高血壓治療的現(xiàn)代觀念

      摘要：大量高血壓臨床研究不斷更新高血壓治療觀念和策略。目前高血壓治療的五大趨勢：早期——正常血壓高限應(yīng)全面檢查心血管危險因素及亞臨床病變，對有心血管危險的高血壓前期病人加以治療；快速——對高危高血壓病人應(yīng)盡快（數(shù)周而非數(shù)月）降壓達標(biāo)；平穩(wěn)——24 h平穩(wěn)降壓，減少血壓變異，抑制血壓晨峰現(xiàn)象，降低心腦血管事件。聯(lián)合——為使降壓達標(biāo)，聯(lián)合降壓治療是必由之路；綜合——包括綜合評估和綜合治療。對高血壓病人應(yīng)全面檢測各危險因素、靶器官損害及生化標(biāo)志物，綜合評估其危險性，在降壓同時進行調(diào)脂、控制體重和血糖、抗血小板聚集等綜合治療，最大限度降低心腦血管病危險。

 

      過去7年，有9項重要高血壓臨床試驗相繼揭曉，如HOT、CAPPP、STOP-2、ALLHAT、NORDIL、INSIGHT、LIFE、VALUE、ASCOT-BPLA。這些臨床試驗結(jié)果使高血壓治療觀念和策略發(fā)生日新月異變化。可以用十個字概括：早期、快速、平穩(wěn)、聯(lián)合、綜合。

 

1  早  期

      早期主要包括兩個含義，一是對正常高值血壓（高血壓前期，也稱之為亞高血壓）人群的早期治療；二是對高血壓病人亞臨床病變的早期檢測和干預(yù)。旨在有力控制心血管病長鏈的開始。正常高值血壓指收縮壓120~139 mm Hg,舒張壓80~89 mm Hg,把高血壓概念向前推進一大步。血壓標(biāo)準是人為界定的，流行病學(xué)資料提示血壓從115/75 mm Hg開始，無論男或女、年齡多大，心血管病危險與血壓水平成正相關(guān)，血壓每升高20/10 mm Hg時，心血管病危險增加1倍。我國流行病學(xué)資料顯示，當(dāng)血壓從120/80 mm Hg上升到140/90 mmHg時，心血管發(fā)病將增加2倍以上。因為高血壓前期的常見（約占成人50％）及遠期并發(fā)癥，估計減少壽命5年。大多數(shù)醫(yī)生認同對這類人群應(yīng)加強生活方式干預(yù)，但是否用藥物治療有不同意見。TROPHY臨床研究是一個“早期治療”的創(chuàng)新研究。該研究收入772名收縮壓130~139mmHg和/或舒張壓85~89mmHg的所謂“高血壓前期”病人，隨機分二組，一組服坎地沙坦，另一組用安慰劑治療2年（試驗第一階段）。隨后2組均服安慰劑2年（試驗第二階段）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)頭2年安慰劑組40.4％發(fā)生高血壓，坎地沙坦組只有13.5％，相對危險減少66.3％，P﹤0.01。令人感興趣的是停藥2年后仍發(fā)現(xiàn)安慰劑組發(fā)展成真正高血壓明顯高于坎地沙坦組（62.9％比53.2％，P﹤0.001），相對危險下降15.6％。本研究說明如果不治療，在4年內(nèi)約有2/3“高血壓前期”病人會發(fā)展到高血壓，在2年內(nèi)，只需治療4個“高血壓前期”病人就能預(yù)防1例發(fā)展成高血壓，因此，治療高血壓前期是有其理由的。但是否所有高血壓前期病人均需藥物治療？顯然不太科學(xué)和現(xiàn)實，是否需要藥物治療取決于其它心血管危險因素和靶器官損害。高血壓前期的各種并發(fā)癥大部分受其它心血管危險因子的影響（ARIC：Atherosclerosis Risk in Communities）,因為這些病人常合并肥胖、血脂異常、高血糖、吸煙、缺乏運動、高CRP等，從而損害血管、心臟、腎等器官功能，出現(xiàn)亞臨床病變（如表1）

