新上市治療肺動脈高壓藥-萬他維®(Ventavis®)

    在2006年年初，先靈公司將首次向中國引進一種新的治療肺動脈高壓方面的產(chǎn)品萬他維®(Ventavis®)。肺動脈高壓是一種非常少見的疾病，目前國內(nèi)數(shù)據(jù)顯示患病率只有百萬分之一到二，在國內(nèi)還沒有有效的治療手段。因此萬他維®將為中國患者提供有效的治療方案。另外在2006年年中的時候，先靈公司還會有抗腫瘤藥方面的產(chǎn)品福達華®(Fludara®)的口服劑型上市。對先靈公司來說，2006年的重點就是提高臨床研發(fā)的力度，使中國的消費者可以盡早在市場上看到先靈公司的新產(chǎn)品。

    萬他維®（吸入用伊洛前列素iloprost）是由先靈公司開發(fā)的第一個吸入用穩(wěn)定的前列環(huán)素類似物。萬他維直接作用于肺血管的前列環(huán)素受體，以它獨特的肺選擇性為肺動脈高壓的治療帶來突破。臨床研究證實，萬他維®可顯著改善血流動力學參數(shù)，尤其是與預(yù)后密切相關(guān)的標志物，并且可提高重度患者的運動耐量。

    萬他維®于2003年9月獲得EMEA批準在歐洲各國上市，用于治療原發(fā)性肺動脈高壓（即特發(fā)性和家族性肺動脈高壓）。

    2004年12月，萬他維®亦被美國FDA批準上市，用于治療紐約心臟協(xié)會 (NYHA)&功能分級為III或IV級的肺動脈高壓。

 

萬他維
Ventavis     

 

性狀   伊洛前列素的化學名稱為 ：5-(E)-(1S,5S,6R,7R)-7-羥基-6-[(E)-(3S,4RS)-3-羥基-4- 甲基-1-辛烯-6-炔基]-雙環(huán)[3.3.0]辛-3-亞基-戊酸，

 

分子式 ：C22H32O4，

 

分子量 ：360.49。

本品為無色或微黃色的澄清液體，3毫升I型無色玻璃安瓿內(nèi)含2毫升吸入用伊洛前列素溶液。

 

藥理作用   伊洛前列素是一種人工合成的前列環(huán)素類似物。

 

本品具有以下藥理學作用 ：
抑制血小板聚集，血小板粘附及其釋放反應(yīng)。
擴張小動脈與小靜脈。
增加毛細血管密度以及降低微循環(huán)中存在的炎癥介質(zhì)如5-羥色胺或組胺所導(dǎo)致的血管通透性增加。
促進內(nèi)源性纖溶活性。
抗炎作用，如抑制內(nèi)皮損傷后白細胞的粘附以及損傷組織中白細胞的聚集，并減少腫瘤壞死因子的釋放。
吸入后可直接擴張肺動脈血管床，可持續(xù)降低肺動脈壓力與肺血管阻力，增加心輸出量，使混合靜脈血氧飽和度得到明顯改善。對體循環(huán)血管阻力以及動脈壓力影響很小。

 

 

吸收 肺動脈高壓患者吸入伊洛前列素（伊洛前列素在口含器內(nèi)劑量為5微克），吸入末期觀察到血清最高藥物濃度為100-200微微克/毫升。這一血漿濃度下降的半衰期約為5-25分鐘。在吸入伊洛前列素30分鐘到1小時之后，中央室內(nèi)檢測不到伊洛前列素（血漿濃度低于25微微克/毫升）。

分布 未進行吸入藥物分布方面的研究。
健康志愿者在靜脈輸注伊洛前列素后，穩(wěn)態(tài)表觀分布容積為0.6-0.8升/公斤體重。血漿濃度在30-3000微微克/毫升范圍內(nèi)時，與血漿蛋白的結(jié)合呈濃度依賴性，最高結(jié)合率大約為60%，其中75%是與白蛋白結(jié)合。

