高血壓藥物治療新進展

 

      高血壓在世界范圍內已成為公眾健康的巨大挑戰。近五十多年來為尋求適宜的高血壓治療策略，各種降壓藥和大型臨床試驗不斷推出，由于循證醫學證據的支持，高血壓藥物治療策略不斷更新。

 

1 降壓目標

       收縮壓>115 mm Hg與62的腦血管疾病和49的缺血性心臟病有關，年齡40～70歲人群血壓自115/75 mm Hg每增加20/10 mm Hg，心血管病危險增加1倍。雖然各個指南對血壓達標值的定義略有差異，但都強調了達標的重要性。
 

       世界衛生組織高血壓防治指南提出，中青年人血壓應達到理想或正常水平（<120/80 mm Hg或<130/85 mm Hg），老年人至少降至正常血壓高值（<140/90 mm Hg）。糖尿病人應降至<130/80 mm Hg，慢性腎病患者尿蛋白>300 mg/24小時但<1.0克/24小時，目標血壓值<130/85 mm Hg，蛋白尿>1.0克/24小時，目標血壓值<125/75 mm Hg。
 

      美國JNCVII指出，一般人群血壓控制目標是<140/90 mm Hg，對于合并糖尿病和腎病的高血壓患者，血壓控制目標是<130/80 mm Hg。尤其是50歲以上成年人，收縮壓≥140 mm Hg是比舒張壓更重要的心血管危險因素，強調收縮壓達標<140 mm Hg為治療重點。

      歐洲2003高血壓指南更強調危險分層，普通高血壓患者（低危和中危）與高危高血壓患者（高危和極高危）的血壓達標有所不同。一般人群血壓控制目標值是<140/90mmHg，對于有糖尿病和腎病的高危高血壓患者，血壓目標值<130/80 mm Hg。對于合并其他多個心血管危險因素的高危高血壓患者，如腦卒中、心肌梗死等，其血壓必須控制到<140/90 mm Hg。

     2004年中國高血壓防治指南借鑒國際高血壓指南、國內臨床試驗結果及衛生資源狀況，普通人降壓目標值定為<140/90 mm Hg，合并糖尿病或腎病的患者降壓目標值是<130/80 mm Hg。老年人血壓控制在<150/90 mm Hg以下。

 

2 高血壓藥物治療的基本策略

2.1 良好的生活方式是藥物治療的基礎

    改變生活方式可以降低高血壓、糖尿病、高脂血癥的發病率，推遲或避免藥物治療引起的不良反應，如戒煙本身可降低死亡率。需要藥物治療的患者，良好的生活方式可提高降壓藥療效。如減輕體重，把體重指數（kg/m2）控制在24以下可減少高血壓以及其它心血管病的發病危險。措施包括減少飲食中鈉鹽和脂肪含量，增加蔬菜水果及含鉀多含鈣高的食物，增加及保持適當體力活動。

2.2有效降壓是藥物治療的基本原則
    無論是傳統還是新型降壓藥物，無論單藥還是聯合治療，有效降壓是各項臨床研究多次重復驗證的藥物治療的基本原則。對傳統降壓藥利尿劑和β受體阻滯劑的研究證實，收縮壓降低10～12 mm Hg和舒張壓降低5～6 mm Hg可使腦卒中發病危險減少40 %，冠心病減少16 %，總死亡率減少20 %。近年多個薈萃分析新型抗高血壓藥物，發現長效鈣拮抗劑和轉化酶抑制劑（ACEI）能顯著減少心血管事件，主要與血壓降低本身有關。HOT、FEVER、VALUE以及最近的ASCOT等臨床試驗均從不同角度進一步證實有效降壓及降壓達標已成為制定臨床抗高血壓藥物治療策略最重要最基本的原則，而降低收縮壓比降低舒張壓對于改善預后更為重要。

