研究提示羽扇豆醇具有抗癌作用

　　【摘要】羽扇豆醇是從可食用植物和中草藥中提取出來的一種新型三萜類成分。體內外研究證明，羽扇豆醇具有較強的抗炎、抗關節炎、抗基因突變和抗瘧疾的作用。羽扇豆醇是某些抗癌植物抑制腫瘤的主要有效成分，近年來的研究提示羽扇豆醇具有抗癌作用。

　　近年來中草藥等天熱藥物成分由于對惡性腫瘤的抑制作用和對機體的低毒性收到廣泛關注。羽扇豆醇屬于三萜類化合物，它廣泛存在于多種水果、蔬菜和中草藥等植物中。據已有文獻報道，羽扇豆醇在胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、黑色素癌等腫瘤中顯示出抗癌活性；且一定劑量的羽扇豆醇能逆轉致癌物對大鼠肝臟的損害，拮抗化療藥對大鼠心臟的毒性。因此，羽扇豆醇可能是具有極大潛力的天然抗腫瘤藥物�，F就其抗腫瘤作用及其機制作一綜述。

　　1 對黑色素瘤的抑制作用
　　羽扇豆醇對小鼠黑色素瘤有抑制生長及誘導分化作用。Hata等發現中草藥蒲公英根的乙醇提取物能夠抑制B162F2小鼠黑色素瘤細胞生長和誘導其分泌黑色素，并進一步提純和分離了該化合物，證明它就是羽扇豆醇。進一步的實驗表明，誘導黑色素瘤細胞分化是通過激活有絲分裂原活化蛋白激酶（MAKP）途徑來實現的，而羽扇豆環C-3結構的異同在MAKP途徑的激活中起關鍵作用。

　　羽扇豆醇對惡性黑色素瘤的轉移具有抑制作用，其機制主要與Wnt/β-連環蛋白（catenin）信號通路相關，而與MAPK途徑無關。Hata等觀察了羽扇豆醇對人黑色素瘤細胞B162F2細胞遷移能力的影響，結果發現羽扇豆醇明顯抑制了該細胞對纖連蛋白的趨化作用；這種抑制作用是通過破壞癌細胞張力絲的組裝，破壞肌動蛋白骨架來實現的，與MAPK途徑無關。Saleem等報道，羽扇豆醇在體內外對高轉移潛力的人黑色素瘤451Lu和WM35細胞均有生長抑制作用，與此同時，延緩了細胞周期，尤其是G1-S期，降低了Wnt靶基因細胞周期素（cyclin）D1、cyclin D2的表達；下調了Bcl-2和Bax蛋白水平的比率；同事觀察到腫瘤細胞的致死量對人類正常黑色素細胞沒有毒性作用。而Tarapore等的一項研究發現，羽扇豆醇是通過抑制黑色素瘤細胞Mel928抑制Wnt靶基因c-myc、cyclin D1的表達和β-catenin從細胞質到細胞核的轉位而降低細胞活力，誘導細胞凋亡、減少細胞集落形成能力，抑制Mel928黑色素瘤細胞的生長，抑制Mel928來源的腫瘤細胞在無胸腺裸鼠的生長。

　　2 對小鼠皮膚癌的抑制作用

　　Saleem等在小鼠腫瘤發生模型觀察到局部使用羽扇豆醇對TPA（12-O-tetradecanoyl-phorbol-13-acetate）誘導的皮膚腫瘤有抑制作用。局部預先使用一定劑量的羽扇豆醇對TPA引起的皮膚水腫和皮膚異常增生、表皮鳥氨酸脫羥酶活性升高，以及環氧和酶2蛋白和一氧化氮合酶的表達升高均有明顯的抑制作用。說明羽扇豆醇對皮膚癌的發生及其腫瘤發生中參與核轉錄因子-κB（NF-κB）和磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol-3-kinases，PI3K）信號通路的激活。Saleem等還發現，羽扇豆醇局部用藥能夠抑制TPA誘導的PI3K激活、蛋白質絲氨酸蘇氨酸激酶（protein-threonine kinase，Akt）的Thr（308）位點的磷酸化、NF-κB和IKKα的激活，以及Iκα的降解和磷酸化。說明羽扇豆醇對皮膚癌發生的抑制作用機制可能是通過調控NF-κB和PI3K/ Akt通路的激活。他們在TPA用藥前用羽扇豆醇預處理小鼠，結果到實驗28周實驗結束時，與對照組相比，羽扇豆醇明顯降低了CD-1小鼠皮膚腫瘤發生的潛伏期。

