劑（AIs）的臨床研究已有了飛速的發(fā)展。對(duì)于激素依賴性的乳腺癌，約有三分之二的病例在絕經(jīng)后，其腫瘤的生長(zhǎng)將依靠芳香化酶的作用。所以AIs可以對(duì)絕經(jīng)后乳腺癌病人阻止雌激素的產(chǎn)生，達(dá)到抑制其腫瘤的生長(zhǎng)。
1） 阿那曲唑
ATAC研究（Arimidex and Tamoxifen Alone or in Combination）是第一個(gè)向傳統(tǒng)TAM作為早期乳腺癌術(shù)后輔助治療主要地位挑戰(zhàn)的臨床研究。阿那曲唑是新一代的芳香化酶抑制劑。該研究有21個(gè)國(guó)家的381個(gè)中心參加，共入組9366例絕經(jīng)后、受體陽(yáng)性或不明的患者。本研究對(duì)對(duì)所有手術(shù)后的乳腺患者入組進(jìn)行隨機(jī)比較阿那曲唑與TAM的輔助治療效果。2001年至2004年多次圣安東尼奧乳腺癌研討會(huì)上已報(bào)道。中位隨訪68月（截止時(shí)間：2004，3，31）。6241例進(jìn)行結(jié)果分析，DFS兩組分別為85%和81.7%；腫瘤相關(guān)死亡減少3.3%；HR = 0.87 （P = 0.001）。在ER(—)/PR（+）組，HR = 0.83（P=0.005），在ER（+）/PR（+）組，HR=0.47（P=0.001）。其結(jié)果顯示阿那曲唑在DFS方面優(yōu)于TAM。研究者還對(duì)患者的生殖系統(tǒng)主要毒副作用進(jìn)行了觀察。結(jié)果發(fā)現(xiàn)生殖系統(tǒng)毒副作用發(fā)生率，阿那曲唑組、TAM組分別為20.5%、34.2% (P<0.0001)，阿那曲唑顯著少于TAM。其中阿那曲唑組、TAM組，陰道出血發(fā)生率分別為5.4%、10.2% (P<0.0001)，陰道異常排物發(fā)生率分別為3.5%、13.2% (P<0.0001)，子宮內(nèi)膜癌發(fā)生率分別為0.2%、0.8% (P=0.02)。隨診過(guò)程中，阿那曲唑組、TAM組中分別有30(1.3%)、115(5.1%)例患者接受了子宮切除術(shù)，其中分別有7(0.3%)、20(0.9%)例因子宮腫瘤手術(shù)。
ABCSG-8試驗(yàn)及ARNO 95試驗(yàn)結(jié)果顯示，在先應(yīng)用TAM 2年后再改用阿那曲唑3年，也可降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)40%（P = 0.0009）。
阿那曲唑生殖系統(tǒng)副作用的發(fā)生率顯著低于TAM，特別是因子宮腫瘤而行子宮切除的患者顯著減少，這也支持了芳香化酶抑制劑在乳腺癌輔助治療中的推薦應(yīng)用。
2）來(lái)曲唑
MA-17研究（National Cancer Institute of Cancada Clinical Trials Group，NCIC CTG）一項(xiàng)全球多中心、雙盲隨機(jī)的Ⅲ期臨床研究，已于2003年10月完成。此研究的目的是來(lái)解決乳腺癌手術(shù)后TAM輔助治療5年后怎么辦的臨床研究。加拿大Princess Margaret醫(yī)院乳腺癌預(yù)防和研究部的Paul Goss教授報(bào)告，此組共入5187例，均為絕經(jīng)后的早期乳腺癌手術(shù)后患者。先服用TAM治療5年，然后隨機(jī)分兩組，一組（N=2575）開(kāi)始服用來(lái)曲唑 (Letrozole)，另一組（N=2582）開(kāi)始服用對(duì)照的安慰劑。中位隨訪時(shí)間2.4年。其結(jié)果顯示，兩組發(fā)生腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移及新發(fā)乳腺癌者分別為75例和132例（P = 0.000003），4年DFS分別為94.4%和89.8%（HR = 0.58；95% CI，-0.45- 0.76；P = 0.00006）。來(lái)曲唑的無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移存活也顯優(yōu)勢(shì)（HR = 0.61；P = 0.002）。但到目前為止，OS兩組無(wú)顯著性差異（P = 0.30），但在亞組的分析發(fā)現(xiàn)，來(lái)曲唑在淋巴結(jié)（+）組中更顯優(yōu)勢(shì)（HR = 0.61；95% CI，0.38-0.98；P = 0.04）。有趣是本研究在觀察1年時(shí)為99%比98%，2年時(shí)為97%比95%，3年時(shí)為95%比90%。這可能有說(shuō)明，來(lái)曲唑與TAM一樣，療效與服用時(shí)間呈正相關(guān)。