2.3  聯合用藥是血壓達標的保證
     單藥治療血壓達標率最高不超過60。ALLHAT研究起始為單藥治療，一年隨訪時各組血壓達標率僅為42-60，四年隨訪時單藥治療者僅為36，2種藥物者為35.2，3種藥物者為27.3，其血壓達標率提高至54-69。HOT，ASCOT等研究證實聯合用藥可以提高降壓達標率到75~90。美國JNCVII認為當血壓比目標血壓≥20/10 mm Hg時，初始治療即應采用兩種藥物聯合。2003年歐洲高血壓指南也指出大多數高血壓患者需要聯合治療才能使血壓達標，根據基線血壓水平及合并的危險因素，低劑量的單一藥物或2種藥物低劑量聯合治療均可作為高血壓治療的起始治療。聯合治療有助于干預各種主要血壓維持機制，中和不同藥物引起的不良反應，從而防止單藥治療時血壓降低觸發的代償反應，降低單一藥物劑量，將不良反應降至最小，同時也具有較高的效價比。經過一系列循證醫學的驗證，聯合治療已成為血壓控制達標的基本策略。

 

3 保護靶器官是降壓治療的主要目的
     降壓達標與心腦腎靶器官保護是抗高血壓治療的主要目的。心腦血管不良事件是高血壓對心腦腎等靶器官損害的直接后果。降低血壓是保護靶器官的根本治療。降壓藥物是否有降壓以外的靶器官保護作用呢？許多來自替代終點（如腦卒中、左室肥厚、尿微量蛋白尿及新發糖尿病等）的研究，為不同高危人群選擇降壓藥物提供了依據。雖然許多薈萃分析和臨床試驗結果顯示心血管獲益的長遠效果在各類降壓藥物間沒有差別，即使存在，也可能來自于降壓水平的差異。但是HOPE試驗首次提出了ACEI具有降壓以外心臟保護作用的觀點，隨后LIFE研究等指出ARB對2型糖尿病腎病有保護作用，可逆轉左室肥厚，再次強調了某些降壓藥有降壓以外的心臟保護作用，且各類降壓藥物對靶器官的保護可能有所不同。

3.1 預防腦卒中
     CCB類預防腦卒中最突出。ASCOT和FEVER等試驗及薈萃分析均證實，CCB可以通過提高降壓達標率和控制率降低卒中發生。且能改善認知功能和減少老年性癡呆，以及抗動脈粥樣斑塊發生。NORDIL試驗中CCB降低收縮壓的幅度小于傳統藥物3.1mmHg，但腦卒中的發生危險低于傳統藥物，提示CCB預防腦卒中的優勢可能來自于降壓以外的作用，但目前缺乏更多的證據。
LIFE研究首次對ARB類藥物降低腦卒中危險的降壓外作用給予了充分肯定， 氯沙坦在具有與阿替洛爾相同的降壓作用的同時，主要終點心血管事件、心肌梗死和腦卒中的發生顯著性降低（13 P=0.021)；對于既往有房顫史的患者，卒中發生的相對風險減少45。最近《Stroke》雜志發表的MOSES研究指出，ARB類藥物依普沙坦對卒中的二級預防效果優于鈣拮抗劑尼群地平，盡管兩藥的抗高血壓效果相似。該研究再次支持了ARB類藥物具有降壓以外血管保護作用的觀點。

3.2  逆轉左室肥厚（LVH）
      LVH是高血壓患者常見的靶器官損害，與惡性心律失常、心力衰竭等不良事件密切相關。循證醫學證據支持ACEI與ARB逆轉左室肥厚的作用。LIFE研究超聲心動圖顯示ARB組患者左室肥厚改善要比β-受體阻滯劑明顯。進一步分析發現，藥物治療逆轉左室肥厚與心血管事件的降低密切相關，是獨立于收縮壓降低的預測因素。