心血管危險因子->亞臨床病變->靶器官損害->臨床病變
血壓升高 肥胖 糖尿病 血脂異常 吸煙 家庭早發(fā)CVD 高齡 坐位時間太長 CRP高	血壓 夜間血壓不降，血壓對運動反應(yīng)加劇，鹽敏感，PP增大 l   心臟 輕度LVH，左房充盈壓增加 左室舒張延緩 l   血管 PWV加快，小動脈僵硬（C1、C2增大），加強指數(shù)增加，內(nèi)皮功能障礙 l   腎 微量蛋白尿（30-300mg/d）, GFR↓ l   視網(wǎng)膜 高血壓視網(wǎng)膜改變	左室肥厚 頸動脈硬化伴斑塊 血肌酐↑ 下肢血管狹窄	冠心病 心梗 心衰 腦出血 缺血性腦卒中 TIA 腎功能不全 眼底視網(wǎng)膜 出血、滲出 下肢血管閉塞
疾病上游              中上游                中下游              下游

 

    早期診斷及發(fā)現(xiàn)亞臨床病變的目的是可以讓病人和醫(yī)生都意識到這個人“已經(jīng)有病了”，應(yīng)當(dāng)采取措施控制危險因子，改善或逆轉(zhuǎn)這些亞臨床病變，避免發(fā)展到靶器官損害、甚至相關(guān)臨床疾病，即要重視疾病的上游和中上游的防治。改變目前重治療、輕預(yù)防的醫(yī)療模式。例如一個血壓160/90 mm Hg，TC為5.6 mmol/L，HDL-C為1.0 mmol/L并吸煙的30歲女性，10年發(fā)生心血管病的危險為4％。當(dāng)她從55歲開始干預(yù)，將血壓、TC和HDL-C分別控制到130/85 mmHg、4.0 mmol/L和1.2 mmol/L時，其預(yù)期壽命可增加2.59年，如果從30歲時開始干預(yù)，預(yù)期壽命可增加8年，10年發(fā)生心血管疾病的危險也顯著降低。看似多花了錢，但比起將來發(fā)生高血壓并發(fā)癥如腦卒中、心肌梗死，對個人、家庭、社會的經(jīng)濟與精神負擔(dān)來說，還是合算的，因此，“投資養(yǎng)老金不如投資你的早期心血管保護”。

 

2  快  速
      快速是指對高危高血壓病人應(yīng)當(dāng)盡快（數(shù)周非數(shù)月）降壓達標(biāo)。血壓升高的時間越長，心血管預(yù)后越差。VALUE研究是比較長效鈣拮抗劑(氨氯地平)和纈沙坦對高危高血壓病人的遠期效果，15245例50歲以上高危高血壓病人隨機分成兩組，隨訪4.2年，隨訪結(jié)束時，兩組降壓效果相似，主要心血管事件無顯著性差異。但氨氯地平降壓起效快，治療后第1、2、3、4和6個月后，氨氯地平較纈沙坦分別多降4.0/2.1、4.3/2.5、3.0/2.0、2.4/1.7和2.1/1.6 mm Hg，雖然血壓差異微小，但頭6個月主要終點和次要終點，氨氯地平均優(yōu)于纈沙坦，如心肌梗死危險比，纈沙坦與氨氯地平比較，0～3個月為1.74，3～6個月為1.47，腦卒中分別為1.94和1.50，全因死亡率為2.84和1.12。進一步分析發(fā)現(xiàn)無論是用氨氯地平或纈沙坦治療，頭6個月血壓達標(biāo)（<140/90 mm Hg）患者的心血管危險顯著低于血壓控制不佳（>140/90 mm Hg）患者（P<0.01）。另外，Syst-Europa研究及隨后開放延長研究也發(fā)現(xiàn)：在早期隨機雙盲研究，與安慰劑相比，尼群地平組能顯著降低老年收縮期高血壓的心血管事件發(fā)生率（P<0.01）；隨后的4年開放延長研究，安慰劑組也開始使用降壓藥治療，盡管2年后兩組血壓相似并一直持續(xù)至試驗結(jié)束，但4年試驗結(jié)束時，延續(xù)尼群地平治療仍可使心血管事件相對危險降低32%。這些研究進一步說明了對高危高血壓病人應(yīng)盡快降壓達標(biāo)。