　　3 對乳腺癌的抑制作用

　　羽扇豆醇對乳腺癌細胞具有抑制生長作用。Saleem觀察到羽扇豆醇對雌激素受體（ER）陰性和陽性乳腺癌細胞均有抑制作用，而且呈劑量和時間依賴關系。說明羽扇豆醇對乳腺癌細胞ER的影響，Lambertini等用羽扇豆醇單獨作用于乳腺癌ER陰性細胞株MDA-MB-231，結果發現該細胞株生長受到抑制，但是其ER的表達沒有變化。然而當羽扇豆醇和誘餌分子共同作用于MDA-MB-231細胞株時，卻發現上調了ER基因的表達。說明羽扇豆醇對乳腺癌細胞的抑制作用雖然不依賴于ER途徑，然而卻有一定的關聯。

　　除對ER受體進行研究外，也有學者開始研究羽扇豆醇對乳腺癌細胞人表皮生長因子受體2（HER2）的作用。據Saleem觀察到羽扇豆醇抑制HER2陽性乳腺癌細胞的生長，說明羽扇豆醇可能通過HER2作用于乳腺癌細胞，但是目前尚未見相關數據發表。

　　4 對前列腺癌細胞的抑制和誘導凋亡作用

　　在內分泌相關腫瘤中，除乳腺癌細胞外，體內外研究證明，羽扇豆醇對前列腺癌也具有抑制作用。Saleem等發現，羽扇豆醇對前列腺癌細胞株LNCaP和CWR22Rrl具有生長抑制和誘導凋亡作用，且呈劑量依賴關系，其機制主要是羽扇豆醇激活了fas受體介導的凋亡途徑。此外，羽扇豆醇對前列腺癌移植瘤生長也有明顯的抑制作用。

　　目前的觀點是，羽扇豆醇抗前列腺癌的機制可能是通過雄激素抑制氧化應激反應途徑發生。一項研究表明，經雄激素預處理后的小鼠前列腺組織中，羽扇豆醇能夠抑制活性氧的產生和恢復消耗的抗氧化物酶。Saleem等正在進行的研究顯示，羽扇豆醇作用于前列腺癌細胞的位點處于雄激素受體（AR）配體結合區。Siddique等認為，羽扇豆醇是一個有效的AR抑制劑，發現羽扇豆醇顯著抑制了前列腺癌細胞AR的轉錄活性和前列腺特異性抗原（PSA）的表達，羽扇豆醇與雄激素競爭結合AR，阻斷了AR與AR反應基因的結合，抑制率靶基因對RNA聚合酶Ⅱ的招募。羽扇豆醇不但可以對雄激素依賴型細胞（ADPC）和趨勢耐受性細胞（CRPC）兩種前列腺癌細胞在裸鼠的致瘤力均有抑制作用，而且可以同時降低裸鼠血清和腫瘤組織PSA的水平。

　　還有研究認為，羽扇豆醇對前列腺癌細胞的作用于Wnt/β-catenin 通路相關基因的表達有關。此外，羽扇豆醇對前列腺癌的抑制作用可能與抑制細胞周期蛋白調節信號通路，主要還是延遲G2-M細胞周期有關。Saleem等觀察到，羽扇豆醇還作用于前列腺癌細胞的微管組裝和其調節分子蛋白Sathmin和Survivin等的表達，進而導致G2-M細胞周期延遲。Prasad等研究也顯示，羽扇豆醇在前列腺癌細胞中誘導了G2-M細胞的周期延遲。