3.3 延緩或減輕腎臟病變與糖尿病腎病
     腎素－血管緊張素系統（RAS）及激肽釋放酶-激肽系統（KKS）在慢性腎臟損傷的發病機制中具有重要意義。RAS系統中的AngⅡ作為重要成分，不僅收縮血管，通過醛固酮保鈉排鉀，尚存在氧化應激、促炎、促增殖作用。ACEI與ARB 阻斷了AngⅡ的效應，降低球內壓，抑制腎臟纖維化。高血壓和蛋白尿都是腎臟預后不良的獨立危險因素，大量臨床試驗已經證實ACEI和ARB可以降低蛋白尿，延緩GFR下降，顯著減少肌酐升高，減低終末期腎病（ESRD）或死亡的危險。
高血壓合并糖尿病降壓治療的重點是嚴格控制血壓使其達標。盡管循證醫學已經證實利尿劑，β-受體阻滯劑，ACEI、ARB和CCB類均對糖尿病患者安全有效，但利尿劑和β-受體阻滯劑的不良代謝作用引起人們的關注。近年一系列研究顯示，ARB類藥物對糖尿病人有獨特作用。MARVAL研究結果顯示：纈沙坦與氨氯地平降壓效能相當，但纈沙坦逆轉2型糖尿病伴高血壓患者微量白蛋白尿的作用明顯優于氨氯地平。VALUE研究結果發現纈沙坦組比氨氯地平組顯著減少新發糖尿病23。RENAAL和PRIME研究（包括IRMA2和IDNT研究）證實了氯沙坦和伊貝沙坦降低糖尿病人蛋白尿和血清肌酐的有益作用。基于已有臨床試驗證據，2003歐洲高血壓治療指南中明確指出，1型糖尿病患者中應用ACEI、2型糖尿病患者中應用ARB具有腎臟保護作用，正常血壓高限的2型糖尿病患者有時單藥治療即可達到目標血壓，應首選應ACEI或ARB，1型或2型糖尿病患者發現微量蛋白尿無論血壓水平如何都是降壓治療的適應證，尤其適合ACEI或ARB。

3.4  冠心病（CHD）
      ACEI在心肌梗死后患者中的治療地位已被廣泛接受，HOPE研究進一步明確了在冠心病和動脈粥樣硬化高危患者中應用雷米普利，可顯著降低心血管事件的聯合終點、心血管死亡、心梗和腦卒中危險；2003年EUROPA研究又發現對病情穩定的冠脈疾病（CAD）患者，ACEI培哚普利可降低心血管疾病、心梗和心臟驟停的風險達20 (P=0.0003)，并降低致死和非致死性心梗達24 (P=0.001)。因此目前認為ACEI適用于所有CHD患者。但2004年PEACE研究并沒有顯示ACEI群多普利對低危冠心病患者的長期預后有改善作用，但是分析其入選對象發現，PEACE研究入選的CHD患者基線血壓較EUROPA研究對象低，ACEI的劑量較小，安慰劑組還有相當比例的患者服用了開放標簽的ACEI。因此不能否認長期ACEI對改善CHD患者預后的結論。ARB類藥物對CHD治療的作用至少與ACEI類具有同等的功效。VALIANT研究與OPTIMAAL研究結果相似，驗證了ARB類藥物纈沙坦和氯沙坦減少心梗后死亡率的有效性、安全性和良好的耐受性。

 

4 控制多重危險因素
      高血壓患者中有80-90合并血壓升高以外的心血管危險因素。合并糖代謝異常的患者，心血管事件風險顯著高于單純高血壓和單純糖代謝異常者。單純糖尿病患者腦卒中風險高3.06倍，糖尿病合并I期高血壓，此風險上升至5.59倍，合并II期高血壓危險性升高到9倍以上，達9.27。而對于血脂異常的高血壓患者，心血管疾病危險增加57%。高血壓患者中約0.8-35.3是代謝綜合征，可進一步導致血脂代謝障礙和內皮功能紊亂。