 

3  平  穩(wěn)
  

       平穩(wěn)降壓是提高降壓質(zhì)量的重要內(nèi)涵，平穩(wěn)降壓主要指24小時平穩(wěn)控制血壓，減少血壓變異（BPV），抑制血壓晨峰（MBPS）現(xiàn)象，以降低心腦血管病事件。血壓變異指一定時內(nèi)血壓波動的程度。它獨立于血壓平均水平，加重高血壓病人的靶器官損害，明顯增加心腦血管病的發(fā)生率和死亡率。血壓晨峰現(xiàn)象指清晨時段血壓快速上升，收縮壓比夜間血壓平均上升14 mm Hg，甚至急劇上升70～80 mm Hg。凌晨高血壓使兒茶酚胺水平升高，出現(xiàn)高凝狀態(tài)；血流剪切力增加，交感興奮，心率增快；斑塊破裂，動脈血壓形成，發(fā)生心腦血管事件。有報道40%心肌梗死和29%心源性猝死發(fā)生在凌晨，此時段腦卒中的發(fā)生率是其他時段的3-4倍。Ohasama研究也發(fā)現(xiàn)日間血壓升高與腦梗死死亡危險顯著相關(guān)，夜間血壓升高與出血性腦卒中和腦梗死相關(guān)，而心腦血管死亡危險均與清晨高血壓顯著相關(guān)。因此，血壓變異和晨峰可能成為心腦血管危險判斷及分層的新危險因素，平穩(wěn)降壓和控制血壓晨峰程度將成為降壓治療的新目標(biāo)。要達到此目標(biāo)有四種方法：（1）更改服藥時間，早晨改為臨睡前；（2）選擇谷峰比>50%，且有較高降壓平滑指數(shù)（SI）的長效降壓藥，以控制服藥后18-24小時時段血壓水平；（3）臨睡前聯(lián)合應(yīng)用長效α受體阻斷藥；（4）使用藥物定時釋放制劑以降低即時升高的血壓。因此，對高血壓病人，尤其是高危病人、單純收縮期高血壓、波動性血壓、非杓型血壓及MBPS，應(yīng)選用長效降壓藥或改變服藥時間來控制24小時血壓。

 

4  聯(lián)  合

       為了血壓盡快達標(biāo)，2/3高血壓病人需要2種以上降壓藥聯(lián)合降壓，聯(lián)合降壓是必由之路。10mmHg法則充分表明了一種降壓藥（A）僅降低SBP 10mmHg。若要使SBP 下降20mmHg，則需加用另一種降壓藥（B）。A+B降壓效果大于A或B藥的劑量翻倍，且副作用較低。因此，JNCⅦ明確指出：血壓＞160/100 mm Hg，初始治療應(yīng)采取兩種降壓藥聯(lián)合治療。如何選擇有效的聯(lián)合降壓方案，不同指南提出不同方案。如歐洲高血壓指南的“六角星”。英國指南據(jù)年齡，膚色來選擇初始用藥。簡單地說，可把當(dāng)前五大類降壓藥分為二大陣營。第一陣營為抑制交感神經(jīng)和RAS系統(tǒng)的藥，包括ACEI、ARB、β-B，第二陣營為利尿和血管擴張的藥，包括CCB和利尿藥。兩大陣營藥物間的聯(lián)合是合理（圖1），同一陣營間藥物聯(lián)合，降壓效果則無明顯協(xié)同作用。一些情況例外，如單純收縮期高血壓，可選用CCB+利尿藥；降低蛋白尿，保護腎功能可選用ACEI+ARB。總之，正確選擇哪一種降壓方案，應(yīng)根據(jù)高血壓病人并發(fā)癥，哪一些器官需要重點防治。（見表2）