BIG 1-98試驗(yàn)是1998年啟動(dòng)的試驗(yàn)，共入組8010例激素受體陽(yáng)性絕經(jīng)后患者。試驗(yàn)共分4組，2007年2月JCO發(fā)表了前兩組（A組：TAM單用5年；B組：來(lái)曲唑單用5年）隨訪51個(gè)月的結(jié)果。來(lái)曲唑降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)18%（來(lái)曲唑組：352/2363；TAM組：418/2459）；DFS危險(xiǎn)比為0.82（95% CI 0.71-0.95；P = 0.007）。來(lái)曲唑組總死亡例數(shù)少于TAM組（194對(duì)211），但統(tǒng)計(jì)學(xué)無(wú)顯著性差異（HR 0.91；95% CI 0.75-1.11；P = 0.35）。
3） 依西美坦
IES 031研究（Intergroup Exemestane study）是一項(xiàng)1998年啟動(dòng)的雙盲III期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。是對(duì)乳腺癌術(shù)后患者服用TAM 2-3年（平均2.4年）后隨機(jī)分兩組，TAM（N=2362），依西美坦（N=2380）。2007年2月Lancet發(fā)表了最新隨訪55.7個(gè)月的結(jié)果。依西美坦組的DFS受益，依西美坦組增加了3.3%，（HR = 0.76；95% CI，0.66-0.88；P = 0.0001）；與TAM組相比，DFS提高了24%。
依西美坦組總死亡例數(shù)少于TAM組（222對(duì)261），HR 0.85；（95% CI 0.71-1.02；P = 0.08）；使死亡風(fēng)險(xiǎn)降低17%（P = 0.05）
4，如何來(lái)選擇內(nèi)分泌治療方案？
絕經(jīng)前的激素受體陽(yáng)性患者選用雌激素受體結(jié)抗劑目前已得共識(shí)。但對(duì)于絕經(jīng)后患者來(lái)說(shuō)，到目前為止，芳香化酶抑制劑作為輔助治療的研究都沒(méi)有顯示其在總生存率上比TAM治療的患者有明顯的提高。當(dāng)然，在今后的長(zhǎng)期隨訪中這一結(jié)論有可能會(huì)有變化。但對(duì)Als的選擇上有著不同的方法，的確給臨床選擇帶來(lái)一定的困難（NCCN 2007版中，三種Als選擇方案都為一類證據(jù)）。在這困難的選擇中主要是先用TAM序貫Als，還是一開(kāi)始就用Als。從ATAC和BIG 1-98試驗(yàn)比較了TAM與Als單藥治療5年結(jié)果顯示，先用Als更具優(yōu)勢(shì)，但OS又未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異。而且在序貫治療方案中，對(duì)于那些TAM階段已有復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的患者并未納入下一步的治療中，這就人為的篩出了一部分對(duì)內(nèi)分泌治療抗拒的患者，這已對(duì)結(jié)果會(huì)有一定的影響。
究竟用什么方案更合適，又有什么樣的臨床指標(biāo)給我們一些有用的提示，可能還需在今后的研究結(jié)果中得到答案。
四， 術(shù)后輔助分子靶向治療
分子靶向治療是乳腺癌繼化療、內(nèi)分泌治療后的又一重要治療手段。目前在臨床上使用及臨床試驗(yàn)的藥物很多。如曲妥珠單抗（Trastuzumab, Herceptin, 赫賽汀），拉帕替尼（Lapatinib），酪氨酸激酶抑制劑（Gefitinib, Erlotinib），EGFR單抗（Cetuximab）等。但明確在乳腺癌術(shù)后輔助治療中有效的僅有赫賽汀。現(xiàn)多個(gè)大樣本的臨床試驗(yàn)結(jié)果都顯示，赫賽汀聯(lián)合輔助化療可以提高HER-2陽(yáng)性的早期乳腺癌患者的療效。
1， NSABP B-31和NCCTG N9831臨床研究
NSABP B-31臨床研究為美國(guó)乳腺癌及腸外科治療后輔助治療協(xié)作組進(jìn)行的組織的III期臨床試驗(yàn)。入組病人2085例，均為淋巴結(jié)陽(yáng)性，HER-2陽(yáng)性的乳腺T癌病人。其目的為評(píng)估在AC方案化療后加用紫杉醇每三周給藥或紫杉醇聯(lián)合赫賽汀每周給藥的療效和安全性。
NCCTG N9831臨床研究由美國(guó)北部中部癌癥治療組組織的，基本相同于NSABP B-31臨床研究，不同的是紫杉醇不是每三周給藥而是每周給藥。
在2005年5月ASCO會(huì)上發(fā)表的中期臨床試驗(yàn)分析報(bào)告為：兩項(xiàng)研究共分析病例3351例，總中位隨訪2年，其中NSABP B-31為2.4年，NCCTG N9831為1.5年。其結(jié)果顯示：AC方案化療后加紫杉醇聯(lián)合赫賽汀可以使HER-2陽(yáng)性的乳腺病人可明顯延長(zhǎng)DFS和OS， 復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低52%（HR=0.48），死亡風(fēng)險(xiǎn)降低33%（HR=0.67）。與非赫賽汀組比較，預(yù)計(jì)4年的DFS分別為85%比66%，OS分別為86%比68%（P＜0.001）。
2， HERA臨床研究
