非酒精性脂肪性肝病治療方法的評(píng)估

    非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是遺傳-環(huán)境-代謝應(yīng)激相關(guān)性肝臟疾病，病理上包括單純性脂肪肝（nonalcoholic fatty liver，NAFL）及由其演變的脂肪性肝炎（NASH）和脂肪性肝硬化等類型。NAFLD治療方法很多，但其臨床療效的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)尚在探討過(guò)程中。目前，一般認(rèn)為NAFLD的治療重點(diǎn)在于去除病因，治療原發(fā)疾病；調(diào)整飲食，糾正不良生活習(xí)慣，合理運(yùn)動(dòng)以及輔以一定的藥物治療。   

    NAFL雖在臨床上僅表現(xiàn)為影像學(xué)的肝臟脂肪蓄積，而無(wú)肝功能損傷的表現(xiàn)，但多已出現(xiàn)胰島素抵抗現(xiàn)象，口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（OGTT）和胰島素釋放試驗(yàn)等異常，同時(shí)大多合并體重、血脂和血糖等指標(biāo)超過(guò)正常范圍，因此，針對(duì)NAFL的治療主要以調(diào)整膳食結(jié)構(gòu)、糾正不良的飲食習(xí)慣，積極參加體育鍛煉、控制體重等為主。NAFL患者在接受一段時(shí)間的飲食、運(yùn)動(dòng)和行為糾正等治療后，肥胖、高脂血癥等胰島素抵抗現(xiàn)象將會(huì)明顯好轉(zhuǎn)，OGTT試驗(yàn)和胰島素釋放試驗(yàn)結(jié)果也將有改善，患者的腹脹、肝區(qū)隱痛等癥狀將會(huì)緩解；在持續(xù)3個(gè)月以上的治療后脂肪肝病變影像學(xué)變化將會(huì)減輕或消失。如能進(jìn)行肝臟穿刺活體組織檢查將是NAFL療效評(píng)估最有說(shuō)服力的手段。鑒于NAFL是代謝綜合征的組成部分，而糖脂代謝紊亂及其相關(guān)的動(dòng)脈粥樣硬化性心腦血管事件可能是影響NAFL患者遠(yuǎn)期預(yù)后的主要因素。為此，對(duì)于NAFL的療效評(píng)價(jià)除需通過(guò)實(shí)時(shí)超聲、CT平掃，甚至肝活體組織檢查觀察肝內(nèi)脂肪沉積程度是否減輕甚至消退外，還需定期觀察體重指數(shù)、腰圍、腰/臀比、血壓、眼底動(dòng)脈硬化等人體學(xué)指標(biāo)，以及血脂全套、糖耐量試驗(yàn)等實(shí)驗(yàn)指標(biāo)。有條件的單位最好能觀察血液游離脂肪酸、胰島素抵抗指數(shù)、超靈敏的C反應(yīng)蛋白、腫瘤壞死因子α、1型纖溶酶原激原激活物抑制物等的動(dòng)態(tài)變化，以反映胰島素抵抗和全身炎癥反應(yīng)。血清膽堿酯酶以及膽固醇�；�轉(zhuǎn)移酶的動(dòng)態(tài)觀察則可能有助于幫助判斷肝內(nèi)脂肪沉積的減輕程度，而肝功能生物化學(xué)指標(biāo)的動(dòng)態(tài)觀察有助于及早發(fā)現(xiàn)減肥、降血脂、以及降糖藥物的肝毒性。事實(shí)上，治療NAFL的最終目的是減少代謝綜合征以及肝病相關(guān)殘疾和死亡的發(fā)生，因此長(zhǎng)期隨訪大宗干預(yù)樣本2型糖尿病、動(dòng)脈硬化性心腦血管事件以及NASH的發(fā)生率非常重要。然而國(guó)內(nèi)外至今尚乏這方面的研究報(bào)道。   

    NASH病變是在NAFL基礎(chǔ)上出現(xiàn)肝細(xì)胞的炎癥和壞死，同時(shí)多半NASH患者肝纖維化指標(biāo)異常，提示其肝臟啟動(dòng)了纖維化進(jìn)程。因此，NASH患者在飲食、運(yùn)動(dòng)和行為糾正等綜合治療的基礎(chǔ)上，應(yīng)注意加強(qiáng)保護(hù)肝臟治療�？煽紤]補(bǔ)充必需磷脂以維持細(xì)胞膜的穩(wěn)定性，促進(jìn)修復(fù)損傷的生物膜，降低炎癥反應(yīng)。維生素E、還原性谷胱甘肽等抗氧化劑可增強(qiáng)機(jī)體抗氧化保護(hù)機(jī)制，減輕脂質(zhì)過(guò)氧化所致的肝細(xì)胞炎癥反應(yīng)。微生態(tài)制劑可調(diào)整腸道菌群，減少內(nèi)毒素的產(chǎn)生，可能會(huì)改變脂肪性肝病的病程。對(duì)NASH的治療效果的評(píng)估應(yīng)著重注意肝功能酶譜的變化和血清肝纖維化指標(biāo)的變化，如這兩類指標(biāo)能恢復(fù)正常，其余評(píng)價(jià)體系可參考NAFL的療效評(píng)估方法。對(duì)NASH的診斷和療效評(píng)估，提倡肝臟穿刺活體組織檢查。此外，血清內(nèi)毒素、腫瘤壞死因子-α、脂質(zhì)過(guò)氧化物以及小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)等的檢測(cè)可能有助于NASH療效以及藥物作用機(jī)制的評(píng)估。脂肪性肝硬化的治療主要為對(duì)癥支持治療，必要時(shí)可考慮行肝臟移植手術(shù)治療，其療效和生存期均高于其他肝硬化的肝移植患者，可提高生存質(zhì)量。   

    國(guó)外有學(xué)者回顧自1967年以來(lái)Medline收錄的35篇NAFLD/NASH的臨床試驗(yàn)報(bào)道，其治療方法涉及節(jié)食、節(jié)食+運(yùn)動(dòng)、減肥藥物、減肥手術(shù)、細(xì)胞保護(hù)劑、抗氧化劑、降血脂藥物、降血糖藥物、以及節(jié)食+細(xì)胞保護(hù)劑和維生素E+匹格列酮等方面。絕大多數(shù)研究為樣本量小（中位數(shù)10例）的開(kāi)放試驗(yàn)，且病例入選標(biāo)準(zhǔn)、觀察指標(biāo)、療程及治療終點(diǎn)不一。盡管肝活體組織檢查為判斷療效的金標(biāo)準(zhǔn)，且線粒體形態(tài)改變有助于了解病情變化，但多數(shù)研究?jī)H根據(jù)影像學(xué)改變、轉(zhuǎn)氨酶、血脂、血清脂質(zhì)過(guò)氧化物、胰島素抵抗，以及體重指數(shù)、腰圍等考核療效。將來(lái)磁共振光譜學(xué)可望用于準(zhǔn)確判斷治療前后肝臟脂肪含量和三磷酸腺苷儲(chǔ)備狀態(tài)的改變。此外，體育鍛煉的耐受性、生活質(zhì)量、治療費(fèi)用等復(fù)雜指標(biāo)有助于NAFLD療效的全面評(píng)價(jià)�？傊�，至今國(guó)內(nèi)外尚缺乏高質(zhì)量的有關(guān)NAFLD/NASH的臨床試驗(yàn)，許多問(wèn)題均有待完善和實(shí)施。

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