表2不同病人降壓方案選擇 

高血壓合并癥	降壓方案
左室肥厚 房顫 心衰 冠心病 心梗 腎病 腦卒中 糖尿病或動脈硬化 單純收縮期高血壓   急進型高血壓 難治性高血壓	ACEI/ARB+利尿藥，CCB+ ACEI/ARB ARB/ACEI+β-受體阻斷藥 ACEI/ARB＋利尿藥＋β-受體阻斷藥 β-受體阻斷藥＋CCB+ACEI ACEI/ARB＋β-受體阻斷藥 ACEI＋ARB＋CCB CCB＋利尿藥，CCB+ACEI，ACEI/ARB＋利尿藥 CCB+ ACEI/ARB 長效CCB＋利尿藥， 二氫吡啶類CCB+非二氫吡啶類CCB CCB+ACEI/β-受體阻斷藥+利尿藥 利尿藥+β-受體阻斷藥＋CCB+ACEI， 必要時加用α-受體阻斷藥或可樂定或“復(fù)方降壓藥”

 

5  綜  合

       綜合包括綜合評估和綜合治療。綜合評估指除了血壓外，還應(yīng)綜合考慮其它心血管危險因素、靶器官損害，判斷危險性。INTERHEART研究在52個國家262個中心1.5萬例患者和1.4萬例對照進行的調(diào)查表明，全世界各地區(qū)、各年齡、男性/女性的心肌梗死危險大多與脂質(zhì)異常，吸煙、高血壓、糖尿病、腹部肥胖，心理社會因素、攝入水果蔬菜少、飲酒、規(guī)律的體力活動減少有關(guān)。以上9種危險因素分別可解釋男性和女性人群心肌梗死歸因危險的90%和94%。盡管早期、盡快控制血壓，高血壓病人發(fā)生冠心病危險仍比年齡配對的正常血壓人高2倍，發(fā)生腦卒中危險高3倍。要想進一步降低高血壓病人的心腦血管病危險，除了盡早干預(yù)心血管危險因子，還要綜合干預(yù)。對Framingham心臟研究的進一步分析發(fā)現(xiàn)，一個50歲以前沒有任何心血管危險因素的男性或女性，后半生發(fā)生冠心病的危險僅為5%和8%；如果有一個主要的危險因素，后半生發(fā)生冠心病的危險增加到50%和39%；如果有兩個主要危險因素，則增加到69%和50%，因此，防治心腦血管病最佳策略應(yīng)該是長期控制多重危險因素，并降低到更低水平。ASCOT研究降脂部分（ASCOT-LLA）共收入10 000名高血壓病人，平均TC為213 mg/dl，LDL-C為130 mg/dl,這樣的高血壓患者很常見。在降壓治療的基礎(chǔ)上，這些患者僅僅加用了阿托伐他汀10 mg/d，治療3.3年，LDL-C降低1 mmol/L，就使心肌梗死和猝死減少了36%，中風(fēng)減少了27%，且心肌梗死與腦卒中的減少都發(fā)生在平均血壓低于140/90 mm Hg的病人中。綜合治療除了降壓、調(diào)脂治療外，還有控制血糖、抗血小板（阿斯匹林），體育鍛煉，飲食及行為治療。STENO-2研究表明綜合強化治療比一般治療要好。各項指標(biāo)目標(biāo)值：HbA1C<6.5%，TC<175 mg/dL，TG<150 mg/dL，SBP<130 mm Hg，DBP<80 mm Hg。結(jié)果發(fā)現(xiàn)強化治療組各項指標(biāo)達標(biāo)率均高于一般治療組；一級心腦血管終點，強化治療組明顯低于一般治療組（P=0.007）；腎病、視網(wǎng)膜疾病，強化治療也要優(yōu)于一般治療。

      高血壓面臨的挑戰(zhàn)始終是盡可能早的發(fā)現(xiàn)高血壓，心血管危險因素及心腦血管疾病并進行有效干預(yù)。因此，防治高血壓及其并發(fā)癥的策略應(yīng)從消極、被動轉(zhuǎn)變?yōu)榉e極、主動。盡可能早期發(fā)現(xiàn)高危個體，早期、平穩(wěn)、盡快、全面、徹底、長期控制心血管危險因子，延緩或者避免心血管事件的發(fā)生。

 

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