HERA是一國(guó)際性開(kāi)放性的III期隨機(jī)試驗(yàn)。此項(xiàng)研究與B-31和N9831不同處為病人包括有淋巴結(jié)陽(yáng)性和淋巴結(jié)陰性者，且化療方案不完全相同，有含蒽環(huán)和不含蒽環(huán)者；還有不同與B-31和N9831之處為所用赫賽汀的使用都在化療結(jié)束以后。HERA試驗(yàn)隨機(jī)分三組：第一組為HER-2陽(yáng)性的乳腺癌患者在局部手術(shù)，輔助化療后應(yīng)用Herceptin一年；第二組為應(yīng)用Herceptin兩年；第三組為對(duì)照組。2002年至2005年共入組5090例。2006年在ASCO的中期報(bào)告結(jié)果為：Herceptin一年組與對(duì)照組的DFS分別為80.6%和74.3%，OS分別為92.4%和89.7%；近期結(jié)果顯示，與對(duì)照組比較，Herceptin一年組.校正后3年DFS的HR為0.63（P＜0.0001），OS的HR為0.63。Herceptin二年組是否有更好的結(jié)果現(xiàn)還不清，預(yù)計(jì)2008年會(huì)有結(jié)果。
3， BCIRG 006臨床研究
此項(xiàng)研究入組病人3222例，均為淋巴結(jié)陽(yáng)性，淋巴結(jié)陰性，HER-2陽(yáng)性的乳腺癌病人。其目的為評(píng)估在多西紫杉/卡鉑聯(lián)合赫賽汀給藥的療效和安全性。與臨床研究不同的是，化療方案中避免了蒽環(huán)類藥物與赫賽汀合用引起的心臟的毒性。其研究的主要指標(biāo)是病人的DFS，分三組進(jìn)行。第一組，AC 4周期后多西他賽 4周期；第二組，AC 4周期后多西他賽 4周期，同時(shí)合并用赫賽汀，赫賽汀應(yīng)用一年；第三組，多西他賽/卡鉑 6周期，同時(shí)聯(lián)用赫賽汀。2006年12月的第二次中期報(bào)告結(jié)果顯示，4年的DFS分別為77%、83%、82%，OS分別為86%、92%、91%。LVEF下降>10%的分別為10%、18%、8.6%；III-IV級(jí)CHF發(fā)生例數(shù)分別為4、20、4例。這說(shuō)明赫賽汀不與蒽環(huán)類藥物同時(shí)使用時(shí)對(duì)心臟的不良影響不大。
五， 輔助治療后的隨訪
由于乳腺癌治療水平的提高，5年生存率逐年在增加。隨著社會(huì)上患乳腺癌后健康生存的人越來(lái)越多了。但這部分人群中的其他問(wèn)題也顯露出來(lái)。
1，注意腫瘤的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移
乳腺癌術(shù)后的輔助治療目的是減少其腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)性，但即使作了術(shù)后的輔助治療仍有約25%以上的患者在5年后出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。所以現(xiàn)行的指南一般建議如果停止治療后的第一年每4-6個(gè)月作一次隨訪，以后每年1次。但對(duì)隨訪內(nèi)容的看法則有很大的差異。如腫瘤標(biāo)記物是否常規(guī)監(jiān)測(cè)，因目前還沒(méi)有一個(gè)對(duì)乳腺癌特異性很強(qiáng)的標(biāo)記物，很多的檢測(cè)假陽(yáng)性率達(dá)10-50%。而另一方面用較昂貴的檢查，如CT、MR定期隨訪研究結(jié)果表明，并未發(fā)現(xiàn)用這樣的隨訪對(duì)患者生存提高帶來(lái)任何受益。所以在還未有最有效特定隨訪項(xiàng)目研究結(jié)果前，對(duì)于無(wú)任何癥狀的患者常規(guī)體檢應(yīng)該是非常重要的。
2， 注意新的第二原發(fā)腫瘤
有研究表明，乳腺癌患者治療后患對(duì)側(cè)乳腺原發(fā)癌的危險(xiǎn)是新發(fā)患者的兩倍，所以要求隨訪中特別注意對(duì)側(cè)乳腺原發(fā)癌的發(fā)生。現(xiàn)行常規(guī)除體檢外是乳房的X線檢查。近年來(lái)，高分辨率超聲檢查或MR顯示了特有的敏感性，但假陰性率也有所升高。所以用此類敏感方法做對(duì)側(cè)乳房的常規(guī)隨訪檢查內(nèi)容是有爭(zhēng)議的，現(xiàn)并未常規(guī)推薦，除非認(rèn)為患者出于極其高危的狀態(tài)。
3， 注意與抗腫瘤治療相關(guān)的疾病發(fā)生
1）蒽環(huán)類化療、曲妥珠單抗治療易引發(fā)心臟毒性，如充血性心力衰竭。
2） TAM長(zhǎng)期使用后的靜脈血栓栓塞發(fā)生危險(xiǎn)增加兩倍。也有子宮內(nèi)膜惡性腫瘤發(fā)生的危險(xiǎn)性增加。
3） Als的長(zhǎng)期使用也增加骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生。
 
參考文獻(xiàn)（略）

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