　　5 對胰腺癌的抑制和誘導凋亡作用

　　胰腺癌惡性程度高，容易發現轉移，手術治療效果欠佳，而對常規的放療和化療容易產生耐受，這些因素與Ras蛋白的畸變與多種信號通路的誘導激活以及胰腺癌細胞對凋亡的抵抗有關。Saleem等的一項研究表明，羽扇豆醇對胰腺癌有抑制生長的作用，并且抑制Ras通路可誘導胰腺癌細胞凋亡。在這項研究中觀察了羽扇豆醇對人胰腺癌細胞株AsPC-1生長抑制以及對Ras誘導的信號通路的改變和影響。結果表明，羽扇豆醇抑制了人胰腺癌細胞株AsPC-1的增殖和誘導了該細胞株的凋亡。進一步的研究發現，羽扇豆醇顯著降低了Ras蛋白的表達，調節了蛋白激酶Cα/鳥甘酸脫羥酶、PI3K/Akt和MAPK通路中多種信號分子的蛋白表達，顯著降低了NF-κB信號通路的活性。Saleem等的研究發現羽扇豆醇誘導胰腺癌細胞的凋亡，還可作用于Panc-1、BxPC-3和AsPC+1等原癌基因；值得一提的是，相對于低侵襲性的Bx-PC-3包括野生型，羽扇豆醇高度惡性、高侵襲性的胰腺癌細胞包含突變的Kras基因更具特異性。

　　6 對肝癌細胞的抑制作用

　　Lee等發現羽扇豆醇在體內外對肝癌啟動細胞（tumor-initiating cell，T-IC）的自我更新能力具有抑制作用，此外，羽扇豆醇抑制了T-IC細胞在無胸腺裸鼠的致瘤能力，下調了T-IC細胞的標志物CD133的表達水平。PTEN在T-IC的自我更新和對化療藥物抗藥性中具有關鍵作用。Lee等還發現，羽扇豆醇可通過PTEN-Akt-ABCG2途徑，使T-IC細胞對化療藥物具有增敏作用，因此，羽扇豆醇可能是肝癌治療的一個靶向藥物。另有研究發現，羽扇豆醇對肝癌細胞株SMMC7721具有生長抑制和誘導凋亡作用，機制可能是下調死亡受體DR3的表達。

　　7 對白血病細胞的抑制作用

　　羽扇豆醇對白血病細胞有生長抑制和誘導凋亡的作用。Miles等在1976年就發現。植物Sarracenia flava 根和葉的氯仿提取物對白血病細胞P-388顯示出抗癌活性，其中羽扇豆醇是抗癌活性的主要有效成分。Aratanechemuge等發現羽扇豆醇誘導了人類髓樣白血病HL-60細胞株的凋亡。Hata等觀察了羽扇環三萜類對人類白血病細胞HL60、U937和K562的抗腫瘤作用，發現與對照組相比，羽扇環C-17點羰基化對3種白血病細胞有顯著的生長抑制和誘導凋亡作用。因此認為，羽扇豆醇對白血病細胞的抑制作用于羽扇環的羰基化有關。

　　8 對其他腫瘤的抑制作用

　　羽扇豆醇對頭頸腫瘤具有抑制作用。Lee等的一項研究顯示，羽扇豆醇單獨或與化療藥物聯合在頭頸腫瘤的治療中具有一定作用。這項研究表明，羽扇豆醇能使頭頸癌細胞死亡而正常舌成纖維細胞不受影響；一定劑量的羽扇豆醇不但抑制頭頸腫瘤生長，而且可通過NF-κB途徑抑制腫瘤轉移。此外，在口舌基底細胞癌裸鼠模型中，研究顯示羽扇豆醇增強了腫瘤細胞對順鉑的化療敏感性。另外，有發現羽扇豆醇對人卵巢癌細胞具有一定抑制作用。

　　9 結語

　　近年來發現羽扇豆醇具有抗癌效應，對機體器官和組織比如肝臟和心臟具有保護作用，表現出了對腫瘤細胞的選擇性。雖然其抗腫瘤作用尚未得到臨床試驗證實，但仍是一種具有極大潛力的抗癌物質。（參考文獻：國際腫瘤學雜志2012年2月第39卷第2期《三萜類化合物羽扇豆醇的抗腫瘤作用》張琳 張有成）

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