代謝 未進行吸入藥物代謝方面的研究。
伊洛前列素主要通過β-羧基氧化酶進行大量代謝。原形藥物不能排泄。其主要代謝產(chǎn)物為四去甲-伊洛前列素，這一代謝產(chǎn)物在尿中以自由和結(jié)合的4種非對映異構(gòu)體形式存在。動物實驗表明四去甲-伊洛前列素無藥理活性。體外研究表明無論靜脈給藥或吸入給藥，伊洛前列素在肺內(nèi)的代謝產(chǎn)物均相同。

排泄 未進行吸入藥物排泄方面的研究。
腎功能與肝功能正常的志愿者靜脈輸注伊洛前列素后，大多數(shù)情況下表現(xiàn)為雙相消除的特點，平均半衰期分別為3-5分鐘以及15-30分鐘。伊洛前列素的總清除率大約為20毫升/公斤體重/分鐘，這表明伊洛前列素存在肝外代謝途徑。
應(yīng)用H3-伊洛前列素在健康志愿者進行質(zhì)量-平衡研究。靜脈輸注后，總放射性的回收率為81%，尿液與糞便中的回收率分別為68%和12%。代謝產(chǎn)物通過血漿與尿液雙相排除，經(jīng)計算半衰期分別為2-5小時（血漿）和2-18小時（尿液）。

在患者體內(nèi)的特性
腎功能異常 ：一項靜脈輸注伊洛前列素的研究表明，終末期腎功能衰竭接受間斷血液透析治療的患者伊洛前列素的清除率（平均CL=5±2毫升/公斤體重/分鐘）與腎功能衰竭無需接受間斷血液透析治療的患者（平均CL=18±2毫升/公斤體重/分鐘）相比明顯降低。
肝功能異常 ：由于伊洛前列素主要通過肝臟進行代謝，肝功能的變化將影響藥物的血漿水平。一項對8名肝硬化患者靜脈應(yīng)用伊洛前列素的研究中，伊洛前列素的平均清除率大約為10毫升/公斤體重/分鐘。
年齡與性別 ：年齡與性別與伊洛前列素的藥代動力學無臨床相關(guān)性。

 

全身毒性 急性毒性研究發(fā)現(xiàn)，口服或單次靜脈給予超過靜脈治療量2個數(shù)量級（100倍）的劑量，伊洛前列素可引起嚴重的中毒癥狀或死亡。與前列環(huán)素一樣，伊洛前列素有血流動力學作用（血管擴張，皮膚發(fā)紅，低血壓，抑制血小板功能，呼吸窘迫），以及常見的中毒癥狀如淡漠、步態(tài)異常以及姿勢改變。
嚙齒類或非嚙齒類動物持續(xù)靜脈/皮下注射伊洛前列素，劑量超過人體全身治療量的14-47倍（根據(jù)血漿藥物濃度計算），療程26周，未出現(xiàn)任何組織毒性。只出現(xiàn)預(yù)期的藥理學作用如低血壓，皮膚發(fā)紅，呼吸困難，腸蠕動加快。

潛在的遺傳毒性與致癌性 在細菌和哺乳動物細胞體外實驗中，未發(fā)現(xiàn)伊洛前列素能夠?qū)е禄�因突變，此外，中毒劑量�?FONT color=#733c29>伊洛前列素未引起人淋巴細胞畸變，且微核試驗中亦無致畸變作用。
在對大鼠和小鼠致癌性研究中，未發(fā)現(xiàn)伊洛前列素有潛在致癌性。

生殖毒性 在大鼠胚胎及胎毒性研究中，持續(xù)靜脈給予伊洛前列素，一些幼鼠發(fā)生前爪單一趾骨異常，這一現(xiàn)象與伊洛前列素的劑量無關(guān)。
在兔以及猴子身上進行的類似胚胎毒性研究中，伊洛前列素達到最大使用劑量并未造成幼兔及幼猴指趾發(fā)育異常或其他明顯的組織結(jié)構(gòu)異常。
在大鼠研究中發(fā)現(xiàn)乳汁中含有極微量的伊洛前列素。