     多種危險因素的協同疊加作用，增加心血管事件的發病率和死亡率。所以對合并多種心血管危險因素的高血壓患者僅僅降低血壓是不夠的，必須加強對其它危險因素（包括血糖、血脂等）的控制。2003年歐洲高血壓指南把腹性肥胖和C反應蛋白列為新的危險因素，把微量尿蛋白列為靶器官損害標記物，保留并細化了危險度分層，強調對合并多重危險因素的高危高血壓患者強化藥物治療和降壓達標的重要性。JNCVII則強調高血壓前期就應該進行非藥物多種危險因素干預，以減少高血壓患病率以及高血壓引起的靶器官損害。

 

5 新型抗高血壓藥物
      盡管目前臨床常用的六大類降壓藥物療效肯定，但是單藥血壓達標率不高。因此世界各國仍在大力研發新型降壓藥，努力尋找新的作用靶點。目前已經報道的新型藥物包括醛固酮受體阻斷藥（Eplerenone），腎素抑制藥，內皮素受體阻斷藥（Sitaxsentan），中性內肽酶－血管緊張素轉化酶雙重抑制藥（Omapatrilat，Vanler），鈉泵阻斷劑（SPIs阻斷劑），ATP敏感性鉀通道開放藥（左旋克羅卡林），咪唑啉受體激動藥（Moxonidine），多巴胺受體激動藥（Fenoldopam）等。其中已應用于臨床并取得較好療效的藥物包括醛固酮受體阻斷藥（Eplerenone）和多巴胺受體激動藥（Fenoldopam）。

5.1醛固酮受體阻斷藥（Eplerenone）
      螺內酯作為一種非選擇性的醛固酮受體阻斷藥，可有效抑制醛固酮的不利作用，但其副作用如乳腺增大腫痛和抗男性素等限制了其應用。依普利酮（Eplerenone）是一種高度選擇性醛固酮受體阻斷藥，在人體中具有螺內酯50-75的效應。口服后1.5小時達峰值，不受食物影響。依普利酮在體內主要由肝細胞色素酶P4503A4（CYP4503A4）代謝為無活性物質，半衰期4-6小時。由于半衰期短于螺內酯和高度醛固酮受體選擇性，其乳房和抗男性素等副作用顯著低于螺內酯。臨床試驗已證明依普利酮單藥及與其它藥物聯合治療，1）能有效降低收縮壓和舒張壓，并呈顯著的量效反應（25mg，50mg，200mg BID）。2）可顯著逆轉左室肥厚，聯合用藥顯著優于單藥治療。3）可有效減低心衰患者的總死亡率和心血管死亡。主要副作用是高血鉀，尤其在合并有腎功能不全、糖尿病、和微量蛋白尿患者以及與其它升高血鉀的藥物如ACEI、ARB等合用時，高血鉀的危險增加。注意不要與高效的CYP4503A4 抑制劑如酮康唑合用，藥代學研究發現酮康唑可以導致依普利酮AUC增加5倍。

5.2 多巴胺受體激動劑（Fenoldopam）
      多巴胺受體包括兩大類：1型樣受體即D1和D5亞型，激動腺苷酸環化酶，2型樣受體包括D2，D3，D4 亞型，抑制腺苷酸環化酶。小劑量多巴胺激動1型樣受體，擴張外周血管增加腎臟血流，大劑量多巴胺則收縮血管增加心臟收縮力升高血壓。菲諾多泮（Fenoldopam）是第一代選擇性D1受體激動劑，擴張外周血管。口服制劑因吸收率很低<6已放棄，靜脈制劑半衰期約9.8分鐘，已被美國FDA批準用于高血壓急癥及惡性高血壓的治療。多年的臨床研究已證實菲諾多泮靜脈應用有望取代硝普鈉治療高血壓急癥，尤其冠脈搭橋術后的高血壓急癥，與硝普鈉同樣有效，而且還具有增加腎臟血流、利尿利鈉的優勢（硝普鈉沒有該作用）。菲諾多泮對光不敏感，不會引起氰化物中毒，停用后亦無血壓反跳現象，耐受性和硝普鈉類似，對腎臟有保護作用。