局部耐受性，接觸致敏以及潛在的抗原性 在大鼠吸入伊洛前列素的研究中，給予20微克/毫升的伊洛前列素26周，未出現(xiàn)上呼吸道與下呼吸道明顯的局部刺激性癥狀。
在豚鼠身上進行的皮膚致敏作用（極大化檢測）以及抗原性研究中未發(fā)現(xiàn)有潛在的致過敏作用。

 

適應(yīng)癥   治療中度原發(fā)性肺動脈高壓。

 

 

成人 每次吸入應(yīng)從2.5微克開始 (吸入裝置中口含器所提供的劑量)。可根據(jù)不同患者的需要和耐受性逐漸增加伊洛前列素劑量至5.0微克。
根據(jù)不同患者的需要和耐受性，每天應(yīng)吸入伊洛前列素6-9次。
根據(jù)口含器與霧化器所需的藥物劑量，每次吸入時間大約應(yīng)為5-10分鐘。

腎功能或肝功能不全患者 肝功能異常以及腎功能衰竭需要血液透析的患者，伊洛前列素的清除率是降低的，應(yīng)考慮減少用藥劑量（參見[注意事項]以及[藥代動力學]）。

兒童以及青少年（18歲以下）目前還沒有在兒童或青少年中應(yīng)用的經(jīng)驗。除非有資料支持，否則本藥不能應(yīng)用于18歲以下的患者（參見[注意事項]）。
療程 ：長期治療。

霧化器的使用 ：如果某種霧化器能達到下列標準，則認為它適用于本藥溶液的霧化 ：
液滴的中位空氣動力學直徑（MMAD）或中位直徑（MMD）為 3-4 m ；
口含器輸出劑量為 ：每次吸入伊洛前列素2.5或5 ug；
一個劑量為2.5或5 ug伊洛前列素的霧化時間 ：大約為4-10 分鐘（為了避免全身性副作用，4分鐘內(nèi)輸出的伊洛前列素不得超過5 ug）。
下表列出了幾種推薦用于萬他維給藥的噴霧器 ：


為了盡可能減少意外暴露，吸入伊洛前列素時推薦使用裝有過濾器或吸入觸發(fā)裝置的霧化器，并保持房間的良好通風。
將準備好的溶液用適當?shù)脑O(shè)備（霧化器）吸入。繼續(xù)以往的治療并作個體化調(diào)整（參見[藥物相互作用]）。

不良反應(yīng)

除了由于吸入用藥的局部不良反應(yīng)如咳嗽加重外，吸入伊洛前列素的不良反應(yīng)主要與前列環(huán)素藥理學特性有關(guān)。臨床試驗中最常見的不良反應(yīng)包括血管擴張，頭疼以及咳嗽加重。

非常常見的不良反應(yīng)(100位患者中可能有10或者更多的人出現(xiàn)下述情況) ：因血管擴張而出現(xiàn)潮熱或者面部發(fā)紅；咳嗽增加 ；血壓降低（低血壓）。

常見不良反應(yīng)（100位患者中可能有1-10人出現(xiàn)下述情況）：頭痛 ；頰肌痙攣（口腔開合困難）；暈厥 ：暈厥是該疾病的一種常見癥狀，臨床試驗中伊洛前列素治療組與對照組暈厥的發(fā)生率無明顯差異，但是也可能在使用本藥時發(fā)生，請參見注意事項部分。

其他可能的反應(yīng) ：如果患者服用抗凝劑(抗凝血劑)，也許會發(fā)生微量的出血。由于大部分肺動脈高壓患者服用抗凝藥物，常見出血事件（大部分為血腫）。伊洛前列素組出血事件的發(fā)生頻率與安慰劑對照組相比無明顯差異。

以下患者禁用 ：
對伊洛前列素或任何賦形劑過敏。
出血危險性增加的疾病（如活動性消化性潰瘍，外傷，顱內(nèi)出血或者其他出血），由于本藥對血小板的作用可能會使出血的危險性增加。
患有心臟病的患者，如 ：嚴重心律失常、嚴重冠狀動脈性心臟病、不穩(wěn)定性心絞痛、 發(fā)病6個月內(nèi)的心肌梗塞、未予控制和治療的或未在嚴密檢測下的非代償性心力衰竭、先天性或獲得性心臟瓣膜疾病伴非肺動脈高壓所致的有臨床意義的心肌功能異常。
明顯的肺水腫伴呼吸困難。
主要由于肺靜脈阻塞或者狹窄，而不是動脈阻塞或者狹窄引起的肺動脈高壓。
近3個月發(fā)生過腦血管事件（如短暫性腦缺血發(fā)作、中風）或其他腦供血障礙。
妊娠，哺乳。

 

 

對于體循環(huán)壓力較低的患者（收縮壓低于85 mmHg），不應(yīng)當開始本藥治療。
應(yīng)注意監(jiān)測以避免血壓的進一步降低。對于急性肺部感染，慢性阻塞性肺疾病，以及嚴重哮喘的患者應(yīng)作密切監(jiān)測。
對于能夠進行外科手術(shù)的栓塞性肺動脈高壓患者不應(yīng)首選本藥治療。
有暈厥史的肺動脈高壓患者應(yīng)避免一切額外的負荷和應(yīng)激，如運動過程中。如果暈厥發(fā)生于直立體位時，每天清醒但未下床時吸入首劑藥物是有幫助的。如果暈厥的惡化是由基礎(chǔ)疾病所造成，應(yīng)考慮改變治療方案。
肝功能異常患者，腎功能衰竭需要血液透析的患者，伊洛前列素的清除均是降低的，因此應(yīng)考慮減低劑量。

 

 

妊娠 ：本藥不能給妊娠期婦女使用，從開始治療和治療期間請使用可靠的避孕方法。懷孕婦女不得經(jīng)空氣接觸本藥。

哺乳 ：目前并不清楚本藥是否經(jīng)乳汁分泌，因此哺乳期婦女不應(yīng)使用此藥物，當開始使用本藥治療，請立即停止哺乳。

 

兒童用藥   目前尚無兒童及青少年的用藥經(jīng)驗。除非得到足夠資料的支持，否則本藥不能應(yīng)用于18歲以下的患者。
新生兒、嬰兒不得經(jīng)空氣接觸本藥。

 

老年患者用藥   對老年人應(yīng)用此藥物無特殊要求。

 

藥物相互作用   伊洛前列素可增強β-受體阻滯劑，鈣離子拮抗劑，血管擴張劑以及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑等藥物的抗高血壓作用。
因為伊洛前列素有抑制血小板功能的作用，因此與抗凝藥物（如肝素，香豆素類抗凝藥物）或其他抑制血小板聚集的藥物（如乙酰水楊酸，非類固醇抗炎藥物，磷酸二酯酶抑制劑以及硝基血管擴張藥）合用時可增加出血的危險性。
對靜脈輸注伊洛前列素與地高辛，乙酰水楊酸以及組織型纖溶酶原激活劑（t-PA）的相互作用作了研究。結(jié)果表明靜脈輸注伊洛前列素不影響患者多次口服地高辛后的藥代動力學，對同時給予的t-PA的藥代動力學也無影響。動物實驗發(fā)現(xiàn)伊洛前列素可能導(dǎo)致t-PA穩(wěn)態(tài)血藥濃度降低。
動物實驗表明，預(yù)先給予糖皮質(zhì)激素可減輕伊洛前列素的擴血管作用，但不影響對血小板聚集的抑制作用。這一發(fā)現(xiàn)對于本藥用于人體的意義尚不清楚。

 

 

癥狀 ：無應(yīng)用伊洛前列素過量的報道。可能會出現(xiàn)低血壓/血管迷走反射以及頭疼，潮紅，惡心，嘔吐和腹瀉。

治療 ：尚不知特異性解毒劑。建議停止吸入藥物，監(jiān)測以及對癥治療。

用藥須知   在每次吸入藥物之前，將打開包裝的吸入用伊洛前列素溶液全部移至霧化器內(nèi)。一次吸入未用完的伊洛前列素霧化液必須棄去。

注意本藥溶液不可接觸皮膚以及眼睛，并且要避免口服。

 

 

遮光、密閉保存。有效期2年。